JP2013001660A - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、R1は、水素原子、炭素数1〜8の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R2は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、無置換又は置換基を有する芳香族基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R3は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、mは、0〜3の整数、nは、1又は2の整数を表す。]
<1> 1)下記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)下記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
[式中、R1は、水素原子、炭素数1〜8の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R2は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、無置換又は置換基を有する芳香族基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R3は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、mは、0〜3の整数、nは、1又は2の整数を表す。]
(2)
[式中、R4は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R5は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、R6は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
<11> 前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、0.0001質量%〜20質量%含有することを特徴とする、<1>〜<10>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<12> 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする、<1>〜<11>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<13> 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、<1>〜<12>の何れかに記載の皮膚外用剤。
本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例2の「本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果1」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例2の「本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果1」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群(評価物質無配合製剤群)と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分(コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△L*値が小さい成分)が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
本発明の皮膚外用剤は、1)前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式(1)に表される化合物は、前記一般式(2)に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。前記一般式(1)に表される化合物の内、好ましいものとしては、前記一般式(3)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、前記一般式(4)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が、さらに好ましくは、前記一般式(5)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式(1)に表される化合物に付いては、その化学構造中に不斉炭素を有するため、(L)体、(D)体又はラセミ体、更には、(L)体及び(D)体が任意の混合比率であるラセミ混合物等の様々な存在形態が考えられる。本発明の前記一般式(1)に表される化合物は、(D)体、(L)体、ラセミ体、ラセミ混合物等の存在可能な形態を全て包含する。また、前記一般式(1)に表される化合物及びその光学異性体の内、特に好ましいものとしては、(L)体が好適に例示出来る。これは、色素沈着予防又は改善作用の薬効面、安全性面などの性質に優れるためである。また、本発明の前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の1種又は2種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
前記R1は、水素原子、炭素数1〜8、より好ましくは、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、前記R1に関し具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基等が好適に例示出来、より好ましいものとしては、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式(1)に表される化合物の内、前記R1が水素原子である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記R2は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、無置換又は置換基を有する芳香族基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、前記R2に関し具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N,N−ジメチルアミノフェニル基、N,N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、エチルベンジル基、メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アミノベンジル基、N−メチルアミノベンジル基、N−エチルアミノベンジル基、N,N−ジメチルアミノベンジル基、N,N−ジエチルアミノベンジル基、クロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ピリジルメチル基、ナフチルメチル基、ビフェニルメチル基、フェニルエチル基、ピリジルエチル基、ナフチルエチル基、ビフェニルエチル基、フェニルプロピル基、ピリジルプロピル基、ナフチルプロピル基、ビフェニルプロピル基、フェニルブチル基、ピリジルブチル基、ナフチルブチル基、ビフェニルブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式(1)に表される化合物の内、前記R2が水素原子である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記R3は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N,N−ジメチルアミノフェニル基、N,N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フェニル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、4−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、2−メチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、フェニル基、4−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式(1)に表される化合物の内、前記R3が、4−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、2−メチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、フェニル基、4−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。また、前記の芳香族環上の置換基の数は、0〜3が好適に例示出来、より好ましくは、0又は1であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、芳香族環上においてシステイン酸構造が結合したアミド結合に対しパラ位が好ましい。前記mは、0〜3の整数を表し、特に、m=0の場合が好ましい。前記nは、1又は2の整数を表し、より好ましくは、n=1が好適に例示出来る。
前記一般式(1)に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−(トルイル)システイン酸、N−(メトキシベンゾイル)システイン酸、N−(フェニルベンゾイル)システイン酸、N−(ベンゾイル)システイン酸、N−(トルイル)ホモシステイン酸、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−(p−トルイル)システイン酸(化合物1)、N−(m−トルイル)システイン酸(化合物2)、N−(o−トルイル)システイン酸(化合物3)、N−(p−メトキシベンゾイル)システイン酸(化合物4)、N−(4−フェニルベンゾイル)システイン酸(化合物5)、N−(ベンゾイル)システイン酸(化合物6)、N−(p−トルイル)ホモシステイン酸(化合物7)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤により得られる色素沈着予防又は改善効果は、前記一般式(1)に表される化合物、若しくは、前記一般式(2)に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用、前記作用の増強効果などの作用により発揮されると推察される。本発明の前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤等に汎用される親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤への製剤化が容易であり、多様な形態の皮膚外用剤を製造することが出来る。さらに、皮膚外用剤に含有させて使用した場合には、高い皮膚透過性を有し、優れた色素沈着の予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式(1)に表される化合物は、化合物自身及び製剤中の安定性に優れる。加えて、本発明の前記一般式(1)に表される化合物は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。特に、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
前記一般式(3)に表される化合物の内、前記一般式(4)又は(5)に表される化合物に含まれない化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、N−(ベンジルカルボニル)システイン酸、N−(メチルベンジルカルボニル)システイン酸、N−(エチルベンジルカルボニル)システイン酸、N−(プロピルベンジルカルボニル)システイン酸、N−(ブチルベンジルカルボニル)システイン酸、N−(メトキシベンジルカルボニル)システイン酸、N−(エトキシベンジルカルボニル)システイン酸、N−(プロピルオキシベジルカルボニル)システイン酸、N−(ブチルオキシベンジルカルボニル)システイン酸、N−(ヒドロキシベンジルカルボニル)システイン酸、N−(アミノベンジルカルボニル)システイン酸、N−(N’−メチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸、N−(N’−エチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸、N−(N’,N’−ジメチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸、N−(N’,N’−ジエチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸、N−(クロロベンジルカルボニル)システイン酸、N−(フルオロベンジルカルボニル)システイン酸、N−(ジフルオロベンジルカルボニル)システイン酸、N−(トリフルオロメチルベンジルカルボニル)システイン酸、[N−(ベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(メチルベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(エチルベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(プロピルベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ブチルベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(メトキシベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(エトキシベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(プロピルオキシベジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ブチルオキシベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ヒドロキシベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(アミノベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(N’−メチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(N’−エチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(N’,N’−ジメチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエスエル、[N−(N’,N’−ジエチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(クロロベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(フルオロベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ジフルオロベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(トリフルオロメチルベンジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(メチルベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(エチルベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(プロピルベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(ブチルベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(メトキシベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(エトキシベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(プロピルオキシベジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(ブチルオキシベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(ヒドロキシベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(アミノベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(N’−メチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(N’−エチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(N’,N’−ジメチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエスエル、[N−(N’,N’−ジエチルアミノベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(クロロベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(フルオロベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(ジフルオロベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(トリフルオロメチルベンジルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、N−(フェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(メチルフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(エチルフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(プロピルフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(ブチルフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(メトキシフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(エトキシフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(プロピルオキシフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(ブチルオキシフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(ヒドロキシフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(アミノフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(N’−メチルアミノフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(N’−エチルアミノフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(N’,N’−ジメチルアミノフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(N’,N’−ジエチルアミノフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(クロロフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(フルオロフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(ジフルオロフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(トリフルオロメチルフェニルエチルカルボニル)システイン酸、N−(フェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(メチルフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(エチルフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(プロピルフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(ブチルフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(メトキシフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(エトキシフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(プロピルオキシフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(ブチルオキシフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(ヒドロキシフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(アミノフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(N’−メチルアミノフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(N’−エチルアミノフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(N’,N’−ジメチルアミノフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(N’,N’−ジエチルアミノフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(クロロフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(フルオロフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(ジフルオロフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(トリフルオロメチルフェニルプロピルカルボニル)システイン酸、N−(2−ピリジルメチルカルボニル)システイン酸、N−(3−ピリジルメチルカルボニル)システイン酸、N−(4−ピリジルメチルカルボニル)システイン酸、N−(1−ナフチルメチルカルボニル)システイン酸、N−(2−ナフチルメチルカルボニル)システイン酸、N−(2−フェニルベンジルカルボニル)システイン酸、N−(3−フェニルベンジルカルボニル)システイン酸、N−(4−フェニルベンジルカルボニル)システイン酸、N−(2−ピリジルメチルカルボニル)システイン酸メチルエステル、N−(3−ピリジルメチルカルボニル)システイン酸メチルエステル、N−(4−ピリジルメチルカルボニル)システイン酸メチルエステル、N−(1−ナフチルメチルカルボニル)システイン酸メチルエステル、N−(2−ナフチルメチルカルボニル)システイン酸メチルエステル、N−(2−フェニルベンジルカルボニル)システイン酸メチルエステル、N−(3−フェニルベンジルカルボニル)システイン酸メチルエステル、N−(4−フェニルベンジルカルボニル)システイン酸メチルエステル、N−(2−ピリジルメチルカルボニル)システイン酸エチルエステル、N−(3−ピリジルメチルカルボニル)システイン酸エチルエステル、N−(4−ピリジルメチルカルボニル)システイン酸エチルエステル、N−(1−ナフチルメチルカルボニル)システイン酸エチルエステル、N−(2−ナフチルメチルカルボニル)システイン酸エチルエステル、N−(2−フェニルベンジルカルボニル)システイン酸エチルエステル、N−(3−フェニルベンジルカルボニル)システイン酸エチルエステル、N−(4−フェニルベンジルカルボニル)システイン酸エチルエステル、
N−(ベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(メチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(エチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(プロピルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(ブチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(メトキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(エトキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(プロピルオキシベジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(ブチルオキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(ヒドロキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(アミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(N’−メチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(N’−エチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(N’,N’−ジメチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(N’,N’−ジエチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(クロロベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(フルオロベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(ジフルオロベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(トリフルオロメチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、[N−(ベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(メチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(エチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(プロピルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ブチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(メトキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(エトキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(プロピルオキシベジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ブチルオキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ヒドロキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(アミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(N’−メチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(N’−エチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(N’,N’−ジメチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(N’,N’−ジエチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(クロロベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(フルオロベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ジフルオロベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(トリフルオロメチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(メチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(エチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(プロピルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(ブチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(メトキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(エトキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(プロピルオキシベジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(ブチルオキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(ヒドロキシベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(アミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(N’−メチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(N’−エチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(N’,N’−ジメチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(N’,N’−ジエチルアミノベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(クロロベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(フルオロベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(ジフルオロベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(トリフルオロメチルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、N−(2−ピリジルメチルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(3−ピリジルメチルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(4−ピリジルメチルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(1−ナフチルメチルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(2−ナフチルメチルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(2−フェニルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(3−フェニルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(4−フェニルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(2−ピリジルメチルカルボニル)ホモシステイン酸メチルエステル、N−(3−ピリジルメチルカルボニル)ホモシステイン酸メチルエステル、N−(4−ピリジルメチルカルボニル)ホモシステイン酸メチルエステル、N−(1−ナフチルメチルカルボニル)ホモシステイン酸メチルエステル、N−(2−ナフチルメチルカルボニル)ホモシステイン酸メチルエステル、N−(2−フェニルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸メチルエステル、N−(3−フェニルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸メチルエステル、N−(4−フェニルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸メチルエステル、N−(2−ピリジルメチルカルボニル)ホモシステイン酸エチルエステル、N−(3−ピリジルメチルカルボニル)ホモシステイン酸エチルエステル、N−(4−ピリジルメチルカルボニル)ホモシステイン酸エチルエステル、N−(1−ナフチルメチルカルボニル)ホモシステイン酸エチルエステル、N−(2−ナフチルメチルカルボニル)ホモシステイン酸エチルエステル、N−(2−フェニルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸エチルエステル、N−(3−フェニルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸エチルエステル、N−(4−フェニルベンジルカルボニル)ホモシステイン酸エチルエステル、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(3)に表される化合物の内、好ましいものとしては、N−(トルイル)システイン酸、N−(メトキシベンゾイル)システイン酸、N−(フェニルベンゾイル)システイン酸、N−(ベンゾイル)システイン酸、N−(トルイル)ホモシステイン酸、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−(p−トルイル)システイン酸(化合物1)、N−(m−トルイル)システイン酸(化合物2)、N−(o−トルイル)システイン酸(化合物3)、N−(p−メトキシベンゾイル)システイン酸(化合物4)、N−(4−フェニルベンゾイル)システイン酸(化合物5)、N−(ベンゾイル)システイン酸(化合物6)、N−(p−トルイル)ホモシステイン酸(化合物7)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、特に優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。
前記一般式(3)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤により得られる色素沈着予防又は改善効果は、前記一般式(3)に表される化合物、若しくは、前記一般式(2)に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用、前記作用の増強効果などの作用により発揮されると推察される。本発明の前記一般式(3)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤等に汎用される親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤への製剤化が容易であり、多様な形態の皮膚外用剤を製造することが出来る。さらに、皮膚外用剤に含有させて使用した場合には、高い皮膚透過性を有し、優れた色素沈着の予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式(3)に表される化合物は、化合物自身及び製剤中の安定性に優れる。加えて、本発明の前記一般式(3)に表される化合物は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。特に、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
前記一般式(4)に表される化合物の内、前記一般式(5)に表される化合物に含まれない化合物に関し具体例を挙げれば、N−(ベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(メチルベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(エチルベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(プロピルベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(ブチルベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(メトキシベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(エトキシベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(プロピルオキシベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(ブチルオキシベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(ヒドロキシベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(アミノベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(N’−メチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(N’−エチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(N’,N’−ジメチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(N’,N’−ジエチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(クロロベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(フルオロベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(ジフルオロベゾイル)ホモシステイン酸、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)ホモシステイン酸、N−(ピリジルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(ナフチルカルボニル)ホモシステイン酸、N−(フェニルベンゾイル)ホモシステイン酸、[N−(ベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(メチルベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(エチルベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(プロピルベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ブチルベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(メトキシベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(エトキシベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(プロピルオキシベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ブチルオキシベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ヒドロキシベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(アミノベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(N’−メチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(N’−エチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(N’,N’−ジメチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(N’,N’−ジエチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(クロロベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(フルオロベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ジフルオロベゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(トリフルオロメチルベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ピリジルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ナフチルカルボニル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(フェニルベンゾイル)ホモシステイン酸]メチルエステル、[N−(ベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(メチルベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(エチルベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(プロピルベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(ブチルベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(メトキシベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(エトキシベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(プロピルオキシベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(ブチルオキシベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(ヒドロキシベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(アミノベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(N’−メチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(N’−エチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(N’,N’−ジメチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(N’,N’−ジエチルアミノベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(クロロベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(フルオロベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(ジフルオロベゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(トリフルオロメチルベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(ピリジルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(ナフチルカルボニル)ホモシステイン酸]エチルエステル、[N−(フェニルベンゾイル)ホモシステイン酸]エチルエステル、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(4)に表される化合物の内、好ましいものとしては、N−(トルイル)システイン酸、N−(メトキシベンゾイル)システイン酸、N−(フェニルベンゾイル)システイン酸、N−(ベンゾイル)システイン酸、N−(トルイル)ホモシステイン酸、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、N−(p−トルイル)システイン酸(化合物1)、N−(m−トルイル)システイン酸(化合物2)、N−(o−トルイル)システイン酸(化合物3)、N−(p−メトキシベンゾイル)システイン酸(化合物4)、N−(4−フェニルベンゾイル)システイン酸(化合物5)、N−(ベンゾイル)システイン酸(化合物6)、N−(p−トルイル)ホモシステイン酸(化合物7)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(4)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤により得られる色素沈着予防又は改善効果は、前記一般式(4)に表される化合物、若しくは、前記一般式(2)に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用、前記作用の増強効果などの作用により発揮されると推察される。本発明の前記一般式(4)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤等に汎用される親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤への製剤化が容易であり、多様な形態の皮膚外用剤を製造することが出来る。さらに、皮膚外用剤に含有させて使用した場合には、高い皮膚透過性を有し、優れた色素沈着の予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式(4)に表される化合物は、化合物自身及び製剤中の安定性に優れる。加えて、本発明の前記一般式(4)に表される化合物は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。特に、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
前記一般式(5)に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、N−(ベンゾイル)システイン酸、N−(メチルベンゾイル)システイン酸、N−(エチルベンゾイル)システイン酸、N−(プロピルベンゾイル)システイン酸、N−(ブチルベンゾイル)システイン酸、N−(メトキシベンゾイル)システイン酸、N−(エトキシベンゾイル)システイン酸、N−(プロピルオキシベンゾイル)システイン酸、N−(ブチルオキシベンゾイル)システイン酸、N−(ヒドロキシベンゾイル)システイン酸、N−(アミノベンゾイル)システイン酸、N−(N’−メチルアミノベンゾイル)システイン酸、N−(N’−エチルアミノベンゾイル)システイン酸、N−(N’,N’−ジメチルアミノベンゾイル)システイン酸、N−(N’,N’−ジエチルアミノベンゾイル)システイン酸、N−(クロロベンゾイル)システイン酸、N−(フルオロベンゾイル)システイン酸、N−(ジフルオロベゾイル)システイン酸、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)システイン酸、N−(ピリジルカルボニル)システイン酸、N−(ナフチルカルボニル)システイン酸、N−(ビフェニルカルボニル)システイン酸、[N−(ベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(メチルベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(エチルベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(プロピルベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ブチルベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(メトキシベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(エトキシベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(プロピルオキシベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ブチルオキシベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ヒドロキシベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(アミノベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(N’−メチルアミノベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(N’−エチルアミノベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(N’,N’−ジメチルアミノベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(N’,N’−ジエチルアミノベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(クロロベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(フルオロベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ジフルオロベゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(トリフルオロメチルベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ピリジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ナフチルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(フェニルベンゾイル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(メチルベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(エチルベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(プロピルベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(ブチルベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(メトキシベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(エトキシベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(プロピルオキシベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(ブチルオキシベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(ヒドロキシベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(アミノベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(N’−メチルアミノベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(N’−エチルアミノベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(N’,N’−ジメチルアミノベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(N’,N’−ジエチルアミノベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(クロロベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(フルオロベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(ジフルオロベゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(トリフルオロメチルベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、[N−(ピリジルカルボニル)システイン酸]メチルエステル、[N−(ナフチルカルボニル)システイン酸]エチルエステル、[N−(フェニルベンゾイル)システイン酸]エチルエステル、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(5)に表される化合物の内、好ましいものとしては、N−(トルイル)システイン酸、N−(メトキシベンゾイル)システイン酸、N−(フェニルベンゾイル)システイン酸、N−(ベンゾイル)システイン酸、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−(p−トルイル)システイン酸(化合物1)、N−(m−トルイル)システイン酸(化合物2)、N−(o−トルイル)システイン酸(化合物3)、N−(p−メトキシベンゾイル)システイン酸(化合物4)、N−(4−フェニルベンゾイル)システイン酸(化合物5)、N−(ベンゾイル)システイン酸(化合物6)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(5)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤により得られる色素沈着予防又は改善効果は、前記一般式(4)に表される化合物、若しくは、前記一般式(2)に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用、前記作用の増強効果などの作用により発揮されると推察される。本発明の前記一般式(5)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤等に汎用される親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤への製剤化が容易であり、多様な形態の皮膚外用剤を製造することが出来る。さらに、皮膚外用剤に含有させて使用した場合には、高い皮膚透過性を有し、優れた色素沈着の予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式(5)に表される化合物は、化合物自身及び製剤中の安定性に優れる。加えて、本発明の前記一般式(5)に表される化合物は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。特に、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
L−システイン酸1水和物 5(g)(26.7mmol)(シグマ アルドリッチ社)、1,4−ジオキサン 20(mL)(和光純薬工業株式会社)、および、水 10(mL)を100(mL)ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後8(N)水酸化ナトリウム水溶液 10.7(mL)、p−トルオイルクロリド 3.36(mL)(シグマ アルドリッチ社)を液温が上昇しないように順次滴下した。滴下終了後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ−で反応の進行を確認した後、1,4−ジオキサン(和光純薬工業株式会社)を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)にて洗浄した後、塩酸にてpHを2以下に調整した。得られた水溶液を凍結乾燥し、メタノ−ル(和光純薬工業株式会社)で目的物を抽出した。メタノ−ルを減圧留去した後、結晶化し、ろ過した。濾取した結晶を乾燥し、上記構造を有する化合物3のL光学異性体 5.79(g)(20.2mmol)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ 2.36(3H、s)、2.94(2H、m)、4.41(1H、m)、7.36(2H、d)、7.58(2H、t)、8.84(1H、d)、12.5(1H、brs).
FAB−MS(negatove ion mode):M/z=286([M−H]−)
L−システイン酸 3.0(g)(17.7mmol)(東京化成工業株式会社)、テトラヒドロフラン 18(mL)(和光純薬工業株式会社)、および、水18(mL)を100(mL)ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム 4.40(g)(31.6mmol)(和光純薬工業株式会社)、m−トルオイルクロリド 2.19(g)(東京化成工業株式会社)を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下1時間反応させた後、m−トルオイルクロリド 1.09(g)(東京化成工業株式会社)を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ−で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてpHを2以下に調整した。濾液を濃縮し、水(18ml)を添加した。4℃にて熟成した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶をアセトンで懸洗し、濾取した。濾取した結晶を60℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物2 1.65(g)(5.74 mmol)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ 2.36(3H、s)、2.94(2H、m)、4.41(1H、m)、7.36(2H、d)、7.58(2H、t)、8.84(1H、d)、12.5(1H、brs).
FAB−MS(negative ion mode):M/z=286([M−H]−)
L−システイン酸 3(g)(17.7mmol)(東京化成工業株式会社)、テトラヒドロフラン 18(mL)(和光純薬工業株式会社)、水 18(mL)を100(mL)ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム 4.40(g)(31.6mmol)(和光純薬工業株式会社)を添加した。o−トルオイルクロリド 3.28(g)(東京化成工業株式会社)を液温が上昇しないように順次添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ−で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフラン(和光純薬工業株式会社)を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)にて洗浄した後、塩酸にてpHを2以下に調整した。濾液を濃縮し、水 20(mL)を添加した。析出した結晶を濾取し、結晶をアセトン(和光純薬工業株式会社)で懸洗した。濾取した結晶を60℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物1のL光学異性体 0.78(g)(2.72mmol)を得た。
1H−NMR(D2O):δ 2.31(3H、s)、3.42(2H、m)、4.86(1H、m)、7.24(2H、m)、7.35(2H、m).
FAB−MS(negative ion mode):M/z=286([M−H]−)
L−システイン酸 2(g)(11.8mmol)(東京化成工業株式会社)、テトラヒドロフラン 12(mL)(和光純薬工業株式会社)、および、水 12(mL)を100(mL)ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム 2.94(g)(21.3mmol)(和光純薬工業株式会社)、4−メトキシベンゾイルクロリド 1.61(g)(東京化成工業株式会社)を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下1時間反応させた後、4−メトキシベンゾイルクロリド 0.81(g)(東京化成工業株式会社)を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ−で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフラン(和光純薬工業株式会社)を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)にて洗浄した後、塩酸にてpHを2以下に調整した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。濾液を濃縮し、再度析出した結晶をろ過した。得られた結晶をあわせた後、アセトン(和光純薬工業株式会社)で懸洗した。結晶をろ過した後、濾取した結晶を60℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物4のL光学異性体 2.47(g)(8.14mmol)を得た。
1H−NMR(D2O):δ 3.45(2H、m)、3.81(3H、s)、4.85(1H、m)、7.00(2H、d)、7.72(2H、d).
FAB−MS(negative ion mode):M/z=302([M−H]−).
L−システイン酸 2(g)(11.8mmol)(東京化成工業株式会社)、テトラヒドロフラン 12(mL)(和光純薬工業株式会社)、および、水 12(mL)を100(mL)ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム 2.94(g)(21.3mmol)(和光純薬工業株式会社)、4−フェニルベンゾイルクロリド 2.05(g)(東京化成工業株式会社)を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下1.5時間反応させた後、4−フェニルベンゾイルクロリド 1.02(g)(東京化成工業株式会社)を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ−で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸(和光純薬工業株式会社)にてpHを2以下に調整した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶をアセトン(和光純薬工業株式会社)で懸洗した後、ろ過した。濾取した結晶を60℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物5のL光学異性体 2.37(g)(6.78 mmol)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ 2.96(2H、m)、4.54(1H、q)、7.42(1H、m)、7.51(2H、m)、7.74(2H、d)、7.80(2H、d)、7.90(2H、d)、8.94(1H、d).
FAB−MS(negative ion mode):M/z=348([M−H]−).
DL−システイン酸(和光純薬工業株式会社)及びベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)を用い、製造例1に記載の方法に従い化合物6を合成した。
DL−ホモシステイン酸 2(g)(10.9mmol)(シグマ アルドリッチ社)、テトラヒドロフラン 12(mL)(和光純薬工業株式会社)、および、水 12(mL)を100(mL)ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム 2.71(g)(19.6mmol)(和光純薬工業株式会社)を添加した。p−トルオイルクロリド 1.49(g)(シグマ アルドリッチ社)を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下1時間反応させた後、p−トルオイルクロリド 0.76(g)(シグマ アルドリッチ社)を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ−で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフラン(和光純薬工業株式会社)を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)にて洗浄した後、塩酸にてpHを2以下に調整した。溶液をろ過後、濾液を濃縮し、メタノ−ル(和光純薬工業株式会社)を添加した。析出した結晶を濾別後、水で懸洗した。結晶をろ過し、濾取した結晶を60℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物7 1.95(g)(6.47mmol)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ 2.12(2H、m)、2.35(3H、s)、2.57(2H、t)、4.37(1H、m)、7.26(2H、d)、7.79(2H、d)、9.02(1H、d).
FAB−MS(negative ion mode):M/z=300([M−H]−)
本発明の皮膚外用剤は、1)前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式(6)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式(7)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式(8)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式(2)に表される化合物に付いては、その化学構造中に不斉炭素を有するため、(L)体、(D)体又はラセミ体、更には、(L)体及び(D)体が任意の混合比率であるラセミ混合物等の様々な存在形態が考えられる。本発明の前記一般式(2)に表される化合物は、(D)体、(L)体、ラセミ体、ラセミ混合物等の存在可能な形態を全て包含する。また、前記一般式(2)に表される化合物及びその光学異性体の内、特に好ましいものとしては、(L)体が好適に例示出来る。これは、色素沈着予防又は改善作用の薬効面、安全性面などの性質に優れるためである。また、本発明の前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の1種又は2種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
前記R4は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N−ブチルアミノフェニル基、N,N−ジメチルアミノフェニル基、N,N−ジエチルアミノフェニル基、N,N−ジプロピルアミノフェニル基、N,N−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N−ブチルアミノピリジル基、N,N−ジメチルアミノピリジル基、N,N−ジエチルアミノピリジル基、N,N−ジプロピルアミノピリジル基、N,N−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、N−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N−ブチルアミノナフチル基、N,N−ジメチルアミノナフチル基、N,N−ジエチルアミノナフチル基、N,N−ジプロピルアミノナフチル基、N,N−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、N−メチルアミノビフェニル基、N−エチルアミノビフェニル基、N−プロピルアミノビフェニル基、Nブチルアミノビフェニル基、N,N−ジメチルアミノビフェニル基、N,N−ジエチルアミノビフェニル基、N,N−ジプロピルアミノビフェニル基、N,N−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、2−ナフチル基、4−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式(2)に表される化合物の内、前記R4が、4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、2−ナフチル基、4−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、0〜3が好適に例示出来、より好ましくは、0又は1であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環上のセリン構造が結合したアミド結合に対しパラ位が好ましい。前記R5は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式(2)に表される化合物の内、前記R5が水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記R6は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソブチル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式(2)に表される化合物の内、前記R6が水素原子、メチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式(6)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式(7)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、前記一般式(8)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(2)に表される化合物に関し、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−(メチルベンゾイル)セリン、N−(エチルベンゾイル)セリン、N−(メトキシベンゾイル)セリン、N−(フルオロベンゾイル)セリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)セリン、N−(ナフトイル)セリン、N−(フェニルベンゾイル)セリン、N−(ベンゾイル)セリン、N−(メチルベンゾイル)セリン メチルエステル、N−(ナフトイル)セリン メチルエステル、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ナフトイル)−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−DL−O−メチルセリン、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−(p−メチルベンゾイル)セリン(化合物8)、N−(p−エチルベンゾイル)セリン(化合物9)、N−(p−メトキシベンゾイル)セリン(化合物10)、N−(p−フルオロベンゾイル)セリン(化合物11)、N−(p−トリフルオロメチルベンゾイル)セリン(化合物12)、N−(2−ナフトイル)セリン(化合物13)、N−(4−フェニルベンゾイル)セリン(化合物14)、N−(ベンゾイル)セリン(化合物15)、N−(p−メチルベンゾイル)セリン メチルエステル(化合物16)、N−(2−ナフトイル)セリン メチルエステル(化合物17)、N−ベンゾイル−O−メチルセリン(化合物18)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−メチルセリン(化合物19)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン(化合物20)、N−(2−ナフトイル)−O−メチルセリン(化合物21)、その光学異性体及び/又はそれの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用は、両成分を皮膚外用剤に含有させたことによる薬理学的な効果、更には、かかる薬学的な効果の増強作用によるものと考えられる。さらに、前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。加えて、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。また、前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高く、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。
前記一般式(6)に表される化合物の内、前記一般式(8)に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(ナフトイル)−O−メチルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−メチルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−メチルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−メチルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−メチルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−O−エチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(ナフトイル)−O−エチルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−エチルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−エチルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−エチルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−エチルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−ベンゾイル−O−アセチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(ナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−ベンゾイル−O−プロピオニルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(ナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(6)に表される化合物の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−(メチルベンゾイル)セリン、N−(エチルベンゾイル)セリン、N−(メトキシベンゾイル)セリン、N−(フルオロベンゾイル)セリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)セリン、N−(ナフトイル)セリン、N−(フェニルベンゾイル)セリン、N−(ベンゾイル)セリン、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ナフトイル)−O−メチルセリン、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−(p−メチルベンゾイル)セリン(化合物8)、N−(p−エチルベンゾイル)セリン(化合物9)、N−(p−メトキシベンゾイル)セリン(化合物10)、N−(p−フルオロベンゾイル)セリン(化合物11)、N−(p−トリフルオロメチルベンゾイル)セリン(化合物12)、N−(2−ナフトイル)セリン(化合物13)、N−(4−フェニルベンゾイル)セリン(化合物14)、N−(ベンゾイル)セリン(化合物15)、N−ベンゾイル−O−メチルセリン(化合物18)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−メチルセリン(化合物19)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン(化合物20)、N−(2−ナフトイル)−O−メチルセリン(化合物21)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(6)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式(6)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用は、両成分を皮膚外用剤に含有させたことによる薬理学的な効果、更には、かかる薬学的な効果の増強作用によるものと考えられる。さらに、前記一般式(6)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。加えて、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。また、前記一般式(6)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高く、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。
また、前記R16は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式(7)に表される化合物の内、前記R16が、水素原子、メチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
[工程1] p−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにp−トルイル酸(100g、0.734mol)(東京化成工業株式会社)とトルエン(500mL)(和光純薬工業株式会社)を入れ、p−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル(132.4mL、 1.84mol)(和光純薬工業株式会社)を1時間掛け滴下した。滴下後、2時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロ−タリ−エバポレ−タで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン(200mL)を添加し、濃縮を2回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン(200mL)(和光純薬工業株式会社)に溶解し、次工程に付した。
[工程2] N−(p−メチルベンゾイル)−L−セリンの合成
ナスフラスコにL−セリン(100g、0.952mol)(和光純薬工業株式会社)、炭酸カリウム(131.5g、0.952mol)(和光純薬工業株式会社)、水(1L)を入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程1で調製したp−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン(和光純薬工業株式会社)に溶解し、30分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、pH8付近を維持した。滴下終了後、1時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水(1L)に添加後、塩酸にてpH3以下にし、4℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノ−ル(和光純薬工業株式会社)/水=6/4の混合溶媒にて再結晶し、目的物を106.0g(収率 64.7%)で得た。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.80(2H、d)、4.47(1H、q)、7.29(2H、d)、7.80(2H、d)、8.29(1H、d).
p−トルイル酸(東京化成工業株式会社)及びDL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物8を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.68(2H、m)、4.19(1H、m)、7.26(2H、d)、7.76(2H、d)、8.07(1H、d).
p−トルイル酸(東京化成工業株式会社)及びD−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物8のD体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.80(2H、d)、4.47(1H、q)、7.29(2H、d)、7.80(2H、d)、8.29(1H、d).
p−エチルベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物9のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 1.27(3H、t)、2.73(3H、q)、4.02(2H、m)、4.72(1H、m)、7.34(2H、d)、7.82(2H、d).
p−メトキシベンゾイルクロリド(東京化成工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物10のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 3.87(3H、s)、4.00(2H、m)、4.71(1H、m)、7.02(2H、d)、7.88(2H、d).
p−フルオロベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物11のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.01(2H、m)、4.71(1H、m)、7.22(2H、m)、7.96(2H、m).
p−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物12のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.02(2H、m)、4.74(1H、m)、7.81(2H、d)、8.07(2H、d).
L−セリン(2.00g、19.0mmol)(株式会社ペプチド研究所)をテトラヒドロフラン(19mL)(和光純薬工業株式会社)に分散し、氷冷下、撹拌しながら、2N 水酸化ナトリウム水溶液(19mL)を加えた。ついで、2-ナフトイルクロリド(3.64g、19.1mmol)(東京化成工業株式会社)を加えた。水浴をはずし、室温に戻して16時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸(4mL)(和光純薬工業株式会社)を加え、pH2以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。tert−ブチルメチルエーテル(30mL)(東京化成工業株式会社)を加え、不溶物を濾取した。これをtert−ブチルメチルエ−テルにて徹底的に洗浄した。更に、tert−ブチルメチルエ−テル:酢酸エチル(=4:1)及びn−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物13のL体を2.92g(収率 59.2%)で得た。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.04(2H、m)、4.77(1H、m)、7.59(2H、m)、7.94(4H、m)、8.46(1H、s).
4−フェニルベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物14のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.03(2H、m)、4.75(1H、m)、7.45(3H、m)、7.73(4H、m)、7.99(2H、s)、8.37(1H、d).
DL−セリン(株式会社ペプチド研究所)及びベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)を用い、化合物8のL体と同様の方法に従い化合物15を合成した。
L−セリンメチルエステル塩酸塩(1.55g、9.96mmol)(東京化成工業株式会社)をジクロロメタン(30mL)(和光純薬工業株式会社)に分散し、トリエチルアミン(2.25g、22.2mmol)(和光純薬工業株式会社)を加え、氷冷下、撹拌しながら、p−メトキシベンゾイルクロリド(1.78g、11.5mmol)(東京化成工業株式会社)/ジクロロメタン(5mL)溶液を3分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して6時間撹拌後、反応液を酢酸エチル(100mL)(和光純薬工業株式会社)にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)、1N塩酸(50mL)及び飽和食塩水(30mL、60mL×2)にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社)にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)に付し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下にて濃縮し、化合物16のL体を1.88g(収率 79.5%)で得た。
1H−NMR(CDCl3):δ 2.41(3H、s)、2.58(1H、brs)、3.83(3H、s)、4.07(2H、m)、4.88(1H、m)、7.06(1H、d)、7.25(2H、d)、7.73(2H、d).
2−ナフトイルクロリド(東京化成工業株式会社)及びL−セリン メチルエステル塩酸塩(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物16のL体と同様の方法に従い、化合物17のL体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 3.67(3H、s)、3.84(2H、m)、4.61(1H、m)、5.12(1H、t)、7.62(2H、m)、8.02(4H、m)、8.53(1H、s)、8.75(1H、d).
ベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びDL−O−メチルセリン(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物18のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 3.28(3H、s)、3.72(2H、m)、4.63(1H、m)、7.62(2H、m)、7.51(3H、m)、7.88(2H、s)、8.58(1H、d).
p−メチルベンゾイルクロリド(シグマ アルドリッチ社)及びDL−O−メチルセリン(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物19のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.28(3H、s)、3.71(2H、m)、4.63(1H、m)、7.28(2H、d)、7.80(2H、d)、8.49(1H、d).
p−メチルベンゾイルクロリド(シグマ アルドリッチ社)及びO−アセチル−L−セリン塩酸塩(シグマ アルドリッチ社)用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物20のL体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 1.91(3H、s)、2.36(3H、s)、4.28(1H、dd)、4.46(1H、dd)、4.71(1H、m)、7.29(2H、q)、7.78(2H、q)、8.68(1H、d).
2−ナフトイルクロリド(東京化成工業株式会社)及びDL−O−メチルセリン(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物8のL体と同様の方法に従い、化合物21のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 3.31(3H、s)、3.78(2H、m)、4.72(1H、m)、7.62(2H、m)、8.01(4H、m)、8.53(1H、s)、8.78(1H、d).
本発明の皮膚外用剤は、1)前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用による美白効果を有する。かかる作用は、前記一般式(1)に表される化合物、及び、前記一般式(2)に表される化合物を皮膚外用剤に含有させることにより発揮される。発明者の知る限り、前記一般式(1)に表される化合物、並びに、前記一般式(2)に表される化合物に関し、色素沈着予防又は改善作用は知られていない。このため、本発明の皮膚外用剤により得られる色素沈着予防又は改善効果は、前記一般式(1)に表される化合物、若しくは、前記一般式(2)に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用、前記作用の増強効果などの作用により発揮されると推察される。本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例2の「本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果1」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例2の「本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果1」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群(評価物質無配合製剤群)と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分(コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△L*値が小さい成分)が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
以下の表1及び表2に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤(ロ−ション剤型、化粧料1〜4)を作製した。即ち、処方成分を80℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却した後、10%(質量%)の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを6.5に調整した。最後に水を追加して総重量を1000(g)とし、皮膚外用剤(ロ−ション剤型、化粧料1〜4)を得た。同様の操作により表1の、「本発明の前記一般式(1)に表される化合物」及び「前記一般式(2)に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例1、化粧料1に含まれる「前記一般式(1)に表される化合物」を「水」に置換した比較例2、化粧料1に含まれる「前記一般式(2)に表される化合物」を「水」に置換した比較例3を作製した。
実施例1に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤(ロ−ション剤型、化粧料1〜4)、比較例1〜3の皮膚外用剤(ロ−ション剤型)を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日(1日目)に1.5cm×1.5cmの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度(L*値)を色彩色差計(CR-300、コニカミノルタ株式会社)にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の2倍量(2MED)の紫外線を1回照射した。紫外線照射終了直後より1日3回、14日連続して、各試験部位に各検体(化粧料1〜4又は比較例1〜3の化粧料)を50μL塗布した。塗布終了24時間後(15日目)に色彩色差計(CR-300、コニカミノルタ株式会社)にて各試験部位の皮膚明度(L*値)を測定し、試験初日のL*値から15日目のL*値を引いたΔL*値を算出した。L*値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔL*値が小さいほど、試験初日のL*値と15日目のL*値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表3に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料1〜4は、比較例1と比べてΔL*値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例2及び比較例3も、比較例1と比べてΔL*値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料1〜4に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料1〜4は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。
実施例1に記載の化粧料1の処方成分中、「本発明の前記一般式(1)に表される化合物」及び「本発明の前記一般式(2)に表される化合物」を表4に記載の含有量に変更した皮膚外用剤(ロ−ション剤型、化粧料5〜6)を、化粧料1と同様の方法にて作製した。
実施例3に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤(化粧料5〜6)及び実施例1に記載の比較例1を用いて、実施例2に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表5に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料5〜6は、比較例1と比べてΔL*値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。
以下の表6に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤(クリ−ム剤型、化粧料7)を作製した。即ち、ロの成分を80℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、10%(質量%)の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを6.5に調整した。最後に水を追加し、総重量が524.5gとなるようにした(混合物Aとする)。また、イの成分を80℃に加熱し、攪拌し、溶解させた(混合物Bとする)。80℃に加熱した混合物Aを混合物Bに徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤(クリ−ム剤型、化粧料7)を作製した。同様の操作により表6の「化合物1のL光学異性体」(本発明の前記一般式(1)に表される化合物)及び「化合物8のL光学異性体」(本発明の前記一般式(2)に表される化合物)を共に「水」に置換した比較例4を作製した。
以下の表7に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤(乳液剤型、化粧料8)を作製した。即ち、ロの成分を80℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、10%(質量%)の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを6.5に調整した。最後に水を追加し、総重量が879gとなるようにした(混合物Cとする)。また、イの成分を80℃に加熱し、攪拌し、溶解させた(混合物Dとする)。80℃に加熱した混合物Cを混合物Dに徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤(乳液剤型、化粧料8)を作製した。同様の操作により、表7の「化合物1のL光学異性体」(本発明の前記一般式(1)に表される化合物)及び「化合物8のL光学異性体」(本発明の前記一般式(2)に表される化合物)を共に「水」に置換した比較例5を作製した。
実施例5に記載の皮膚外用剤(化粧料7)及び比較例4、実施例6に記載の皮膚外用剤(化粧料8)及び比較例5を用いて、実施例2に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表8に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料7は、比較例4と比べてΔL*値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、本発明の皮膚外用剤である化粧料8は、比較例5と比べてΔL*値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。
Claims (13)
- 1)下記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)下記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
[式中、R1は、水素原子、炭素数1〜8の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R2は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、無置換又は置換基を有する芳香族基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R3は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、mは、0〜3の整数、nは、1又は2の整数を表す。]
[式中、R4は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R5は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、R6は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] - 前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が、N−(p−トルイル)システイン酸(化合物1)、N−(m−トルイル)システイン酸(化合物2)、N−(o−トルイル)システイン酸(化合物3)、N−(p−メトキシベンゾイル)システイン酸(化合物4)、N−(4−フェニルベンゾイル)システイン酸(化合物5)、N−(ベンゾイル)システイン酸(化合物6)、N−(p−トルイル)ホモシステイン酸(化合物7)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項1〜4の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(2)に表される化合物が、N−(p−メチルベンゾイル)セリン(化合物8)、N−(p−エチルベンゾイル)セリン(化合物9)、N−(p−メトキシベンゾイル)セリン(化合物10)、N−(p−フルオロベンゾイル)セリン(化合物11)、N−(p−トリフルオロメチルベンゾイル)セリン(化合物12)、N−(2−ナフトイル)セリン(化合物13)、N−(4−フェニルベンゾイル)セリン(化合物14)、N−(ベンゾイル)セリン(化合物15)、N−(p−メチルベンゾイル)セリン メチルエステル(化合物16)、N−(2−ナフトイル)セリン メチルエステル(化合物17)、N−ベンゾイル−O−メチルセリン(化合物18)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−メチルセリン(化合物19)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン(化合物20)、N−(2−ナフトイル)−O−メチルセリン(化合物21)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項1〜8の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、0.0001質量%〜20質量%含有することを特徴とする、請求項1〜9の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(2)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、0.0001質量%〜20質量%含有することを特徴とする、請求項1〜10の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする、請求項1〜11の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項1〜12の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
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