JP2012531456A - 置換2−カルボキサミドシクロアミノウレア類 - Google Patents
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Abstract
Description
WO2005/021519もまたある種のチアゾール誘導体をPI3キナーゼ阻害剤として、および医薬としてのそれらの使用を開示する。
mは0または1であり;
nは0または1であり;
R1はH、ハロゲン、非置換C1−C4−アルキルまたは置換C1−C4−アルキルであり;
R2は独立して非置換または置換C1−C8−アルキル、非置換または置換C1−C8−アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択され;
R3は独立して非置換または置換C1−C8−アルキル、非置換または置換C1−C8−アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択され;
R4は独立して非置換または置換C1−C8−アルキル、非置換または置換C1−C8−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択されるか;または
R3およびR4は、それらが結合している同一または異なる炭素原子と一体となって、C3−C8−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
R5は非置換または置換ヘテロアリールである。〕
の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し;かつ
化合物(1R,2S,5S)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−アミド3−{[5−(2−tert−ブチル−ピリミジン−4−イル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド}を除外する。
ハロゲン(またはハロ)はフッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素を意味する。ハロゲン置換された基および部分、例えばハロゲンで置換されたアルキル(ハロゲンアルキル)は、一、多、または過ハロゲン化されていてよい。
酸性基および塩基性基の両方を有する式(I)の化合物は分子内塩を形成できる。
R2は好ましくはC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキル−アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシである。
R2はより好ましくはメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、フルオロまたはヒドロキシである。
R2はさらに好ましくはメトキシ、ジメチルアミノ、フルオロまたはヒドロキシである。
R3はより好ましくはメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、フルオロまたはヒドロキシである。
R3はさらに好ましくはメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、フルオロまたはヒドロキシである。
R4はより好ましくはヒドロキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシで置換されたC1−C4−アルキル、ジ−C1−C4−アルキル−アミノ、アセチルアミノ、モルホリニルまたはピリジルである。
R4は最も好ましくはヒドロキシ、メチル、メトキシメチル、ジメチルアミノ−メチル、アセチルアミノ−メチル、モルホリン−4−イルメチルまたはピリジル−メチルである。
R4が独立して非置換または置換C1−C8−アルキル、非置換または置換C1−C8−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択されるもの;または
R3およびR4が、それらが結合している同じ炭素原子と一体となって、C3−C8−シクロアルキルを形成するもの;または
R3およびR4が、それらが結合している同一または異なる炭素原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成するものを含む。
R4が非置換または置換C1−C8−アルキル、非置換または置換C1−C8−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択される;または
R3およびR4が、それらが結合している同じ炭素原子と一体となって、C3−C8−シクロアルキルまたはヘテロシクリル(好ましくはシクロアルキル)を形成するものを含む。
ここで、該置換基はC1−C4−アルキル(特にtert.−ブチル)、過重水素化C1−C4−アルキル(特にd9−tert−ブチル)、ハロ−C1−C4−アルキル(特に1−フルオロ−1−メチル−エチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)、1−(C1−C4−アルキル)−C3−C6−シクロアルキル(特に1−メチル−シクロプロピル)、(ハロ−C1−C4−アルキル)−C3−C6−シクロアルキル(特に1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)、ジ−C1−C4−アルキルアミノ(特にジエチルアミノ)、ジ−(過重水素化C1−C4−アルキル)アミノ(特にd10−ジエチルアミノ)からなる群から選択される。
本発明の他の態様は、mおよびnが両方とも0である、すなわち、ピロリジン環が2位をアミドでおよび3位をR4基でのみ置換されている式(I)の化合物、すなわち式(IA):
の化合物を含む。
の化合物を提供するのが好ましい。
を提供する、式(I)の化合物を含む。
本発明はさらに式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物の薬学的に許容される代謝物に関する。
の化合物と、式(IIIA)
の化合物を活性化剤の存在下で反応させるか(“方法A”)または式(IIIB)
の化合物と反応させ(“方法B”)、
いずれの場合も、場合により希釈剤の存在下、そして場合により反応助剤の存在下であり、そして
得られた式(II)の化合物を遊離形または塩の形で回収し、そして、
場合により方法Aまたは方法Bに従い得られた式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換し、および/または得られる式(I)の化合物の塩を異なるその塩に変換し、および/または得られる遊離の式(I)の化合物をその塩に変換し、および/または得られる式(I)の化合物の異性体を、1種以上の異なる得られる式(I)の異性体から分離することを含む、方法に関する。
本方法は当業者に既知の方法に従い、または下の実施例に記載の通りに行い得る。例えば式(II)の化合物を、式(IIIA)または(IIIB)の化合物と、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば有機アミン、例えばトリエチルアミン存在下で反応させ得る。
1個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリルなどがここに記載されている出発物質においてまたは何らかの他の前駆体において、反応に参加すべきではないかまたは反応を妨害するために保護されているか、または保護する必要があるならば、これらは通常ペプチド化合物、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン類、ならびに核酸誘導体および糖類の合成において使用されているこのような基である。保護基は一度除去されたら最終化合物にはもはや存在しない基であり、置換基として残る基は、ここで使用する意味では、出発物質または中間体段階で添加し、最終化合物を得るために除去される保護基ではない。ある式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物から異なる式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物への変換の場合、保護基を、有用であるか必要であるならば、導入し、除去してよい。
式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物を異なる式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物に変換してよい。
式(II)および(III)の出発物質ならびにここに、例えば下に記載する他の出発物質は当分野で既知の方法に従い、またはそれに準じて製造でき、当分野で既知でありおよび/または市販されている。出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または文献において、例えばWO05/021519またはWO04/096797において既知の方法に準じて、または、下に記載するとおり製造できる。新規出発物質、ならびにその製造方法は同様に本発明の一態様である。好ましい態様において、かかる出発物質は、好ましい化合物が得られるように使用し、反応を選択する。
本発明はまたここに開示する式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物の医薬としての使用にも関する。本発明は一態様において、例えば、PI3K阻害が支持される、ヒトまたは獣医使用のための、式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物を含む組成物を含む。
・PI3、例えばPI3キナーゼアルファ酵素の活性化が仲介する状態、障害または疾患、例えば上に示す疾患の、処置を必要とする対象における処置方法であって、該対象に有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
・遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物の、例えば、ここに記載する方法のいずれかにおける、医薬としての使用。
例えば、ここに示す方法のいずれかにおける医薬として使用するための、特に、1種以上のホスファチジルイノシトール3−キナーゼ介在疾患において使用するための、・遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物。
・ここに示すいずれかの方法における、特に、1種以上のホスファチジルイノシトール3−キナーゼ仲介疾患の処置のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物の使用。
・ここに示す方法におずれかにおける、特に、1種以上のホスファチジルイノシトール3−キナーゼ仲介疾患の処置用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物の使用。
A. キナーゼ阻害剤:式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物と共に抗癌剤として使用するキナーゼ阻害剤は、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)キナーゼ類の阻害剤、例えば小分子キナゾリン類、例えばゲフィチニブ(US5457105、US5616582、およびUS5770599)、ZD-6474(WO01/32651)、エルロチニブ(タルセバ(登録商標)、US5,747,498およびWO96/30347)、およびラパチニブ(US6,727,256およびWO02/02552);SU-11248(WO01/60814)、SU5416(US5,883,113およびWO99/61422)、SU6668(US5,883,113およびWO99/61422)、CHIR-258(US6,605,617およびUS6,774,237)、バタラニブまたはPTK-787(US6,258,812)、VEGF-Trap(WO02/57423)、B43−ゲニステイン(WO−09606116)、フェンレチニド(レチノイン酸p−ヒドロキシフェニルアミン)(US4,323,581)、IM-862(WO02/62826)、ベバシズマブまたはAvastin(登録商標)(WO94/10202)、KRN-951、3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、AG-13736およびAG-13925、ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン類、ZK-304709、Veglin(登録商標)、VMDA-3601、EG-004、CEP-701(US5,621,100)、Cand5(WO04/09769)を含む血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)キナーゼ阻害剤;Erb2チロシンキナーゼ阻害剤、例えばペルツズマブ(WO01/00245)、トラスツマブ、およびリツキシマブ;Aktタンパク質キナーゼ阻害剤、例えばRX-0201;タンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤、例えばLY-317615(WO95/17182)、およびペリホシン(US2003171303);ソラフェニブ(BAY43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825AMG-548、およびWO03/82272に開示されるその他のものを含むRaf/Map/MEK/Rasキナーゼ阻害剤;線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)キナーゼ阻害剤;CYC-202またはロスコビチン(WO97/20842およびWO99/02162)を含む細胞依存性キナーゼ(CDK)阻害剤;血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)キナーゼ阻害剤、例えばCHIR-258、3G3mAb、AG-13736、SU-11248およびSU6668;およびBcr−Ablキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えばSTI-571またはGleevec(登録商標)(イマチニブ)を含む。
・遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物を薬学的に許容される希釈剤および/または担体と共に含む、例えば、ここに記載する方法のいずれかにおいて使用するための、組合せ医薬組成物。
・有効成分としての遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物;1種以上の薬学的に許容される担体物質および/または希釈剤および場合により1種以上のさらなる医薬物質を含む、組合せ医薬組成物。かかる組合せ医薬組成物は一投与単位形態でも、複数部分で構成されるキットでもよい。
・治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物および同時のまたは逐次的投与のための第二医薬物質を含む、組合せ医薬組成物。
・治療有効非毒性量の式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも第二医薬物質、例えば、上に示すものの、例えば、同時のまたは逐次的共投与を含む、上に定義する方法。
・a)ここに開示する遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)、(IA)、(IB)、(IB')および/または(IC)の化合物である第一剤およびb)少なくとも1種の併用剤、例えば上に示すものを含む、医薬組合せ、例えばキット;ここで、かかるキットはその投与のための指示を含んでよい。
システム:Agilent 1100 Series
カラム:HP Hypersil BDS C18、4×125mm、5ミクロン
温度:25℃
溶離剤A:0.1%v/v TFA含有H2O
溶離剤B:0.1%v/v TFA含有アセトニトリル
勾配:10%→100%Bを5分間、2.5分間100%B、次いで→10%Bを1分間
流速:1.5mL/分
検出:UV 215nm
システム:Agilent 1100 Series
カラム:Macherey-Nagel Nucleosil 100-3 C18HD、4×125mm、3ミクロン
温度:30℃
溶離剤A:0.1%v/v TFA含有H2O
溶離剤B:0.1%v/v TFA含有アセトニトリル
勾配:2%→100%Bを7分間、2分間100%B、次いで→2%Bを1分間
流速:1.0mL/分
検出:UV 215nm
システム:Waters Acquity UPLCとWaters Micromass ZQ 2000 ESI+/-
カラム:Acquity HSS T3 C18、2.1×50mm、1.8ミクロン
温度:50℃
溶離剤A:0.05%v/v HCOOHおよび3.75mM 酢酸アンモニウム含有H2O
溶離剤B:0.04%HCOOH含有アセトニトリル
勾配:2%→98%Bを4.3分間、0.7分間98%B、次いで→2%Bを0.1分間および0.9分間2%B
流速:1.0mL/分
システム:Agilent 1100 Series; MS: G1946D
カラム:Symmetry C8、2.1×50mm、3.5ミクロン
溶離剤A:0.1%v/v HCOOH含有H2O
溶離剤B:0.1%v/v HCOOH含有アセトニトリル
勾配:0−3.3分間:5%から95%のB
流速:1.0mL/分
システム:Waters Acquity UPLC
カラム:Acquity HSS T3 C18、2.1×50mm、1.8ミクロン
溶離剤A:0.05%v/v HCOOHおよび0.05%酢酸アンモニウム含有H2O
溶離剤B:0.04%HCOOH含有アセトニトリル
勾配:2%→98%Bを1.7分間、0.45分間98%B、次いで→2%Bを0.04分間流速:1.2ml/分
システム:Waters Aquity UPLC; MS: Waters AQ Detector
カラム:Aquity HSS、1.8μm 2.1×50mm、3/pk
溶離剤A:0.1%v/v HCOOH含有H2O
溶離剤B:0.1%v/v HCOOH含有アセトニトリル
勾配:0−1.5分間:10%から95%のB、次いで1分間:95%B
流速:1.2mL/分
装置:Micromass Platform II
溶離剤:0.2%v/vの25%水酸化アンモニウム溶液を含む水中の15%v/v メタノール
流速:0.05mL/分
表題化合物を白色固体として得た。HPLC: tR=5.16分(方法B); LC-MS: tR=2.29分, [M+H]+ 456(方法A); TLC: Rf=0.17 (95: 5 CH2Cl2/MeOH); 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz): 10.98 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 0.97 (d, 3H)。
表題化合物を黄色固体として得た。HPLC: tR=2.90分(方法A); LC-MS: tR=1.32分, [M+H]+ 414(方法A); TLC: Rf=0.17 (9: 1 CH2Cl2/MeOH); 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz): 10.97 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.85 (m, 2H)。
表題化合物を黄色固体として得た。HPLC: tR=5.38分(方法B); LC-MS: tR=2.12分, [M+H]+ 470(方法A); TLC: Rf=0.12 (9: 1 CH2Cl2/MeOH); 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz): 10.93 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
表題化合物を白色固体として得た。HPLC: tR=4.00分(方法B); LC-MS: tR=1.04分, [M+H]+ 457(方法A); TLC: Rf=0.17 (9: 1 CH2Cl2/MeOH); 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz): 10.96 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (br s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)。
表題化合物を灰白色固体として得た。ESI-MS: [M+H]+ 186; TLC: Rf=0.08 (200: 20: 1 CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH)。
表題化合物を黄色油状物として得た。HPLC: tR=2.50分(方法A); ESI-MS: [M+H]+ 274; TLC: Rf=0.26 (3: 1 Hex/EtOAc)。
表題化合物を白色固体として得た。HPLC: tR=4.73/4.78分(方法B); LC-MS: tR=1.81分, [M+H]+ 513(方法A); TLC: Rf=0.17 (9: 1 CH2Cl2/MeOH); 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz): 11.05 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.61 (s, 6H)。
表題化合物を淡黄色固体として得た。HPLC: tR=2.39分(方法A); LC-MS: tR=0.90分, [M+H]+ 485(方法A); TLC: Rf=0.09 (19: 1 CH2Cl2/MeOH); 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz): 10.90 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)。
(工程7.2)を(2S,3R)−3−メチル−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド。さらに、50%H2Oで湿らせた10%Pd炭(Aldrich 330108)を乾燥触媒の代わりに使用して製造した。
表題化合物を無色油状物として得た。ESI-MS: [M+H]+ 214; TLC: Rf=0.14 (200: 20: 1 CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH)。
表題化合物を黄色油状物として得た。HPLC: tR=2.18分(方法A); ESI-MS: [M+H]+ 318。
表題化合物を黄色泡状物として得た。HPLC: tR=4.81分(方法B); LC-MS: tR=1.53分, [M+H]+ 541(方法A); TLC: Rf=0.22 (9: 1 CH2Cl2/MeOH); 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz): 11.02 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.61 (s, 6H)。
表題化合物を白色固体として得た。HPLC: tR=3.18分(方法A); LC-MS: tR=1.88分, [M+H]+ 486(方法A); TLC: Rf=0.14 (19: 1 CH2Cl2/MeOH); 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz): 10.97 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.61 (s, 6H)。
(工程14.2)を(2S,3R)−3−メチル−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミドの代わりに使用して製造した。さらに、50%H2Oで湿らせた10%Pd炭(Aldrich 330108)を乾燥触媒の代わりに使用して製造した。
表題化合物を白色固体として得た。ESI-MS: [M+H]+ 159。
表題化合物を黄色油状物として得た。HPLC: tR=2.35分(方法A); LC-MS: tR=0.47分, [M+H]+ 263(方法C); TLC: Rf=0.05 (1: 1 ヘプタン/EtOAc)。
表題化合物を黄色固体として得た。HPLC: tR=4.71分(方法B); LC-MS: tR=1.58分, [M+H]+ 499(方法A); TLC: Rf=0.08 (4: 1 CH2Cl2/MeOH); 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz): 10.99 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.01 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.61 (s, 6H)。
(工程15.2)を(2S,3R)−3−メチル−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミドの代わりに使用して製造した。さらに、水素化を4バール圧下で行った。
表題化合物を黄色油状物として得た。ESI-MS: [M+H]+ 172。
LC-MS: tR=0.45分, M+H=402.3, M-H=400.2(方法D). 1H-NMR(d6-DMSO, 400MHz): 8.495 (d, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.205 (d, 1H), 6.95 (bs, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.965 (d, 3H)。
PI3KキナーゼGloアッセイ:50nLの化合物希釈を、黒色384ウェル低体積Non Binding Styrene(NBS)プレート(Costar Cat. No. NBS#3676)に分配した。メタノール中10mg/ml溶液として提供されたL−a−ホスファチジルイノシトール(PI)をガラス管に移し、窒素ビーム下に乾燥させた。次いで、それを3%オクチルグルコシド(OG)にボルテックス処理により再懸濁させ、4℃で貯蔵した。KinaseGloLuminescentキナーゼアッセイ(Promega, Madison/WI, USA)は、キナーゼ反応後に溶液に残るATP量を提供することにより、キナーゼ活性を測定する均一HTS法である。
PI3Kα、PI3KβおよびPI3Kδ構築物は、p85α iSH2ドメインおよび各p110アイソフォームの構築物である。p85αフラグメントおよびp110アイソフォーム遺伝子を、以下に記載する胎盤、精巣および脳由来の市販RNAからRT−PCRにより作成した第一鎖cDNAからPCRにより得た。PI3Kγ構築物をRoger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (November, 2003)から得て、記載する(Pacold, Michael E.; Suire, Sabine; Perisic, Olga; Lara-Gonzalez, Samuel; Davis, Colin T.; Walker, Edward H.; Hawkins, Phillip T.; Stephens, Len; Eccleston, John F.; Williams, Roger L. Crystal structure and functional analysis of Ras binding to its effector phosphoinositide 3-kinase gamma. Cell (2000), 103(6), 931-943)。
BV 1075のタンパク質配列:
1 MREYDRLYEE YTRTSQEIQM KRTAIEAFNE TIKIFEEQCQ TQERYSKEYI EKFKREGNEK
61 EIQRIMHNYD KLKSRISEII DSRRRLEEDL KKQAAEYREI DKRMNSIKPG GGGGGGGGGG
121 GLVECLLPNG MIVTLECLRE ATLITIKHEL FKEARKYPLH QLLQDESSYI FVSVTQEAER
181 EEFFDETRRL CDLRLFQPFL KVIEPVGNRE EKILNREIGF AIGMPVCEFD MVKDPEVQDF
241 RRNILNVCKE AVDLRDLNSP HSRAMYVYPP NVESSPELPK HIYNKLDKGQ IIVVIWVIVS
301 PNNDKQKYTL KINHDCVPEQ VIAEAIRKKT RSMLLSSEQL KLCVLEYQGK YILKVCGCDE
361 YFLEKYPLSQ YKYIRSCIML GRMPNLMLMA KESLYSQLPM DCFTMPSYSR RISTATPYMN
421 GETSTKSLWV INSALRIKIL CATYVNVNIR DIDKIYVRTG IYHGGEPLCD NVNTQRVPCS
481 NPRWNEWLNY DIYIPDLPRA ARLCLSICSV KGRKGAKEEH CPLAWGNINL FDYTDTLVSG
541 KMALNLWPVP HGLEDLLNPI GVTGSNPNKE TPCLELEFDW FSSVVKFPDM SVIEEHANWS
601 VSREAGFSYS HAGLSNRLAR DNELRENDKE QLKAISTRDP LSEITEQEKD FLWSHRHYCV
661 TIPEILPKLL LSVKWNSRDE VAQMYCLVKD WPPIKPEQAM ELLDCNYPDP MVRGFAVRCL
721 EKYLTDDKLS QYLIQLVQVL KYEQYLDNLL VRFLLKKALT NQRIGHFFFW HLKSEMHNKT
781 VSQRFGLLLE SYCRACGMYL KHLNRQVEAM EKLINLTDIL KQEKKDETQK VQMKFLVEQM
841 RRPDFMDALQ GFLSPLNPAH QLGNLRLEEC RIMSSAKRPL WLNWENPDIM SELLFQNNEI
901 IFKNGDDLRQ DMLTLQIIRI MENIWQNQGL DLRMLPYGCL SIGDCVGLIE VVRNSHTIMQ
961 IQCKGGLKGA LQFNSHTLHQ WLKDKNKGEI YDAAIDLFTR SCAGYCVATF ILGIGDRHNS
1021 NIMVKDDGQL FHIDFGHFLD HKKKKFGYKR ERVPFVLTQD FLIVISKGAQ ECTKTREFER
1081 FQEMCYKAYL AIRQHANLFI NLFSMMLGSG MPELQSFDDI AYIRKTLALD KTEQEALEYF
1141 MKQMNDAHHG GWTTKMDWIF HTIKQHALNE LGGAHHHHHH(配列番号4)
BV949のタンパク質配列:
1 MREYDRLYEE YTRTSQEIQM KRTAIEAFNE TIKIFEEQCQ TQERYSKEYI EKFKREGKEK
61 EIQRIMHNYD KLKSRISEII DSRRRLEEDL KKQAAEYREI DKRMNSIKPG GGGGGCFSFI
121 MPPAMADILD IWAVDSQIAS DGSIPVDFLL PTGIYIQLEV PREATISYIK QMLWKQVHNY
181 PMFNLLMDID SYMFACVNQT AVYEELEDET RRLCDVRPFL PVLKLVTRSC DPGEKLDSKI
241 GVLIGKGLHE FDSLKDPEVN EFRRKMRKFS EEKILSLVGL SWMDWLKQTY PPEHEPSIPE
301 NLEDKLYGGK LIVAVHFENC QDVFSFQVSP NMNPIKVNEL AIQKRLTIHG KEDEVSPYDY
361 VLQVSGRVEY VFGDHPLIQF QYIRNCVMNR ALPHFILVEC CKIKKMYEQE MIAIEAAINR
421 NSSNLPLPLP PKKTRIISHV WENNNPFQIV LVKGNKLNTE ETVKVHVRAG LFHGTELLCK
481 TIVSSEVSGK NDHIWNEPLE FDINICDLPR MARLCFAVYA VLDKVKTKKS TKTINPSKYQ
541 TIRKAGKVHY PVAWVNTMVF DFKGQLRTGD IILHSWSSFP DELEEMLNPM GTVQTNPYTE
601 NATALHVKFP ENKKQPYYYP PFDKIIEKAA EIASSDSANV SSRGGKKFLP VLKEILDRDP
661 LSQLCENEMD LIWTLRQDCR EIFPQSLPKL LLSIKWNKLE DVAQLQALLQ IWPKLPPREA
721 LELLDFNYPD QYVREYAVGC LRQMSDEELS QYLLQLVQVL KYEPFLDCAL SRFLLERALG
781 NRRIGQFLFW HLRSEVHIPA VSVQFGVILE AYCRGSVGHM KVLSKQVEAL NKLKTLNSLI
841 KLNAVKLNRA KGKEAMHTCL KQSAYREALS DLQSPLNPCV ILSELYVEKC KYMDSKMKPL
901 WLVYNNKVFG EDSVGVIFKN GDDLRQDMLT LQMLRLMDLL WKEAGLDLRM LPYGCLATGD
961 RSGLIEVVST SETIADIQLN SSNVAAAAAF NKDALLNWLK EYNSGDDLDR AIEEFTLSCA
1021 GYCVASYVLG IGDRHSDNIM VKKTGQLFHI DFGHILGNFK SKFGIKRERV PFILTYDFIH
1081 VIQQGKTGNT EKFGRFRQCC EDAYLILRRH GNLFITLFAL MLTAGLPELT SVKDIQYLKD
1141 SLALGKSEEE ALKQFKQKFD EALRESWTTK VNWMAHTVRK DYRSGAHHHH HHGA(配列番号12)
1 MSEESQAFQR QLTALIGYDV TDVSNVHDDE LEFTRRGLVT PRMAEVASRD PKLYAMHPWV
61 TSKPLPEYLW KKIANNCIFI VIHRSTTSQT IKVSPDDTPG AILQSFFTKM AKKKSLMDIP
121 ESQSEQDFVL RVCGRDEYLV GETPIKNFQW VRHCLKNGEE IHVVLDTPPD PALDEVRKEE
181 WPLVDDCTGV TGYHEQLTIH GKDHESVFTV SLWDCDRKFR VKIRGIDIPV LPRNTDLTVF
241 VEANIQHGQQ VLCQRRTSPK PFTEEVLWNV WLEFSIKIKD LPKGALLNLQ IYCGKAPALS
301 SKASAESPSS ESKGKVRLLY YVNLLLIDHR FLLRRGEYVL HMWQISGKGE DQGSFNADKL
361 TSATNPDKEN SMSISILLDN YCHPIALPKH QPTPDPEGDR VRAEMPNQLR KQLEAIIATD
421 PLNPLTAEDK ELLWHFRYES LKHPKAYPKL FSSVKWGQQE IVAKTYQLLA RREVWDQSAL
481 DVGLTMQLLD CNFSDENVRA IAVQKLESLE DDDVLHYLLQ LVQAVKFEPY HDSALARFLL
541 KRGLRNKRIG HFLFWFLRSE IAQSRHYQQR FAVILEAYLR GCGTAMLHDF TQQVQVIEML
601 QKVTLDIKSL SAEKYDVSSQ VISQLKQKLE NLQNSQLPES FRVPYDPGLK AGALAIEKCK
661 VMASKKKPLW LEFKCADPTA LSNETIGIIF KHGDDLRQDM LILQILRIME SIWETESLDL
721 CLLPYGCIST GDKIGMIEIV KDATTIAKIQ QSTVGNTGAF KDEVLNHWLK EKSPTEEKFQ
781 AAVERFVYSC AGYCVATFVL GIGDRHNDNI MITETGNLFH IDFGHILGNY KSFLGINKER
841 VPFVLTPDFL FVMGTSGKKT SPHFQKFQDI CVKAYLALRH HTNLLIILFS MMLMTGMPQL
901 TSKEDIEYIR DALTVGKNEE DAKKYFLDQI EVCRDKGWTV QFNWFLHLVL GIKQGEKHSA
961 HHHHHH(配列番号13)
1 MREYDRLYEE YTRTSQEIQM KRTAIEAFNE TIKIFEEQCQ TQERYSKEYI EKFKREGNEK
61 EIQRIMHNYD KLKSRISEII DSRRRLEEDL KKQAAEYREI DKRMNSIKPG GGGGGPPGVD
121 CPMEFWTKEE NQSVVVDFLL PTGVYLNFPV SRNANLSTIK QLLWHRAQYE PLFHMLSGPE
181 AYVFTCINQT AEQQELEDEQ RRLCDVQPFL PVLRLVAREG DRVKKLINSQ ISLLIGKGLH
241 EFDSLCDPEV NDFRAKMCQF CEEAAARRQQ LGWEAWLQYS FPLQLEPSAQ TWGPGTLRLP
301 NRALLVNVKF EGSEESFTFQ VSTKDVPLAL MACALRKKAT VFRQPLVEQP EDYTLQVNGR
361 HEYLYGSYPL CQFQYICSCL HSGLTPHLTM VHSSSILAMR DEQSNPAPQV QKPRAKPPPI
421 PAKKPSSVSL WSLEQPFRIE LIQGSKVNAD ERMKLVVQAG LFHGNEMLCK TVSSSEVSVC
481 SEPVWKQRLE FDINICDLPR MARLCFALYA VIEKAKKARS TKKKSKKADC PIAWANLMLF
541 DYKDQLKTGE RCLYMWPSVP DEKGELLNPT GTVRSNPNTD SAAALLICLP EVAPHPVYYP
601 ALEKILELGR HSECVHVTEE EQLQLREILE RRGSGELYEH EKDLVWKLRH EVQEHFPEAL
661 ARLLLVTKWN KHEDVAQMLY LLCSWPELPV LSALELLDFS FPDCHVGSFA IKSLRKLTDD
721 ELFQYLLQLV QVLKYESYLD CELTKFLLDR ALANRKIGHF LFWHLRSEMH VPSVALRFGL
781 ILEAYCRGST HHMKVLMKQG EALSKLKALN DFVKLSSQKT PKPQTKELMH LCMRQEAYLE
841 ALSHLQSPLD PSTLLAEVCV EQCTFMDSKM KPLWIMYSNE EAGSGGSVGI IFKNGDDLRQ
901 DMLTLQMIQL MDVLWKQEGL DLRMTPYGCL PTGDRTGLIE VVLRSDTIAN IQLNKSNMAA
961 TAAFNKDALL NWLKSKNPGE ALDRAIEEFT LSCAGYCVAT YVLGIGDRHS DNIMIRESGQ
1021 LFHIDFGHFL GNFKTKFGIN RERVPFILTY DFVHVIQQGK TNNSEKFERF RGYCERAYTI
1081 LRRHGLLFLH LFALMRAAGL PELSCSKDIQ YLKDSLALGK TEEEALKHFR VKFNEALRES
1141 WKTKVNWLAH NVSKDNRQEL GGAHHHHHH(配列番号20)
PI3Kα、PI3KβおよびPI3Kγを2回のクロマトグラフィー工程により精製した:Niセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過。全緩衝液を4℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行った。カラム分画を室温で行った。PI3Kβ精製に使用した全緩衝液は、以下に記載するものに加えて0.05%Triton X100を含んだ。
典型的に10LのTn5細胞培養からの凍結細胞を、“溶解緩衝液”(20mM Tris−Cl、pH7.5、500mM NaCl、5%グリセロール、5mM イミダゾール、1mM NaF、0.1μg/mL オカダ酸(OAA)、5mM BME、1×Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル−無EDTA(20錠/1L緩衝液、Roche Applied Sciences)、ベンゾナーゼ(25U/mL緩衝液、EMD Biosciences))に、1:6v/vペレット対溶解緩衝液比で再懸濁させ、密接に適合した杵を使用する20回のダウンシングにより機械的に溶解した。溶解物を45,000gで30分間遠心分離し、上清を予め平衡化したIMACカラムに載せた(3mL樹脂/100mL溶解物)。カラムを3−5カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、続いて3−5カラム体積で、20mM Tris−Cl、pH7.5、500mM NaCl、5%グリセロール、45mM イミダゾール、1mM NaF、0.1μg/mL OAA、5mM BME、1×Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル−無EDTAで2回目の洗浄をした。タンパク質を20mM Tris−Cl、pH7.5、0.5M NaCl、5%グリセロール、250mM イミダゾール、1mM NaF、0.1μg/mL OAA、5mM BME、1×Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル−無EDTAで溶出した。適切なフラクションをSDS−PAGEで分析し、それに従いプールした。タンパク質をさらに20mM Tris−Cl、pH7.5、0.5M NaCl、5%グリセロール、1mM NaF、5mM DTT、1×Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル−無EDTAで平衡化したSuperdex 200 26/60カラムでのゲル濾過により精製した。適切なフラクションをSDS−PAGEで分析し、それに従いプールした。当量の透析緩衝液(20mM Tris−Cl、pH7.5、500mM NaCl、50%グリセロール、5mM NaF、5mM DTT)をプールに添加し、2回変えて透析緩衝液に対して透析した(一夜1回交換)。タンパク質を−20℃で貯蔵した。
PI3Kδを3回のクロマトグラフィー工程により精製した:Niセファロース樹脂(GE Healthcare)での固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)でのゲル濾過および最後にQ−HPカラム(GE Healthcare)でのイオン交換。全緩衝液を4℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行った。カラム分画を室温で行った。
典型的に10LのTn5細胞培養からの凍結細胞を、“溶解緩衝液”(20mM Tris−Cl、pH7.5、500mM NaCl、5%グリセロール、5mM イミダゾール、1mM NaF、0.1μg/mL オカダ酸(OAA)、5mM BME、1×Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル−無EDTA(20 錠剤/1L緩衝液、Roche Applied Sciences)、ベンゾナーゼ(25U/mL 溶解緩衝液、EMD Biosciences))に、1:10 v/vペレット対溶解緩衝液比で再懸濁させ、密接に適合した杵を使用する20回のダウンシングにより機械的に溶解した。溶解物を45,000gで30分間遠心分離し、上清を予め平衡化したIMACカラムに載せた(5mL樹脂/100mL溶解物)。カラムを3−5カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、続いて3−5カラム体積の20mM Tris−Cl、pH7.5、500mM NaCl、5%グリセロール、40mM イミダゾール、1mM NaF、0.1μg/mL OAA、5mM BME、1×Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル−無EDTAで2回目の洗浄をした。タンパク質を20mM Tris−Cl、pH7.5、500mM NaCl、5%グリセロール、250mM イミダゾール、1mM NaF、0.1μg/mL OAA、5mM BME、1×Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル−無EDTAで溶出した。適切なフラクションをSDS−PAGEで分析し、それに従いプールした。タンパク質をさらに20mM Tris−Cl、pH7.5、500mM NaCl、5%グリセロール、1mM NaF、0.1μg/mL OAA、5mM DTT、1×Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル−無EDTAで平衡化したSuperdex 200で精製した。適切なフラクションをSDS−PAGEで分析し、それに従いプールした。これらのフラクションを1:10 v/vプール体積対緩衝液比で“緩衝液A”(20mM Tris−Cl、pH8.2、5%グリセロール、1mM NaF、0.1μg/mL OAA、5mM DTT)で希釈し、分取Q−HPカラムに載せた。サンプル充填完了後、我々は緩衝液Aおよび5%“緩衝液B”(20mM Tris−Cl、pH8.2、1M NaCl、5%グリセロール、1mM NaF、0.1μg/mL OAA、5mM DTT)で3−5カラム体積洗浄した。我々は、タンパク質を緩衝液Bの5%−30%勾配を使用して溶出した。典型的に本タンパク質は〜200mM NaClで溶出する。適切なフラクションをSDS−PAGEで分析し、それに従いプールした。当量の透析緩衝液(20mM Tris−Cl、pH7.5、500mM NaCl、50%グリセロール、1mM NaF、0.1μg/mL OAA、5mM DTT)をプールに添加し、2回変えて透析緩衝液に対して透析した(一夜1回交換)。タンパク質を−20℃で貯蔵した。
Claims (16)
- 式(I)
mは0または1であり;
nは0または1であり;
R1はH、ハロゲン、非置換C1−C4−アルキルまたは置換C1−C4−アルキルであり;
R2は独立して非置換または置換C1−C8−アルキル、非置換または置換C1−C8−アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択され;
R3は独立して非置換または置換C1−C8−アルキル、非置換または置換C1−C8−アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択され;
R4は独立して非置換または置換C1−C8−アルキル、非置換または置換C1−C8−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択されるか;または
R3およびR4は、それらが結合している同一または異なる炭素原子と一体となって、C3−C8−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
R5は非置換または置換ヘテロアリールである。〕
の化合物またはその塩;かつ
化合物(1R,2S,5S)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−アミド3−{[5−(2−tert−ブチル−ピリミジン−4−イル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド}を除外する。 - R2がC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキル−アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシである、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R3がC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキル−アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシである、
請求項1または2に記載の塩、またはその塩。 - R4が独立して非置換または置換C1−C8−アルキル、非置換または置換C1−C8−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択されるか;または
R3およびR4が、それらが結合している同じ炭素原子と一体となって、C3−C8−シクロアルキルを形成するか;または
R3およびR4は、それらが結合している同一または異なる炭素原子と一体となって、ヘテロシクリルである、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - R4が独立して非置換または置換C1−C8−アルキル、非置換または置換C1−C8−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシからなる群から選択されるか;または
R3およびR4が、それらが結合している同じ炭素原子と一体となって、C3−C8−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - R5が非置換または、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C7−アルキル、過重水素化C1−C7−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、(C1−C7−アルキル)−C3−C12−シクロアルキル、(ハロ−C1−C7−アルキル)−C3−C12−シクロアルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(過重水素化C1−C7−アルキル)−アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−シクロアルキル)−アミノC1−C7−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオモルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N'−モノ−またはN',N'−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオモルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルカンスルフィニル、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、チアゾリルから成る群から選択される1個以上の基で置換されている置換ヘテロアリールである、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R5がピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、各々、独立してC1−C4−アルキル、過重水素化C1−C4−アルキル、ハロ−C1−C4−アルキル、1−(C1−C4−アルキル)−C3−C6−シクロアルキル、(ハロ−C1−C4−アルキル)−C3−C6−シクロアルキル、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ジ−(過重水素化C1−C4−アルキル)アミノからなるgぬから選択される1個の置換基で置換されている、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - mが0または1であり、nが1である、
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。 - 以下のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド);
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド);
(rac)−3,3−ジメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド);
(rac)−3,3−ジメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド);
(2S,3S)−3−(アセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド);
(2S,3S)−3−(アセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド);
(2S,3S)−3−モルホリン−4−イルメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド);
(2S,3S)−3−モルホリン−4−イルメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド);
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({5−[2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アミド);
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[4'−メチル−2−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[4,5']ビチアゾリル−2'−イル]−アミド}
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[4'−メチル−2−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[4,5']ビチアゾリル−2'−イル]−アミド};
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[5−(2−d9−tert−ブチル−ピリミジン−4−イル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド};
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[5−(6−d10−ジエチルアミノ−ピラジン−2−イル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド};
(2S,3R)−3−メトキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド);
(2S,3S)−3−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド);
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[5−(2−tert−ブチル−ピリジン−4−イル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド}。 - 請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および場合によりさらなる治療剤を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- 脂質および/またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 脂質および/またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 脂質および/またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって、予防有効量または治療有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法。
- 疾患がクラスI PI3Kに依存する脂質キナーゼ依存性疾患である、請求項11に記載の使用のための化合物、または請求項12に記載の化合物の使用、または請求項13に記載の処置方法。
- 疾患がPI3Kアルファ、PI3Kベータ、PI3Kデルタ、PI3Kガンマからなる群から選択されるクラスI PI3Kに依存する脂質キナーゼ依存性疾患である、請求項11に記載の使用のための化合物、または請求項12に記載の化合物の使用、または請求項13に記載の処置方法。
- 疾患が増殖性疾患;良性または悪性腫瘍;次のものから選択される癌;肉腫;肺;気管支;前立腺;乳房(孤発性乳癌およびカウデン病罹患者を含む);膵臓;消化器癌;結腸;直腸;結腸癌腫;結腸直腸腺腫;甲状腺;肝臓;肝内胆管;肝細胞;副腎;胃;胃の;神経膠腫;神経膠芽腫;子宮内膜;黒色腫;腎臓;腎盂;膀胱;子宮体;子宮頸;膣;卵巣;多発性骨髄腫;食道;白血病;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ性白血病;骨髄性白血病;脳;脳の癌腫;口腔および咽頭;喉頭;小腸;非ホジキンリンパ腫;黒色腫;絨毛結腸腺腫;新生物;上皮特性の新生物;リンパ腫;乳癌腫;基底細胞癌腫;扁平上皮細胞癌腫;光線性角化症;固形腫瘍を含む腫瘍疾患;頭頚部の腫瘍;真性多血症;本態性血小板血症;および骨髄異型を伴う骨髄線維症である、請求項11に記載の使用のための化合物、または請求項12に記載の化合物の使用、または請求項13に記載の処置方法。
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