JP2012526098A - 放射線増感剤としてのフラボンに置換されたピロリジン - Google Patents
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Abstract
Description
1.口腔:扁平上皮細胞癌は、内唇、舌、口腔底部、歯肉および硬口蓋を含む口腔において共通している。
2.鼻咽頭:鼻咽頭癌は、鼻腔と耳管とが喉の上部で接続する領域である鼻咽頭に生じる。
3.中咽頭:中咽頭癌は、舌の付け根である軟口蓋と扁桃腺とを含む喉の中央部である中咽頭において始まる。扁桃腺の扁平上皮細胞癌は、頭部および頸部の他の領域の癌よりも、ヒト・パピローマウイルス感染とより強く関連している。
4.下咽頭:下咽頭は、梨状陥凹、後咽頭壁および輪状後部を含んでいる。下咽頭の腫瘍は、頻繁に診断で進行期であるとされ、咽頭癌の中で最も多くの予後不良がある。それらは、喉頭の周囲の広範囲のリンパ管のネットワークに起因して、早期に転移する傾向にある。
5.喉頭:喉頭癌は、喉頭において始まる。癌は、声帯自体(「声門の」癌)、または、真帯の上下の組織(それぞれ、「声門上の」および「声門下の」癌)に現れる可能性がある。
6.気管:気管の癌は、頭部および頸部癌と多くの点で生物学的に類似することが可能であるまれな悪性であり、しばしば、そのように分類される。
ATCC: アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関
BF3: 三フッ化ホウ素
CHCl3: クロロホルム
CO2: 二酸化炭素
DBTA: ジベンゾイル酒石酸
DMSO: ジメチルスルホキシド
EtOAc: 酢酸エチル
Gy: グレイ
HCl: 塩酸
IPA: イソプロピルアルコール
KBr: 臭化カリウム
MeOH: メタノール
MTT: 3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
Na2CO3: 炭酸ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
NaBH4: 水素化ホウ素ナトリウム
NaOH: 水酸化ナトリウム
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
1−メチル−4−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの調合
(±)−トランス−1−メチル−4−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−ピペリジン−3−オルの調合
(±)−トランス−酢酸−1−メチル−3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−ピロリジン−2−イルメチルエステルの調合
(±)−トランス−[1−メチル−3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノールの調合
(−)−トランス−[1−メチル−3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノールの調合
(−)−トランス−酢酸−3−(3−アセチル−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメチルエステルの調合
(−)−トランス−1−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−4,6−ジメトキシフェニル)−エタノンの調合
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ5.96(s,1H),3.93(m,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.59(dd,1H),3.37(d,1H),3.13(m,1H),2.75(m,1H),2.61(s,3H),2.59(m,1H),2.37(s,3H),2.00(m,2H);MS(ES+):m/z310(M+1)。
(+)−トランス−2−(2−クロロフェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オンの調合
IR(KBr):3431,1648,1598,1571cm−1;1HNMR(CDCl3,300MHz):δ7.70(dd,1H),7.52(m,1H),7.45(m,2H),6.50(s,1H),6.44(s,1H),4.17(m,1H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.64(dd,1H),3.40(d,1H),3.15(m,1H),2.74(d,1H),2.52(m,1H),2.32(s,3H),2.00(m,2H);MS(ES+):m/z430(M+1)。
(+)−トランス−2−(2−クロロフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オンの調合
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ7.56(d,1H),7.36(m,3H),6.36(s,1H),6.20(s,1H),4.02(m,1H),3.70(m,2H),3.15(m,2H),2.88(m,1H),2.58(s,3H),2.35(m,1H),1.88(m,1H);MS(ES+):m/z402(M+1);分析:C21H20ClNO5 C,62.24(62.71);H,5.07(4.97);N,3.60(3.48);Cl,9.01(8.83)。
(+)−トランス−2−(2−クロロフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン塩酸塩(化合物A)の調合
1HNMR(CD3OD,300MHz):δ7.80(d,1H),7.60(m,3H),6.53(s,1H),6.37(s,1H),4.23(m,1H),3.89(m,2H),3.63(m,1H),3.59(dd,1H),3.38(m,1H),2.90(s,3H),2.45(m,1H),2.35(m,1H);MS(ES+):m/z402(M+1)(遊離塩基)。
イン・ビトロでのMTS検定
FaDu(人間の頭部および頚部癌,ATCC,USA)細胞は、組織培養等級96−ウェルプレート内の180μLのMEM(最小必須培地)中に1500細胞/ウェルの密度で植え付けられ、37±1℃で、加湿された5%CO2培養器内で、24時間成長させられた。
MTS検定は、6、8および10Gyにおいて、放射線の後の48時間の化合物AのIC30およびIC50の暴露で相乗的であったFaDu細胞株での放射線効果の増大を示した。臨床的に関連する2,4および6Gy単独の投与量においてでさえ、かなりの放射線感受性の増大が観察された。同様に、化合物AのIC70の濃度において、組み合わせは放射線のすべての投与量において相乗的であった。
イン・ビトロでのクローン検定
指数増殖期の培養からのFaDu細胞は、トリプトン処理によって採取され、計数され、6−ウェルプレート内に1500細胞/ウェルの細胞密度で置かれ、4つの同一の群が作成された。第1の群は処理されていないコントロール(対照)の役とした。植え付け後24時間の第2および第3の群の異なるウェルが、室温で、それぞれ、2、4、6、8および10Gyの投与量で放射線照射された。第3の群は、放射線照射後24時間(すなわち、実験の3日目)に、化合物AのIC50の濃度でさらに処理された。第4の群は、実験の3日目に、化合物A単独のIC50の濃度で処理された。
72時間および96時間の両方での1μMの投与量の化合物Aによる処理は、4および6Gyの両方において、これらの細胞の放射線感受性を増大させた。
イン・ビボでの研究
腫瘍の大きさが直径5〜10mmの大きさに到達した際に、マウスはコントロール(対照)用および処理群に無作為に抽出された。
放射線の分割投与が用いられた。用いられた総放射線投与量は15Gyであった。
分割された放射線投与は1週間に2回、3Gyであり、その後に、18日間毎日、35mpk(ミリグラム/kg)の化合物Aが続けられた。
全てのマウスには腹腔内の経路を経由してCDK阻害剤が投与された。対照(未処理)の動物には生理食塩水が投入された。処理は、研究計画で述べたように、18日間続けられた。
下記のパラメータが観察された。
1. 全ての動物の健康−毎日
2. 体重−毎日
3. 腫瘍計測1日おき
ミリグラムでの腫瘍の重量が、偏長回転楕円体の公式を用いて計算される。:
腫瘍の重量(mg)=長さ(mm)×[幅(mm)2]×0.5
特定の日でのコントロール(対照物)に対する処理の比率(T/C%)は公式を用いて計算される。:
X日でのT/C%=
腫瘍の大きさ化合物Ax日目 -腫瘍の大きさ化合物A0日目
×100
対照物の腫瘍の大きさx日目 -対照物の腫瘍の大きさ0日目
4. 成長阻害(GI)は、X日でのGI=100−X日でのT/C%、として計算される。
CDK阻害が非常に活動的なGI%≧75%
CDK阻害が適度に活動的なGI%≧50%
CDK阻害が弱々しく活動的なGI%=30〜50%
CDK阻害が非活動的なGI%≦30%
実験の終わりには、動物は、ペントバルビタールナトリウムの高い投与量(100mg/kg、腹腔内/静脈内)または二酸化炭素ガスの暴露を用いることによって、安楽死させた。
結果は表5に示される。図5は、プロットされた薬物投与の期間に亘っての平均的な群の体重を示している。図6は、18日の期間に亘っての頭部および頸部癌(FaDu)異種移植片の平均%腫瘍重量を示している。
放射線と後に続く化合物Aとの組み合わせは、人体のFaDu異種移植片モデルにおいて、放射線または化合物A単独よりも有意なイン・ビボでの効果を示した。
臨床における実施要綱:
頭部および頸部の、再発したおよび/または局所的に進行した、扁平上皮癌(SCCHN)の被験者での、放射線との組み合わせにおける化合物Aの最大耐量(MTD)と(複数の)容量制限毒性(DLT/s)とを決定すること。
1.研究母集団において、化合物Aと放射線との組み合わせの投与計画の、安全性および忍容性を評価すること。
2.研究母集団において、化合物Aの薬物動態(PK)を分析すること。そして、
3.研究母集団において、化合物Aと放射線との組み合わせの投与計画の効果を評価すること。
これは、頭部および頸部の、再発したおよび/または局所的に進行した、扁平上皮癌の被験者での、放射線との組み合わせにおける化合物Aの安全性および効果を評価するための第1/第2相の非盲検試験である。約22から28人の被験者が研究に参加するだろうことが期待されている。
1)3人の被験者は投与量レベル1(30分間静脈内投入で100mg/m2/日)に入れられる。
2)3人の被験者のいずれもサイクル1の間DLTを経験しないならば、投与量の増加は計画設計の通り続けられる。
3)3人の被験者の1人が第1サイクルDLTを経験するならば、最大3人の追加の被験者がこの群に加えられ(最大6人)、3人の追加の被験者のいずれもDLTを経験しないならば、投与量の増加が認められる。
4)推奨される第2相の投与量(RPTD)が被験者の1/6以下がDLTを経験した際の前回の投与量であるのと同様に、当初または拡大された群の中の2人の被験者(6人中の2人)が第1サイクルDLTを経験するならば、この投与量は最大限の投与量(MAD)およびMTDとされる。臨床の効果を評価するとともに、さらに投与計画の安全性プロフィールを定義するために、第2相の構成要素において、10人の追加の被験者がRPTDで参加させられる。
化合物Aは、各々の21日間のサイクルの中で、1日目から5日目まで30分間に亘る5%のブドウ糖の静脈内注入と同時に、上記したような投与量で投与される。すべての被験者は、さらに、一般的な従来の分割、すなわち、1日あたり2グレイ(Gy)、週5日、60グレイ(Gy)の総放射線投与量を用いることによって、関係領域への外部光線の放射線治療を受けている。脊髄への総放射線投与量は46Gyよりも少ない。化合物Aと放射線治療とは、6週間、すなわち、化合物Aの2サイクルおよび放射線の60分割が投与される。組み合わせの投与計画の1つの21日間のサイクルは、1日目から5日目までの化合物Aの投与と、1日目から5日目まで、8日目から12日目まで、および、15日目から19日目までの放射線治療(1日あたり2Gy)とを備えている。被験者は、病気の進行の結果(臨床的または客観的)、または、許容できない毒性で中止される。
Claims (30)
- 放射線と、
CDK阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを備え、
そのCDK阻害剤は、以下の式Iによって表わされる、組み合わせ。
- 請求項1の組み合わせであって、CDK阻害剤は、以下の式IAで表されるような、式Iの化合物の(+)−トランス異性体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
- 請求項1または請求項2の組み合わせであって、式Iの化合物によって表わされるCDK阻害剤は、(+)−トランス−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
- 請求項1〜3のいずれか1項の組み合わせであって、用いられる放射線は、ガンマ線照射である。
- 請求項1〜4のいずれか1項の組み合わせであって、頭部および頸部癌、頚部癌、乳癌、肺癌(小および非小細胞肺癌ならびに肺腺癌を含む)、卵巣癌、膵臓癌(膵外分泌性癌を含む)、胃癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫および悪性黒色腫からなる群から選択される癌の治療のためである。
- 請求項5の組み合わせであって、癌は、頭部および頸部癌である。
- 請求項1〜6のいずれか1項の組み合わせであって、放射線の治療量と、式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤の治療量とは、それを必要とする被験者に同時または逐次的に投与される。
- 請求項7の組み合わせであって、放射線の治療量と、式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤の治療量とは、それを必要とする被験者に逐次的に投与される。
- 請求項8の組み合わせであって、放射線の治療量は、式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤の治療量よりも先に、それを必要とする被験者に投与される。
- 請求項1〜9のいずれか1項の組み合わせであって、治療上の相乗効果が示される。
- 頭部および頸部癌、頚部癌、乳癌、肺癌(小および非小細胞肺癌ならびに肺腺癌を含む)、卵巣癌、膵臓癌(膵外分泌性癌を含む)、胃癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫および悪性黒色腫からなる群から選択される癌の治療方法であって、その方法は、それを必要とする被験者に、放射線と式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤とを備える組み合わせを投与することを備える。
- 請求項11の方法であって、頭部および頸部癌の治療のためであって、その方法は、それを必要とする被験者に、放射線と式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤とを備える組み合わせを投与することを備える。
- 請求項11または請求項12の方法であって、そのCDK阻害剤は、以下の式IAで表されるような、式Iの化合物の(+)−トランス異性体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
- 請求項11〜13のいずれか1項の方法であって、式IのCDK阻害剤は、(+)−トランス−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
- 請求項11〜14のいずれか1項の方法であって、放射線の治療量と、式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤の治療量とは、それを必要とする被験者に同時または逐次的に投与される。
- 請求項15の方法であって、放射線の治療量と、式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤の治療量とは、それを必要とする被験者に逐次的に投与される。
- 請求項16の方法であって、放射線の治療量は、式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤の治療量よりも先に、それを必要とする被験者に投与される。
- 請求項11〜17のいずれか1項の方法であって、その組み合わせは、治療上の相乗効果を示す。
- 頭部および頸部癌、頚部癌、乳癌、肺癌(小および非小細胞肺癌ならびに肺腺癌を含む)、卵巣癌、膵臓癌(膵外分泌性癌を含む)、胃癌、結腸直腸癌および肝細胞癌の治療のための放射線治療の効果を増大する放射線増感剤としての、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物によって表わされるCDK阻害剤の使用。
- 請求項19の使用であって、頭部および頸部癌の治療のためである。
- 請求項19または請求項20の使用であって、CDK阻害剤は、以下の式IAで表されるような、式Iの化合物の(+)−トランス異性体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
- 請求項19〜21のいずれか1項の使用であって、式IのCDK阻害剤は、(+)−トランス−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
- 請求項19〜22のいずれか1項の使用であって、放射線の治療量と、式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤の治療量とは、それを必要とする被験者に同時または逐次的に投与される。
- 請求項23の使用であって、放射線の治療量と、式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤の治療量とは、それを必要とする被験者に逐次的に投与される。
- 請求項24の使用であって、放射線の治療量は、式Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のCDK阻害剤の治療量よりも先に、それを必要とする被験者に投与される。
- 請求項19〜25のいずれか1項の使用であって、その組み合わせは、治療上の相乗効果を示す。
- 請求項19、21または22のいずれか1項の使用であって、頭部および頸部癌、頚部癌、乳癌、肺癌(小および非小細胞肺癌ならびに肺腺癌を含む)、卵巣癌、膵臓癌(膵外分泌性癌を含む)、胃癌、結腸直腸癌および肝細胞癌の治療のための放射線治療の効果を増大するための物質(または医薬)を調合するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物によって表わされるCDK阻害剤の使用。
- 頭部および頸部癌、頚部癌、乳癌、肺癌(小および非小細胞肺癌ならびに肺腺癌を含む)、卵巣癌、膵臓癌(膵外分泌性癌を含む)、胃癌、結腸直腸癌および肝細胞癌の治療のための医薬であって、
放射線治療に用いられる、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物によって表わされるCDK阻害剤を備える。
- 請求項28の医薬であって、CDK阻害剤は、以下の式IAで表されるような、式Iの化合物の(+)−トランス異性体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物によって表わされ、放射線治療に用いられる。
- 請求項29の医薬であって、式IのCDK阻害剤は、(+)−トランス−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、放射線治療に用いられる。
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