JP2019206565A - 黒色腫の治療のための組合せ医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
mann−LaRoche)、GDC−0879(GlaxoSmithKline)、ダブラフェニブ(GSK2118436、GlaxoSmithKline)、PLX4720(Hofmann−LaRoche)、BMS−908662(XL281、Bristol−Myers Squibb)、LGX818(Novartis)、PLX3603(RO5212054、Hofmann−LaRoche)、ARQ−736(ArQule)、DP−4978(Deciphera)およびRAF265(Novartis)が挙げられる。
する転移性悪性黒色腫に罹った患者において、化学療法と比較した場合の、トラメチニブに関する有意な臨床的活性が実証されている(ダカルバジンまたはパクリタキセルのいずれか)。
V600変異型黒色腫、より具体的にはBRAF V600E変異型黒色腫の治療を指す。
vivoまたはin vitroのいずれかで行うことができる。
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびBRAF阻害剤またはMEK阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤の量を指し、この治療利益とは以下を含む:(i)黒色腫の1種もしくは複数の症状を予防もしくは遅延させる;(ii)黒色腫の1種もしくは複数の症状を回復させるもしくは排除する;または(iii)黒色腫を治療する。
の化合物または薬学的に許容されるその塩から選択されるCDK阻害剤と、BRAF阻害剤またはMEK阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤とを含む組合せ医薬が提供される。
、ケトグルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩および当業者に公知の他の酸付加塩が挙げられる。
療有効量と、BRAF阻害剤またはMEK阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤の治療有効量とを含み、CDK阻害剤および前記抗がん剤が両方とも1日2回投与される、組合せ医薬に関する。
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩から選択されるCDK阻害剤の治療有効量と、MEK阻害剤の治療有効量とを含み、前記CDK阻害剤が前記MEK阻害剤の投与以前に投与される、組合せ医薬に関する。
学的に許容されるその塩から選択されるCDK阻害剤の治療有効量と、MEK阻害剤の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記CDK阻害剤が1日1回投与される一方で、前記MEK阻害剤が1日2回投与される、方法に関する。
異型黒色腫である。
n&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第11版)(2006年)およびAnsel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第9版)、およびSolid−State Chemistry of Drugs(第2版)(1999年)などに従い調製することができる。
然として活性のある時間枠内で投与される。当業者であれば、投与される前記治療剤の半減期を求めることによって、このような時間枠を求めることができる。本明細書で以前に示した通り、医薬組成物中に含有されている抗がん剤は、同時または逐次的に投与することができる。当業者であれば、本発明の範囲および精神の中でいくつかの変形形態が可能であることを認識されよう。
アル、アンプル、シリンジまたはブリスター包装が挙げられる。医薬キットは、薬学的に許容される緩衝剤、注射用の水、リン酸緩衝食塩水、リンガー液およびデキストロース溶液を含むさらなる容器を場合によって含んでもよい。
(a)ルイス酸触媒の存在下で、式VIA
(b)塩基および溶媒の存在下で、分割された式VIIAのアセチル化化合物を、式ArCOOHの酸または式ArCOClの酸塩化物または式(ArCO)2Oの酸無水物また
は式ArCOOCH3のエステル(式中、Arは、式Iの化合物に関連して本明細書で上
記に定義された通りである)と反応させることによって、式VIIIA
(c)適切な溶媒中で式VIIIAの分割化合物を塩基で処理することによって、式IX
A
の対応する分割されたβ−ジケトン化合物を得るステップと、
(d)式IXAの分割されたβ−ジケトン化合物を、塩酸などの酸で処理することによって、式XA
(e)120〜180℃の範囲の温度で脱アルキル化剤と共にこれを加熱することにより、式XAの化合物を脱アルキル化の対象とすることによって、式Iの化合物の(+)−transエナンチオマーを得、および場合によって、対象化合物をその薬学的に許容される塩に変換するステップと
を含む。
のとして決して解釈されるべきではない。
BF3:三フッ化ホウ素
BF3.Et2O:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
CaCl2:塩化カルシウム
CHCl3:クロロホルム
CDCl3:重水素化クロロホルム
CO2:二酸化炭素
DCC:N、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N、N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
g:グラム
h:時間
HCl:塩酸
IPA:イソプロピルアルコール
KBr:臭化カリウム
Kg:キログラム
L:リットル
MeOH:メタノール
min:分
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
μL:ミクロリットル
μM:マイクロモル
mmol:ミリモル
mol:モル
NaCl:塩化ナトリウム
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
n−BuLi:n−ブチルリチウム
PEL:Piramal Enterprises Limited
℃:摂氏度
THF:テトラヒドロフラン
化合物A(ボルシクリブ)および化合物B(リビシクリブ)の調製、式1の代表的な化合物を本明細書で参照例として提示する:
(a)(+)−trans−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オンの調製
窒素雰囲気下、0℃で維持されたn−BuLi(ヘキサン中15%溶液、2.2mL、5mmol)のTHF(10mL)中溶液、に、ヘキサメチルジシラザン(1.08mL
、5.1mmol)を滴加し、15min撹拌した。温度を0℃で維持しながら、これに、(+)−trans−2−クロロ−4−トリフルオロメチル安息香酸2−(2−アセトキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−6−アセチル−3,5−ジメトキシフェニルエステル(1.44g、2.5mmol)のTHF(10mL)中溶液を滴加した。添加後、室温まで温めて反応させ、2.5h撹拌した。反応混合物を希釈HClで酸性化し、10%炭酸水素ナトリウムでpH8〜9に塩基性化した。水層をクロロホルム(3×25mL)で抽出した。有機層を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。有機層を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させることによって、油として酢酸3−{3−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−オキソ−プロピオニル]−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル}−1−メチル−ピロリジン−2−イルメチルエステルを生成した(1.3g、90.2%)。このエステルを濃縮HCl(10mL)に溶解し、3h撹拌して環化を生じさせた。3hの終わりに、反応混合物を固体NaHCO3でpH8〜9に塩基性化した。水層をクロロホ
ルム(25×3mL)で抽出し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、真空で脱水した。クロロホルム中3%メタノールおよび0.1%アンモニアを溶離液として有するカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、黄色の固体として、化合物、(+)−trans−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オンを生成した。
収量: 0.56 g (48.2 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.95 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.10 (m, 2H); MS (ES+): m/z 497 (M+1).
パート(a)で得た化合物(0.25g、0.5mmol)、ピリジン塩酸塩(0.25g、2.16mmol)および触媒量のキノリンの混合物を180℃で2.5hの間加熱した。反応混合物をメタノール(25mL)で希釈し、固体Na2CO3でpH10に塩基性化した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。有機層を濃縮し、0.1%アンモニアおよびクロロホルム中4.5%メタノールを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、黄色の固体として、化合物、(+)−trans−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシ−メチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オンを生成した。
収量: 0.15 g (63.7 %); 1 H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.99 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.28 (m, 1H); MS (ES+): m/z 470 (M+1).
(b)で得た化合物(0.1g、0.2mmol)をメタノール(2mL)中に懸濁させ、エーテルのHClで処理し、有機溶媒を蒸発させることによって、化合物、(+)−trans−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン塩酸塩を生成した。
収量: 0.1 g (92.8 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.02 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.51 (m, 1H),
3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.31 (m, 1H).
(a)(+)−trans−2−(2−クロロフェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オンの調製
窒素雰囲気下で撹拌しながら、水素化ナトリウム(50%、0.54g、11.25mmol)を、(−)−trans−1−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−4,6−ジメトキシフェニル)−エタノン(0.7g、2.2mmol)の乾燥DMF(15mL)中溶液に、0℃で少しずつ加えた。10min後、メチル2−クロロベンゾエート(1.15g、6.75mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2h撹拌した。メタノールを20℃未満で慎重に加えた。反応混合物をクラッシュアイス(300g)上に注入し、1:1HCl(pH2)で酸性化し、EtOAc(2×100mL)を使用して抽出した。飽和したNa2CO3(pH10)を使用して水層を塩基性化し、CHCl3(3×200mL)を使用して抽出した。有機層
を脱水し(無水Na2SO4)、濃縮した。残渣に、濃縮HCl(25mL)を加え、室温で2h撹拌した。反応混合物をクラッシュアイス(300g)上に注入し、Na2CO3飽和水溶液を使用して塩基性にした。CHCl3(3×200mL)を使用して混合物を抽
出した。有機抽出物を水で洗浄し、脱水し(無水Na2SO4)、濃縮することによって、化合物、(+)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オンを得た。
収量: 0.67 g (64 %); mp: 91 - 93℃; [α]D 25 = + 5.8°(c = 0.7, メタノール); IR (KBr): 3431 , 1648, 1598, 1571 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.70 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (m, 2H); MS (ES+): m/z 430 (M+1).
溶融したピリジン塩酸塩(4.1g、35.6mmol)をパート(a)で得た化合物(0.4g、0.9mmol)に加え、180℃で1.5h加熱した。反応混合物を25℃に冷却し,MeOH(10mL)で希釈し、Na2CO3を使用してpH10に塩基性化した。混合物を濾過し、有機層を濃縮した。残渣を水(5mL)中に懸濁させ、30min撹拌し、濾過し、乾燥させることによって、化合物、(+)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オンを得た。
収量: 0.25 g (70 %); IR (KBr): 3422, 3135, 1664, 1623, 1559 cm-1 ; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.56 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 1 .88 (m, 1H); MS (ES+): m/z 402 (M+1); 分析: C21H20ClNO5 C, 62.24 (62.71); H, 5.07 (4.97); N, 3.60 (3.48); Cl, 9.01 (8.83).
パート(b)で得た化合物(0.2g、0.48mmol)をIPA(5mL)中に懸濁させ、3.5%HCl(25mL)を加えた。懸濁液を加熱して、透明な溶液を得た。
溶液を冷却し、固体を濾過することによって、化合物、(+)−trans−2−(2−クロロフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン塩酸塩を得た。
収量: 0.21 g (97 %); mp: 188 - 192℃; [α]D 25 = +21.3°(c = 0.2, メタノール); 1 H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.35 (m, 1H); MS (ES+): m/z 402 (M +1) (遊離塩基).
薬理学的アッセイ:
目的:
化合物A(CDK阻害剤、ボルシクリブとも呼ばれる)とベムラフェニブ(BRAF V600E阻害剤)の組合せの、BRAF V600E変異した黒色腫細胞株における細胞周期およびアポトーシスに対する効果を研究する。
細胞株
ATCC(アメリカ培養細胞系統保存機関)、USAから得たG361およびSK−MEL3黒色腫細胞株をこの研究に使用した。G361は、ベムラフェニブ感受性細胞株であり、SK−MEL3はベムラフェニブ耐性細胞株である。両方の細胞株はBRAF V600E変異している。
G361/SK−MEL3黒色腫細胞を25mm3組織培養物フラスコ内に播種した。
24h後、G361細胞を以下で5日間処置した:i)化合物A(1μΜ);ii)ベムラフェニブ(1μΜ);およびiii)化合物A(1μΜ)とベムラフェニブ(1μΜ)とを一緒に。
アルゴンイオンレーザーを励振源として使用した。2n〜4nの間のDNA含有量を有する細胞を、赤色蛍光のレベルにより定義された通りに細胞周期のG1、SおよびG2/M段階として指定した。2n未満のDNA含有量を示す細胞をサブG1細胞として指定した。各細胞周期区画内の細胞数を存在する細胞の総数のパーセンテージとして表現した。
AnnexinV−FITCは、アポトーシス細胞を同定するための感受性プローブである。初期アポトーシスの間、膜リン脂質ホスホチジルセリン(PS)は、原形質膜の内側から外側のリーフレットに転位し、これによってPSが外部細胞環境に曝露される。Annexin Vは、PSに対して高親和性を有し、曝露されたPSを有する細胞に結合する35〜36kDaカルシウム依存性リン脂質結合タンパク質である。
以下で24h処置した:i)化合物A(1μΜ);ii)ベムラフェニブ(1μΜ);およびiii)化合物A(1μΜ)とベムラフェニブ(1μΜ)とを一緒に。対照細胞は未処置のまま24h置いた。流動性の細胞を含有する培地を収集し、異なる時間点においてトリプシンで収集した後、付着細胞と共にプールした。1000rpmで10分間遠心分離しながら、細胞を冷たいPBSで2回洗浄した。1×106細胞/mlの濃度で、細胞
ペレットを1×結合緩衝剤(10mm HEPES pH7.4、140mM NaCl、2.5mM CaCI2)中に再懸濁させた。100μlの溶液(1×105細胞)をAnnexin V−FITCおよびヨウ化プロピジウムで着色した。細胞を、暗所で、室温で(25〜30℃)15minインキュベートし、フローサイトメトリーで試料を分析した。
これらの試験の結果は図1〜3に示されている。
図1は、ベムラフェニブで処置したG361細胞は、対照細胞(72.36%)と対比して、91.94%の有意なG1の停止を示していることを指摘している。サブG1期から認められるように、化合物Aおよびベムラフェニブ単独で処置した細胞は、それぞれ9.48%および2.3%アポトーシスしか示さなかったのに対して、化合物Aとベムラフェニブの組合せで処置した細胞は、53.67%の細胞にアポトーシスが起こっていることを示し、これは、組合せが相乗的であることを指摘している。
9.63%および15.12%のアポトーシスしか示さず、この組合せが相乗的であることを指摘している。
V600E阻害剤)とのin vitroでの二重組合せ試験
目的:この研究目的は、BRAF変異した黒色腫細胞における化合物A(CDK阻害剤)とベムラフェニブ(BRAF V600E阻害剤)の組合せの効力を評価することであった。
試験化合物:化合物A(PEL’S Labで調製);ベムラフェニブ(Nanjing
Chemlin Chemical Industry Co.、Ltd、中国)
ビヒクル:DMSO(Sigma−Aldrich−Chemie Gmbh、ドイツ)投薬の準備:化合物Aおよびベムラフェニブは、秤量し、必要量のDMSO中に溶解して、必要とされるストック溶液を得た。
試験システム:試験システムは、G361、A375およびMDAMB−435S(BRAF V600E変異した)細胞株を含んでいた。これらは、ATCC(American Type Culture Collection)、USAから得た。
化合物Aとベムラフェニブの様々な組合せを使用する細胞毒性試験を、CCK8生細胞デヒドロゲナーゼアッセイを使用して行った。
ヒトBRAF V600E変異した黒色腫がん細胞株、G361、A375およびMDAMB−435Sを、96−ウェルプレート中の199μlLのRPMI 1640培地に、3000個の細胞/ウェルの密度で播種し、一晩インキュベートして細胞を付着させた。次いで細胞をそれぞれの試験化合物で処理した。全部で10の群があった;
i)1μΜのベムラフェニブを単独で48h;
ii)0.3μΜ/0.1μΜの化合物Aを単独で48h;
iii)1μΜ/0.3μΜの化合物Aを単独で48h;
iv)3μΜ/1μΜの化合物Aを単独で48h;
v)10μΜ/3μΜの化合物Aを単独で48h;
vi)0.3μΜ/0.1μΜの化合物Aと1μΜのベムラフェニブの組合せを48h;vii)1μΜ/0.3μΜの化合物Aと1μΜのベムラフェニブの組合せを48h;
viii)3μΜ/1μΜの化合物Aと1μΜのベムラフェニブの組合せを48h;
ix)10μΜ/3μΜの化合物Aと1μΜのベムラフェニブの組合せを48h;
x)対照ウェルをDMSOビヒクルで48h処理した。
トした。ベムラフェニブは3種のすべての異なる細胞株に対して1.0μΜの濃度で使用し、化合物Aは、A375黒色腫細胞の場合、0.3μΜ、1μΜ、3μΜおよび10μΜ濃度で使用し、G361およびMDAMB435S黒色腫細胞の場合、0.1μΜ、0.3μΜ、1.0μΜ、3.0μΜの濃度で使用した。インキュベーション期間の終わり
に、CCK8細胞毒性アッセイプロトコルを使用してプレートをアッセイした。ChouおよびTalalay(4)によるCompusynソフトウエアを使用して組合せ指数(CI)を計算することによって、相乗作用を求めた。CI<1は相乗的であり、CI=1は相加的であり、CI>1は拮抗的である。
スチューデントt検定を使用して統計分析を実施し、p値<0.05は有意とみなされた。データは、平均値±標準誤差(SEM)として表現される。平均値は、それぞれ三重反復で実施される、少なくとも2つの独立した実験から得られる。
対数的に増大する細胞を、3x103細胞/ウェルの密度でプレーティングし、16〜
18hの間回復させた。化合物Aとベムラフェニブの両方の化合物の濃度を48h変化させて、細胞を検証した。48h後、細胞毒性をCCK−8試薬(Dojindo Molecular Technologies、Inc、Maryland、およびJapan)により求めた。製造業者の指示に従い、5μL/ウェルのCCK−8試薬を加え、プレートを2hインキュベートした。450nmから650nmの波長に補正し、対照に対して正規化し、Tecan Sapphire マルチ−蛍光 ミクロ−プレートリーダー上の吸光度を測定することによって毒性を求めた。すべての実験は三重反復で実施した。
表1および2は、A375細胞およびG361およびMDA−MB435S細胞における化合物Aおよびベムラフェニブのそれぞれの処置スケジュールを示している。
異なる細胞株における化合物Aおよびベムラフェニブおよびこれらの組合せに関する細胞毒性のIC50値が表3に提示されている。図4〜6および表4〜6は、様々な黒色腫細胞株における化合物Aとベムラフェニブの組合せの効果を表している。
わせた場合の化合物の濃度を示し、左のY軸は細胞毒性(%)を示し、右のY−軸は組合せ指数値を示している。
ベムラフェニブと化合物Aの組合せは、BRAF変異した黒色腫細胞において顕著な相乗効果を示した。
1.Smalley KS、Lioni M、Palma MD、Xiao M、Desai B、Egyhazi S、Hansson J、Wu H、King AJ、Van Belle P、Elder DE、Flaherty KT、Herlyn M、Nathanson KL;「Increased cyclin D1 expres
sion can mediate BRAF inhibitor resistance in BRAF V600E−mutated melanomas」;Mol.Cancer Ther.、2008年、第7巻、2876〜2883ページ。
2.Smalley KSM and Flaherty KT;「Integrating BRAF/MEK inhibitors into combination therapy for Melanoma」;British Journal of
Cancer、2009年、第100巻、431〜435ページ。
3.Dhomen N、Marais R;「BRAF signaling and targeted therapies in melanoma」Hematol.Oncol.Clin.North Am.、2009年、第23巻、3号、529〜45ページ。
4.Ting−ChaoChou;「Theoretical basis、experimental design、and computerized simulation of synergism and antagonismin drug combination studies」Pharmacol.Rev.、2006年、第58巻、621〜81ページ。
本研究の目的は、BRAF変異した黒色腫細胞における、CDK阻害剤(ボルシクリブ)と、BRAF阻害剤(ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)またはMEK阻害剤(トラメチニブ)の組合せの効力を評価することであった。
試験化合物:化合物A(PEL’S Lab.で調製);ベムラフェニブ(Selleckchem USA、S1267);ダブラフェニブ(Selleckchem USA、S2807)およびトラメチニブ(Selleckchem USA、S2673)ビヒクル:DMSO(Sigma−Aldrich−Chemie Gmbh、ドイツ)投薬の準備:試験化合物を秤量し、必要量のDMSO中に溶解して、必要とされるストック溶液を得た。
試験系:試験系はA375(BRAF V600E変異)細胞株を含んだ。これは、ATCC(American Type Culture Collection(アメリカ培養細胞系統保存機関))、USAおよびA375R細胞株(ベムラフェニブ耐性−PEL’S Lab.で開発)から得た。
CCK8生細胞デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、すべての試験化合物を単剤としておよび組み合わせて使用する細胞毒性試験を行った。
対数的に増大するヒトBRAF V600E変異した黒色腫細胞を、1500細胞/ウェルの密度で、384−ウェルプレート(Corning、USA)中の30μLのダルベッコ改変イーグル培地培地(DMEM)に、Tecan自動化プラットフォーム(FreedomEvo Liquid 取扱いシステム)を使用して播種し、約12〜16hインキュベートして、細胞を付着させた。次いで、細胞を異なる用量の化合物Aおよび抗
がん剤(ベムラフェニブまたはダブラフェニブまたはトラメチニブ)で、単剤療法として(個々に使用)および組み合わせて、48h処置した。異なる投薬量を使用する試験を、各組合せ(例えば化合物Aとベムラフェニブの組合せ)に対して行った。A375およびA375R細胞において個々におよび組み合わせて使用した場合の試験化合物の処置の比率を表7A〜7Cに示す(すなわち、化合物Aとベムラフェニブの組合せ;化合物Aとダブラフェニブの組合せ;および化合物Aとトラメチニブの組合せ)。化合物A(μΜ)の以下の用量を使用した:1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015;ベムラフェニブ(μΜ)30、15、7.5、3.75、1.875、0.9、0.4、0.2、0.1、0.05;ダブラフェニブ(μΜ)3、1.5、0.75、0.37、0.18、0.09、0.04、0.02、0.01、0.005;トラメチニブ(μΜ)1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.031、0.015、0.007、0.003、0.001。表7A〜7Cに示されているように、上記用量の抗がん剤(ベムラフェニブまたはダブラフェニブまたはトラメチニブ)を化合物Aと複数の比率で混合した。使用されている対照は、細胞のみまたは細胞とビヒクル(DMSO)である。
ュベートした。ポストインキュベーション後、CCK8試薬(Dojindo Molecular Technologies、Inc、メリーランド州、および日本)を使用してプレートをアッセイした。製造業者の指示に従い、3μlのCCK−8試薬を384ウェルプレートの各ウェルに加え、プレートを2hインキュベートした。対照に対して正規化した450nmの波長で、Tecan サファイア マルチ−蛍光 ミクロ−プレートリーダー上の吸光度を測定することによって、毒性を求めた。すべての実験は4回実施した。
これらの試験の結果が図7〜13に示されている。
1.図7aおよび7bから、A375細胞株はベムラフェニブに対して極めて感受性があるのに対して、A375Rは耐性があると結論づけることができる。さらに、A375とA375Rの両方が化合物A(ボルシクリブ)に対して同等に感受性がある。
2.図8aおよび8bから、化合物A(ボルシクリブ)とベムラフェニブの組合せはA375細胞株において強い相乗効果(CI<0.5)を示すと結論づけることができる。
3.図9aおよび9bから、化合物A(ボルシクリブ)とベムラフェニブの組合せは、A375R細胞株において強い相乗効果(CI<0.5)を示すと結論づけることができる。
4.図10aおよび10bから、化合物A(ボルシクリブ)とダブラフェニブの組合せはA375細胞株において強い相乗効果(CI<0.5)を示すと結論づけることができる。
5.図11aおよび11bから、化合物A(ボルシクリブ)とダブラフェニブの組合せはA375R細胞株において強い相乗効果(CI<0.5)を示すと結論づけることができる。
6.図12aおよび12bから、化合物A(ボルシクリブ)とトラメチニブの組合せはA375細胞株において強い相乗効果(CI<0.5)を示すと結論づけることができる。7.図13aおよび13bから、化合物A(ボルシクリブ)とトラメチニブの組合せはA375R細胞株において強い相乗効果(CI<0.5)を示すと結論づけることができる。
Claims (48)
- 黒色腫を治療するための医薬組成物であって、式I
の化合物または薬学的に許容されるその塩から選択されるCDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤の治療有効量と、BRAF(セリン−トレオニンタンパク質キナーゼB−raf)阻害剤およびMEK(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤の治療有効量を含む、医薬組成物。 - 黒色腫を治療するための医薬組成物であって、式I
の化合物または薬学的に許容されるその塩から選択されるCDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤の治療有効量を含み、該組成物が、BRAF(セリン−トレオニンタンパク質キナーゼB−raf)阻害剤およびMEK(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤の治療有効量との同時投与または逐次的投与に用いられる、医薬組成物。 - CDK阻害剤が(+)−trans−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン塩酸塩である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- BRAF阻害剤が、V600変異形態のBRAFの阻害剤である、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- BRAF阻害剤が、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、GDC−0879、ダブラフェニブ、PLX4720、BMS−908662、LGX818、PLX3603、ARQ−736、DP−4978およびRAF265から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- BRAF阻害剤がベムラフェニブである、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- BRAF阻害剤がダブラフェニブである、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- MEK阻害剤が、V600EまたはV600K変異形態のBRAFの阻害剤である、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- MEK阻害剤が、セルメチニブ、ビニメチニブ、PD−0325901、トラメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、TAK−733およびWX−554から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- MEK阻害剤がトラメチニブである、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記CDK阻害剤と、BRAF(セリン−トレオニンタンパク質キナーゼB−raf)阻害剤およびMEK(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤とが、それを必要とする対象に同時に投与される、請求項1から10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記CDK阻害剤と、BRAF(セリン−トレオニンタンパク質キナーゼB−raf)阻害剤およびMEK(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤とが、それを必要とする対象に逐次的に投与される、請求項1から10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が非難治性黒色腫である、請求項1から12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が非難治性BRAF変異型黒色腫である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が非難治性BRAF V600変異型黒色腫である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が、非難治性BRAF V600EまたはBRAF V600K変異型黒色腫である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が再発性または難治性黒色腫である、請求項1から12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が、再発性または難治性BRAF変異型黒色腫である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が、再発性または難治性BRAF V600変異型黒色腫である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が、再発性または難治性BRAF V600E黒色腫またはBRAF V600K変異型黒色腫である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が転移性黒色腫である、請求項1から12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が転移性BRAF変異型黒色腫である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が転移性BRAF V600変異型黒色腫である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 黒色腫が転移性BRAF V600E黒色腫またはBRAF V600K変異型黒色腫である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 黒色腫を治療するための医薬の製造における、式I
の化合物または薬学的に許容されるその塩から選択されるCDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤の治療有効量と、BRAF(セリン−トレオニンタンパク質キナーゼB−raf)阻害剤およびMEK(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤の治療有効量との使用。 - 黒色腫を治療するための医薬の製造における、式I
の化合物または薬学的に許容されるその塩から選択されるCDK(サイクリン依存性キナーゼ)阻害剤の治療有効量の使用であって、該医薬が、BRAF(セリン−トレオニンタンパク質キナーゼB−raf)阻害剤およびMEK(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤の治療有効量との同時投与または逐次的投与に用いられる、使用。 - CDK阻害剤が(+)−trans−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン塩酸塩である、請求項25または26に記載の使用。
- BRAF阻害剤が、V600変異形態のBRAFの阻害剤である、請求項25から27のいずれか1項に記載の使用。
- BRAF阻害剤が、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、GDC−0879、ダブラフェニブ、PLX4720、BMS−908662、LGX818、PLX3603、ARQ−736、DP−4978およびRAF265から選択される、請求項25から27のいずれか1項に記載の使用。
- BRAF阻害剤がベムラフェニブである、請求項25から27のいずれか1項に記載の使用。
- BRAF阻害剤がダブラフェニブである、請求項25から27のいずれか1項に記載の使用。
- MEK阻害剤が、V600EまたはV600K変異形態のBRAFの阻害剤である、請求項25から27のいずれか1項に記載の使用。
- MEK阻害剤が、セルメチニブ、ビニメチニブ、PD−0325901、トラメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、TAK−733およびWX−554から選択される、請求項25から27のいずれか1項に記載の使用。
- MEK阻害剤がトラメチニブである、請求項25から27のいずれか1項に記載の使用。
- 前記CDK阻害剤と、BRAF(セリン−トレオニンタンパク質キナーゼB−raf)阻害剤およびMEK(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤とが、それを必要とする対象に同時に投与される、請求項25から34のいずれか1項に記載の使用。
- 前記CDK阻害剤と、BRAF(セリン−トレオニンタンパク質キナーゼB−raf)阻害剤およびMEK(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)阻害剤から選択される少なくとも1種の抗がん剤とが、それを必要とする対象に逐次的に投与される、請求項25から34のいずれか1項に記載の使用。
- 黒色腫が非難治性黒色腫である、請求項25から36のいずれか1項に記載の使用。
- 黒色腫が非難治性BRAF変異型黒色腫である、請求項37に記載の使用。
- 黒色腫が非難治性BRAF V600変異型黒色腫である、請求項38に記載の使用。
- 黒色腫が、非難治性BRAF V600EまたはBRAF V600K変異型黒色腫である、請求項39に記載の使用。
- 黒色腫が再発性または難治性黒色腫である、請求項25から36のいずれか1項に記載の使用。
- 黒色腫が、再発性または難治性BRAF変異型黒色腫である、請求項41に記載の使用。
- 黒色腫が、再発性または難治性BRAF V600変異型黒色腫である、請求項42に記載の使用。
- 黒色腫が、再発性または難治性BRAF V600E黒色腫またはBRAF V600K変異型黒色腫である、請求項43に記載の使用。
- 黒色腫が転移性黒色腫である、請求項25から36のいずれか1項に記載の使用。
- 黒色腫が転移性BRAF変異型黒色腫である、請求項45に記載の使用。
- 黒色腫が転移性BRAF V600変異型黒色腫である、請求項46に記載の使用。
- 黒色腫が転移性BRAF V600E黒色腫またはBRAF V600K変異型黒色腫である、請求項47に記載の使用。
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AU2018269982A1 (en) * | 2017-05-16 | 2020-01-02 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with atypical BRAF mutations |
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CN107827726B (zh) * | 2017-11-28 | 2020-09-15 | 辽宁中医药大学 | 马齿苋中化合物Oleracone E及其提取分离方法 |
CN108591464B (zh) * | 2018-06-28 | 2020-06-23 | 宁波奥克斯高科技有限公司 | 一种气体绝缘开关柜用密封结构 |
US20230167096A1 (en) * | 2019-04-11 | 2023-06-01 | Mei Pharma, Inc. | Voruciclib polymorphs and methods of making and using thereof |
US20240000789A1 (en) * | 2020-05-12 | 2024-01-04 | Novartis Ag | Therapeutic combinations comprising a craf inhibitor |
CN112168821B (zh) * | 2020-11-09 | 2022-10-14 | 中南大学湘雅医院 | 一种治疗维罗非尼耐药的黑色素瘤的联合用药物及其应用 |
AU2021381423A1 (en) * | 2020-11-19 | 2023-06-22 | Mei Pharma, Inc. | Treatment of kras mutant cancers |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009541294A (ja) * | 2006-06-21 | 2009-11-26 | ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | 増殖性疾患治療用のエナンチオマー的に純粋なフラボン誘導体およびその調製方法 |
US20100152129A1 (en) * | 2008-03-31 | 2010-06-17 | Periyasamy Giridharan | Novel synergistic combination of gemcitabine with P276-00 or P1446A in treatment of cancer |
JP2010526862A (ja) * | 2007-05-15 | 2010-08-05 | ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | がんの処置のための相乗的な医薬の組合せ |
WO2012068468A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Glaxosmithkline Llc | Method of treatment with braf inhibitor |
JP2012526098A (ja) * | 2009-05-05 | 2012-10-25 | ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | 放射線増感剤としてのフラボンに置換されたピロリジン |
US20120321637A1 (en) * | 2011-06-20 | 2012-12-20 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Combination cancer therapy with herv inhibition |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN164232B (ja) | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
US5116954A (en) | 1988-04-06 | 1992-05-26 | Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique | Pharmaceutically useful flavonoic compounds containing at least one substituent on the benzopyranone ring moiety |
USH1427H (en) | 1988-04-06 | 1995-04-04 | Briet; Phillipe | Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and their use in combination with interleukin-2 |
US5284856A (en) | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
US5723313A (en) | 1995-09-27 | 1998-03-03 | St. Jude Children's Research Hospital | ARF-p19, a novel regulator of the mammalian cell cycle |
US5733920A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
US5849733A (en) | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
US6281223B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-08-28 | Supergen, Inc. | Radioenhanced camptothecin derivative cancer treatments |
WO2001072745A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Cyclacel Limited | 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatmetn of proliferative disorders |
WO2001083469A1 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Lg Life Sciences Ltd. | Cdk inhibitors having 3-hydroxychromen-4-one structure |
JP2004501191A (ja) | 2000-06-28 | 2004-01-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | カルベジロール |
TWI331034B (en) | 2002-07-08 | 2010-10-01 | Piramal Life Sciences Ltd | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and their use |
US7884127B2 (en) | 2002-07-08 | 2011-02-08 | Pirimal Life Sciences Ltd. | Inhibitors of cyclin dependent kinases and their use |
US7271193B2 (en) * | 2002-07-08 | 2007-09-18 | Nicholas Piramal India, Ltd. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and their use |
US7915301B2 (en) | 2002-07-08 | 2011-03-29 | Piramal Life Science Limited | Inhibitors of cyclin dependent kinases and their use |
EP1558289A1 (en) | 2002-11-06 | 2005-08-03 | Cyclacel Limited | Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine |
GB0328180D0 (en) | 2003-12-04 | 2004-01-07 | Cyclacel Ltd | Combination |
JP2007513202A (ja) | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・アリゾナ | 相乗的な抗癌組成物 |
US20060247305A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-11-02 | Regents Of The University Of Michigan | Chromen-4-one inhibitors of anti-apoptotic Bcl-2 family members and the uses thereof |
MY153898A (en) * | 2005-06-22 | 2015-04-15 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
JP5006396B2 (ja) | 2006-07-07 | 2012-08-22 | ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | ピロリジン置換フラボンのエナンチオ選択的合成 |
GB0706633D0 (en) | 2007-04-04 | 2007-05-16 | Cyclacel Ltd | Combination |
NZ602636A (en) | 2010-02-26 | 2014-08-29 | Piramal Entpr Ltd | Pyrrolidine substituted flavones for the treatment of inflammatory disorders |
CN101841463B (zh) * | 2010-03-05 | 2012-05-16 | 清华大学 | 基于sctp的多路径并发传输方法 |
JP5903433B2 (ja) * | 2010-08-26 | 2016-04-13 | ノバルティス アーゲー | 癌の治療に有用なvegfr阻害剤およびmek阻害剤の医薬的組み合わせ |
RU2013127655A (ru) | 2010-11-19 | 2014-12-27 | Пирамал Энтерпрайзис Лимитед | Фармацевтическая комбинация паклитаксела и ингибитора cdk |
TW201242597A (en) * | 2011-03-14 | 2012-11-01 | Piramal Life Sciences Ltd | A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer |
TW201300105A (zh) * | 2011-05-31 | 2013-01-01 | Piramal Life Sciences Ltd | 治療頭頸鱗狀細胞癌之相乘藥物組合物 |
AU2012274990A1 (en) | 2011-06-24 | 2014-02-06 | Piramal Enterprises Limited | Compounds for the treatment of cancers associated with human papillomavirus |
IN2014MN01546A (ja) | 2012-01-13 | 2015-05-08 | Piramal Entpr Ltd | |
WO2014049515A1 (en) | 2012-09-25 | 2014-04-03 | Piramal Enterprises Limited | Pyrrolidine substituted flavones for treatment of renal cystic diseases |
WO2014128523A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Piramal Enterprises Limited | A process for preparation of an intermediate of the pyrrolidine substituted flavones |
EP3019166B1 (en) | 2013-07-12 | 2019-05-08 | Piramal Enterprises Limited | A pharmaceutical combination for the treatment of melanoma |
US10555931B2 (en) | 2014-05-28 | 2020-02-11 | Piramal Enterprises Limited | Pharmaceutical combination for the treatment of cancer |
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2016
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2018
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-
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2020
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-
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2022
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2023
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009541294A (ja) * | 2006-06-21 | 2009-11-26 | ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | 増殖性疾患治療用のエナンチオマー的に純粋なフラボン誘導体およびその調製方法 |
JP2010526862A (ja) * | 2007-05-15 | 2010-08-05 | ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | がんの処置のための相乗的な医薬の組合せ |
US20100152129A1 (en) * | 2008-03-31 | 2010-06-17 | Periyasamy Giridharan | Novel synergistic combination of gemcitabine with P276-00 or P1446A in treatment of cancer |
JP2012526098A (ja) * | 2009-05-05 | 2012-10-25 | ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | 放射線増感剤としてのフラボンに置換されたピロリジン |
WO2012068468A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Glaxosmithkline Llc | Method of treatment with braf inhibitor |
US20120321637A1 (en) * | 2011-06-20 | 2012-12-20 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Combination cancer therapy with herv inhibition |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
CANCER RESEARCH, vol. Vol.72, Issue8, Supplement, JPN6018049290, April 2012 (2012-04-01), pages 5598, ISSN: 0004259394 * |
CANCER RESEARCH, vol. Vol.72, Issue8, Supplement, JPN6018049292, April 2012 (2012-04-01), pages 3054, ISSN: 0004259395 * |
CHEMBIOCHEM, vol. 10, no. 12, JPN6018006441, 2009, pages 2072 - 2080, ISSN: 0004259391 * |
CLINICALTRIALS.GOV ARCHIVE, vol. [平成30年12月4日検索],インタネット, JPN6018049283, 23 April 2013 (2013-04-23), ISSN: 0004259392 * |
JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, vol. Vol.131,Supplement 1, JPN6018049288, 2011, pages 121, ISSN: 0004259393 * |
MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 6, JPN6018049286, 2007, pages 926 - 934, ISSN: 0004118664 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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