JP2012524075A - 癌に対する併用免疫療法組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国保健社会福祉省(Department of Health and Human Services)の機関である米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)との共同研究開発契約の履行において生み出された。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、2008年5月8日に遂行された共同研究開発契約の当事者によって、または該当事者を代表してなされた。共同研究開発契約の当事者は、グローブイミューン社(GlobeImmune,Inc.)、および、米国国立衛生研究所の研究所、中枢施設または一部門である国立癌研究所によって代表される米国保健社会福祉省である。
本願は、EFS‐Webによりテキストファイルとして電子的に提出された配列表を含んでいる。該テキストファイルはファイル名「3923−24−PCT_ST25」であり、サイズはバイト数47KBで、2010年4月16日に登録された。該テキストファイルに含まれる情報は、米国連邦規則法典第37部門1.52(e)(5)に準じ、参照により全体が本願に組み込まれる。
本発明は、概して、治療的免疫応答の誘導の改良のための、かつ/または、疾患、例えば限定するものではないが、癌および感染症の予防、改善および治療のうち少なくともいずれか1つのための、2つの異なる免疫療法組成物の同時使用に関する。
本発明は、治療的免疫応答の誘導、ならびに、疾患、例えば、限定するものではないが、癌および感染症の予防、改善および治療のうち少なくともいずれか1つ、のうち少なくともいずれか1つのための、2つの免疫療法組成物(本明細書中ではワクチンとも呼ばれる)の同時使用に関する。より具体的には、それぞれ同一の抗原またはその免疫原性ドメインを標的とする組換えウイルス免疫療法ワクチンおよび酵母由来免疫療法ワクチンを使用して、ワクチンのベクターおよび抗原の両方が、共通かつ特有のサイトカイン応答、遺伝子発現プロファイル、およびT細胞受容体表現型を有しているT細胞集団の誘導において役割を有することが本明細書中で実証される。従って、抗原およびベクターの両方が別個のT細胞集団の誘導において役割を果たす。本明細書中に示された研究は、表現型上かつ機能的に別個のT細胞集団が、同一抗原を標的とする2つのベクタープラットフォームによって誘導されることを示す。最後に、本発明者らは、2つのワクチンを同時併用して治療効力を改良することができることを実証し、ワクチンの同時投与が本明細書中に記載された実験において抗腫瘍効果を向上させることを示した。これらの結果は、より多様なT細胞集団の誘導および治療効力向上に起因する、単一の抗原を標的とする2つの別個のベクタープラットフォームの同時投与の治療的有益性を示している。
本発明の1つの態様は、組換えウイルス由来の免疫療法組成物(この表現は、「ウイルス由来の免疫療法製品」、「ウイルス由来の組成物」、「ウイルス由来の免疫療法剤」、「ウイルス由来のワクチン」、「組換えウイルスまたは組換えウイルスベクターを含むかまたは備えている免疫療法組成物」、またはこれらの表現の任意の類似の派生表現と互換的に使用されうる)に関する。本明細書中で使用されるように、「ウイルス由来の免疫療法組成物」という表現は、ウイルスベクター成分(例えば、ウイルスベクターを構成するのに有効な組換えウイルスまたはその一部)を含み、かつ、対象者において少なくとも1つの治療的有用性を達成するのに十分な免疫応答を誘発する組成物を指す。ウイルス由来の免疫療法組成物および同組成物を製造かつ一般的に使用する方法は、例えば、米国特許第6,045,802号、米国特許第6,893,869号、米国特許第6,548,068号および米国特許第6,969,609号明細書に詳細に記載されており、前記特許文献は各々全体が参照により本願に組み込まれる。1つの態様では、本発明において有用なウイルス由来の免疫療法組成物は、CD8+およびCD4+のうち少なくともいずれか一方であるT細胞による免疫応答を、また1つの態様では、CD8+かつCD4+のT細胞による免疫応答を、また1つの態様では、体液性免疫応答を、誘導する能力を有する。本発明において有用なウイルス由来の免疫療法組成物は、例えば、個体において、該個体が疾患もしくは病気について治療されるように、または疾患もしくは病気に起因する症状が緩和もしくは治療されるように、免疫応答を誘発することができる。
OX40‐Lは活性化されたB細胞、T細胞、樹状細胞および内皮細胞の表面上で発現され、その天然の受容体であるOX40に結合するが、OX40は活性化されたCD4+T細胞によって主として発現されるので、この相互作用はT細胞の活性化と関係がある。
本発明の1つの実施形態では、本発明は、少なくとも1つの「酵母由来の免疫療法組成物」(この表現は、「酵母由来の免疫療法製品」、「酵母由来の組成物」、「酵母由来の免疫療法剤」、「酵母由来のワクチン」、「酵母ビヒクルを含む免疫療法組成物」、またはこれらの表現の任意の類似の派生表現と、互換的に使用可能である)の使用を含む。本明細書中で使用されるように、「酵母由来の免疫療法組成物」という表現は、酵母ビヒクル成分を含み、かつ対象者において少なくとも1つの治療的利益を達成するのに十分な免疫応答を誘発する組成物を指す。より具体的には、酵母由来の免疫療法組成物は、酵母ビヒクル成分を含み、細胞性免疫応答のような免疫応答、例えば、限定するものではないがT細胞による細胞性免疫応答を、誘発または誘導することができる組成物である。1つの態様では、本発明において有用な酵母由来の免疫療法組成物はCD8+およびCD4+のうち少なくともいずれか一方であるT細胞による免疫応答を誘導することが可能であり、また1つの態様ではCD8+およびCD4+のT細胞による免疫応答を誘導することが可能である。任意選択で、酵母由来の免疫療法組成物は体液性免疫応答を誘発することができる。本発明において有用な酵母由来の免疫療法組成物は、例えば、個体において、該個体が疾患もしくは病気について治療されるように、または疾患もしくは病気に起因する症状が緩和または治療されるように、免疫応答を誘発することができる。
本発明によれば、用語「抗原」の本明細書中における一般的な使用は:天然に存在するかまたは合成由来のタンパク質の任意の部分(ペプチド、部分的なタンパク質、完全長タンパク質)、細胞組成物(細胞全体、細胞溶解物または破壊された細胞)、生物体(生物全体、溶解物または破壊された細胞)もしくは炭水化物、または他の分子、またはこれらの一部を指す。抗原は、いくつかの実施形態では、免疫系の構成要素(例えばT細胞、抗体)が遭遇する同一または類似の抗原に対する抗原特異的免疫応答(例えば、体液性免疫応答および細胞性免疫応答のうち少なくともいずれか一方)を誘発することができる。用語「癌抗原」は、本明細書中において用語「腫瘍特異抗原」、「腫瘍関連抗原」、「癌関連標的」あるいは「腫瘍関連標的」と互換的に使用可能である。
本発明の方法では、本明細書中に記載されるような2つ以上の免疫療法組成物が、個体に対して最初に同時投与される。組成物の投与に関して本明細書中で使用されるように、用語「同時(に)」とは、各々の組成物を、特にそのような組成物の初回投与量を、実質的に同時もしくは同じ投与期間内に、または該免疫療法組成物による免疫系のプライミングの初期効果が生じる期間内に(例えば1〜2日以内および好ましくはより短期間に)、投与することを意味する。明確に述べれば、同時投与とは、全ての組成物を正確に同時に投与する必要はなく、むしろ、すべての組成物の投与が、各々の組成物を用いて免疫系を同時にプライミングするために、患者への1つの予定された投薬の範囲内においてなされるべきである(例えば、1つの組成物が最初に投与され、続いて直ちに、または即座に第2の組成物の投与が行われる、など)。組成物が同じ部位に投与される場合のような、いくつかの状況では、組成物は混合剤で提供されてもよいが、同じ部位に投与される場合であっても、同じ投与期間中に各組成物を連続投与することが好ましい場合もある。1つの態様では、組成物は同じ1〜2日の内に投与され、また1つの態様では同じ日に、また1つの態様では同じ12時間の内に、また1つの態様では同じ8時間の内に、また1つの態様では同じ4時間の内に、また1つの態様では同じ1、2または3時間の内に、また1つの態様では同じ1、2、3、4、6、7、8、9、または10分間の内に、投与される。
本発明の実施には、別途指摘のないかぎり、当業者に良く知られた、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、核酸化学、および免疫学の従来技術を使用することになろう。そのような技術は文献に十分に説明されており、該文献は例えば、Methods of Enzymology,Vol.194,Guthrie et al.,eds.,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1990);Biology and activities of yeasts,Skinner,et al.,eds.,Academic Press(1980);Methods in yeast genetics:a laboratory course manual,Rose et al.,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1990);The Yeast Saccharomyces:Cell Cycle and Cell Biology,Pringle et al.,eds.,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1997);The Yeast Saccharomyces:Gene Expression,Jones et al.,eds.,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1993);The Yeast Saccharomyces:Genome Dynamics,Protein Synthesis,and Energetics,Broach et al.,eds.,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1992);Molecular Cloning:A Laboratory Manual,second edition(Sambrook et al.,1989)およびMolecular Cloning:A Laboratory Manual,third edition(Sambrook and Russel,2001)(本明細書中では合わせて「サムブルック(Sambrook)」と呼ぶ);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel et al.,eds.,1987、2001年までの追補を含む);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994);Harlow and Lane(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Publications,New York;Harlow and Lane(1999)Using Antibodies:A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY(本明細書中では合わせて「ハーロウ・アンド・レーン(Harlow and Lane)」と呼ぶ);Beaucage et al.eds.,Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley and Sons,Inc.,New York,2000);Casarett and Doull’s Toxicology The Basic Science of Poisons,C.Klaassen,ed.,6th edition(2001)、ならびにVaccines,S.Plotkin and W.Orenstein,eds.,3rd edition(1999)である。
「免疫治療組成物」とは、対象者において少なくとも1つの治療的利益を達成するのに十分な免疫応答を誘発する組成物である。
blastnについては、0 BLOSUM62マトリクスを使用し:
マッチに対する報酬=1
ミスマッチに対するペナルティ=−2
オープンギャップペナルティ(5)および伸長ギャップペナルティ(2)
ギャップx_ドロップオフ(50)期待値(10)ワードサイズ(11)フィルタ(on)。
blastpについては、0 BLOSUM62マトリクスを使用し:
オープンギャップペナルティ(11)および伸長ギャップペナルティ(1)
ギャップx_ドロップオフ(50)期待値(10)ワードサイズ(3)フィルタ(on)。
実施例
次の材料および方法が、以下の実施例において使用された。
リンパ球のin vitro刺激については、雌のC57BL/6(H‐2b)マウスを米国国立癌研究所(National Cancer Institute)フレデリック癌研究開発センター(Frederick Cancer Research and Development Facility)(米国メリーランド州フレデリック)から入手した。ヒトCEA遺伝子(CEA‐Tg)の発現についてホモ接合の1つがいのC57BL/6マウスを、ジョン・シャイヴリー博士(Dr.John Shively)(米国カリフォルニア州ドアルテ、シティ・オブ・ホープ)より寄贈いただいた。CEA発現についてホモ接合であることは、マウス尾部DNAのPCR分析(Greiner et al.,Cancer Res 2002 Dec 1;62(23):6944−51)によって確認した。6〜8週齢の雌マウスをすべての実験に使用し、AAALACガイドラインに従って病原体の無い条件下でマイクロアイソレータケージに収容した。実証研究はNIHの所内動物実験委員会(NIH Intramural Animal Care and Use Committee)の承認の下で行なった。標的腫瘍細胞株EL‐4(H‐2b、胸腺腫)はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(米国バージニア州マナッサス)から入手した。ネズミ科動物の肺腺癌腫瘍細胞LL/2 6は、チャンダン・グーハ博士(Dr.Chandan Guha)(米国ニューヨーク州ニューヨークのアルバート・アインシュタイン医学大学(Albert Einstein College of Medicine))から寄贈された。ヒトCEAを発現するLL/2ネズミ科動物肺癌細胞(LL2‐CEA)は、先述(Robbins et al.,Cancer Res 1991 Jul 15;51(14):3657−62)のようにして、CEA cDNAを用いたレトロウイルス形質導入によって生成した。細胞は、完全培地(10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、100ユニット/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンが補足されたDMEM)中で維持した。
ネズミ科動物のB7‐1、ICAM‐1およびLFA‐3遺伝子ならびにヒトCEA遺伝子を含有している組換えワクシニア(rV)および組換え鶏痘(rF)ウイルス(rV/F‐CEA/TRICOM)については、既に記載がある(Hodge et al.,Cancer Res 1999 Nov 15;59(22):5800−7;およびGrosenbach et al.,Cancer Res 2001 Jun 1;61(11):4497−505)。ネズミ科動物のGM‐CSF発現rFウイルス(rFGM‐CSF)については既に記載がある(Kass et al.,Cancer Res 2001 Jan 1;61(1):206−14)。完全長CEAタンパク質を発現する組換えサッカロマイセス・セレビシエ構築物(酵母‐CEA)については既に記載がある(Bernstein et al.,Vaccine 2008 Jan 24;26(4):509−21)。酵母‐CEAは、以前に記載されているようにして本研究のために生産および加熱殺滅した(Haller et al.,Vaccine 2007 Feb 9;25(8):1452−63)。
血清中サイトカイン分析については、CEA‐Tgマウス(n=2)を、先述のようにして(Wansley et al.,Clin Cancer Res 2008 Jul 1;14(13):4316−25)、1×108pfuのrVCEA/TRICOMまたは動物1匹あたり4YUの酵母‐CEA(1YU=107個の酵母粒子)を用いてワクチン接種した。他のすべての研究(rV/F‐CEA/TRICOMワクチン群)について、CEA‐Tgマウスを、第0日に、1×108pfuのrV‐CEA/TRICOMを1×107pfuのrF‐GM‐CSFと混合したものを用いてプライミングし、7日ごとに、1×108pfuのrF‐CEA/TRICOMを1×107pfuのrF‐GM‐CSFと混合したものを用いてブーストした。残りの実施例および本発明の他所については、このワクチンプロトコールは概して「rV/F‐CEA/TRICOM」として示されることになる。酵母‐CEAワクチン群では、CEA‐Tgマウスを7日ごとに酵母‐CEA(マウス1匹あたり4YU)を用いてワクチン接種した。rV/F‐CEA/TRICOMワクチンおよび酵母‐CEAワクチンの組み合わせを接種されるマウスは、背側右側部に1×108pfuのrV‐CEA/TRICOMを皮下投与すること、ならびに、下肢内側および肩甲骨にマウス1匹あたり4YUの酵母‐CEAを皮下送達することによりプライミングした。複数部位にわたる酵母‐CEA投薬の分離については既に記述があり(上述のWansley,2008)、ここでは、マウスの複数の流入領域リンパ節を標的とするように、酵母‐CEAワクチンだけでなくrV/F‐CEA/TRICOMをも分離するために採用されている。組み合わせ群のマウスは、1×108pfuのrF‐CEA/TRICOMおよび酵母‐CEA(マウス1匹あたり4YU)を用いて残りの研究期間について1週間間隔でブーストした。
血清中サイトカイン分析については、ワクチン接種したマウス(上記のワクチン接種スケジュールを参照)を、ワクチン接種後0日、2日および4日に採血し、血清を単離した。サイトカイン発現は、リンコ・ダイアグノシス・サービシズ(Linco Diagnostic Services)(米国ミズーリ州セントチャールズ)によるTh1/Th2および炎症誘発性サイトカインパネルを使用して分析した。rV/F‐CEA/TRICOMまたは酵母‐CEAでワクチン接種されたマウス(n=5)由来のCD8+T細胞によって分泌されるサイトカインを計測するために、CD8+T細胞をバルク培養し、以前に記述されたようにして(Wansley et al.,2008、上述)、CEA‐572〜579ペプチド(GIQNSVSA、CEA‐572と指定、また本明細書中に配列番号11で示す)またはCEA‐526〜533ペプチド(EAQNTTYL、CEA‐526と指定、また本明細書中に配列番号12で示す)(10μg/ml)の存在下で再刺激した。サイトカインレベルは、マウス炎症性サイトカインサイトメトリックビーズアレイ(Inflammatory Cytokine Cytometric Bead Array)キットおよびマウスTh1/Th2サイトカインサイトメトリックビーズアレイ(Th1/Th2 Cytokine Cytometric Bead Array)キット(BDバイオサイエンシズ(BD Biosciences)、米国カリフォルニア州サンホセ)を使用して、製造業者の指示に従って計測した。
RNAは、RNeasy(登録商標)ミニキット(キアゲン社(Qiagen,Inc.)、米国カリフォルニア州バレンシア)を使用して製造業者の指示に従って単離した。その後、RNAを、RT‐PCRのためのInvitrogen(登録商標)Superscript(登録商標)ファーストストランド合成システム(Invitrogen SuperscriptR First−Strand Synthesis System for RT−PCR)(インビトロジェン(Invitrogen)、米国カリフォルニア州カールスバード8)を用いて、製造業者の指示に従ってRT‐PCR反応に使用した。VαおよびVβ遺伝子を、19個のVα遺伝子および24個のVβ遺伝子について以前に記述されたプライマーおよび条件(Pannetier et al.,Proc Natl Acad Sci USA 1993 May 1;90(9):4319−23;Arden et al.,Nature 1985 Aug 29−Sep 4;316(6031):783−7)を使用して増幅した。PCR生成物を、Agilent(登録商標)2100バイオアナライザー(Agilent 2100 Bioanalyzer)およびAgilent(登録商標)DNA1000試薬キット(Agilent DNA 1000 Reagent Kit)(アジレント・テクノロジー(Agilent Technologies)、米国カリフォルニア州サンタクララ)を使用して製造業者の指示に従ってオンチップ電気泳動により分析した。Agilent(登録商標)2100エキスパート・ソフトウェア(Agilent 2100 Expert Software)(バージョンB.02.06SI418[パッチ01])を、PCR生成物のサイズ(bp)および量(nmol/L)を同定するために使用した。各試料について存在する各遺伝子の量を合計し、各遺伝子について、合計のTCR VαまたはVβレパートリーの割合(%)を計算した。
CEA‐Tgマウスを、未処理とするか、またはrV/F‐CEA/TRICOMもしくは酵母‐CEAを用いた1週間間隔で3回のワクチン接種を行うかのいずれかとした。第33日において、脾細胞を採取し、RNAを単離した。T細胞およびB細胞活性化、ケモカインおよびケモカインレセプター、ならびに一般的なサイトカインのcDNAオリゴアレイ(SAバイオサイエンシズ(SABiosciences)、米国メリーランド州フレデリック)を使用して、遺伝子発現の変化を調査した。遺伝子は、製造業者の推奨に従って、その標準化した強度比が>2または<0.5(2倍切り捨て)である場合にそれぞれアップレギュレートまたはダウンレギュレートされたとみなした。
rV/F‐CEA/TRICOMまたは酵母‐CEAでワクチン接種されたマウスから生じたCEA‐526特異的およびCEA‐572特異的なT細胞株を、CEA‐526またはCEA‐572ペプチド(1μg/ml)およびIL‐2(10U/ml)を含んだ培養中で新鮮な照射処理されたAPCとともに維持した。このT細胞株が111In標識された標的を溶解する能力を計測するために、様々な比率のT細胞を、標識された標的とともに3連として96ウェルU底プレートで37℃および5%CO2にてインキュベートした。ある研究では、抗MHCクラスI遮断抗体(H2Db、BDファーミンジェン)を使用して、TCRを介した細胞毒性とNK様の細胞毒性とを識別した。上清中の放射活性は、ガンマカウンタ(Corba Autogamma、パッカード・インスツルメンツ(Packard Instruments)、米国イリノイ州ダウナーズグローヴ)を使用して計測した。腫瘍溶解率(%)を以下のようにして計算した。すなわち、腫瘍溶解率(%)=[(実験のcpm−自然発生のcpm)/(最大のcpm−自然発生のcpm)]×100である。CEA特異的CTL株の親和性を評価するために、既述(Hodge et al,2005,J Immunol 174(10):5994−6004)のようにして殺腫瘍活性を試験した。データを平均化し、Δ%の特異的溶解としてグラフ化した。各実験内の群を標準化するために、データをペプチド濃度に対する最大溶解率(%)としても表した。最後に、標準化したデータの自然対数をペプチド濃度に対してプロットした。各T細胞集団の親和性を、最大の標的溶解の50%をもたらすペプチド濃度の負の対数として定義し(Hodge et al.,2005、上述およびDerby et al,2001,J Immunol 166(3):1690−1697)、nMで表した。HIV‐gag‐390〜398ペプチド(SQVTNPANI、HIV‐gagペプチドと指定、また本明細書中では配列番号13で示す)を、本実験において陰性対照として使用した。CEA‐526およびCEA‐572に特異的なMHCクラスIペプチド四量体を、ベックマン・コールター(Beckman Coulter)(米国カリフォルニア州フラートン)から入手した。表示する場合は、CTL活性を、ウンダーリヒ(Wunderlich)らの記載(1994,“Induction and measurement of cytotoxic T lymphocyte activity.”In:Coligan J,Kruisbeek A,Margulies D,Shevach E,Strober W(eds)Current Protocols in Immunology,Wiley,Hoboken,NJ)のように、溶解ユニット(LU)に変換した。
LL2‐CEA腫瘍に関する治療法研究については、6〜8週齢の雌のCEA‐Tgマウスに体積100μl中3×105個のLL2‐CEA細胞を用いて尾静脈注射を行った。腫瘍移植の4日後、マウスを上述のようにしてプライミングし、次いでブーストした。肺転移を計数するために、屠殺したマウスの肺を膨らませて墨で染色し、フェケテ(Fekete)の溶液で固定した(Wexler,J Natl Cancer Inst 1966 Apr;36(4):641−5)。
マッキントッシュ(登録商標)用のGraphPad Prismバージョン4.0a(グラフパッド・ソフトウェア(GraphPad Software)、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して、in vivoデータに対する統計解析を実施した。ノンパラメトリックのマン・ホイットニー両側検定を、第45日におけるマウス1匹当たりの平均腫瘍数について実施した。生存が≦1週間と見なされた、第45日時点で>10個の肺腫瘍小結節を担持するマウスについて、ログランク(マンテル・コックス)検定を実施した。値はすべて95%信頼区間で計算し、p値≦0.05を有意とみなした。
以下の実施例は、後にCEA特異的なT細胞応答に影響を及ぼす可能性のあるサイトカインおよびケモカインの宿主先天性免疫応答の誘導における免疫療法ベクターの役割を示す。
以下の実施例は、rV/F‐CEA/TRICOMを用いたワクチン接種と酵母‐CEAを用いたワクチン接種とでは別個のTCRレパートリーが誘導されることを実証する。
以下の実施例は、rV/F‐CEA/TRICOMまたは酵母‐CEAを用いたワクチン接種がベクターおよび抗原に応じた共通および特有の両方の遺伝子発現を誘導することを示す。
以下の実施例は、rV/F‐CEA/TRICOMおよび酵母‐CEAが機能的に異なるT細胞集団を誘導することを実証する。
以下の実施例は、rV/F‐CEA/TRICOMでワクチン接種されたマウスから生じたT細胞株と、酵母‐CEAでワクチン接種されたマウスから生じたT細胞株とでは、14種の異なるTCRレパートリーおよび機能的親和性を有することを実証する。
以下の実施例は、rV/F‐CEA/TRICOMおよび酵母‐CEAを組み合わせることが、ネズミ科動物の同所性肺転移モデルにおける効果的な抗腫瘍療法であることを実証する。
Claims (78)
- 個体における癌の少なくとも1つの症状を予防、改善、もしくは治療すること、癌に罹患している個体の生存期間を延長させること、および、前記個体における1つ以上の癌抗原に対する治療的免疫応答を誘導することのうちの少なくともいずれか1つのための方法であって、前記個体に、
(a)少なくとも1つの共刺激分子をコードする核酸配列と、少なくとも1つの癌抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列とを含む組換えワクシニアウイルスを含む第1の免疫療法組成物;および
(b)少なくとも1つの癌抗原またはその免疫原性ドメインを含む酵母ビヒクルを含む第2の免疫療法組成物
を投与するステップを含み、
第1および第2の免疫療法組成物は個体に同時に投与されることを特徴とする方法。 - 組換えワクシニアウイルスは、共刺激分子であるB7‐1、ICAM‐1およびLFA‐3をコードする核酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 個体における癌の少なくとも1つの症状を予防、改善、もしくは治療すること、癌に罹患している個体の生存期間を延長させること、および、前記個体における1つ以上の癌抗原に対する治療的免疫応答を誘導することのうちの少なくともいずれか1つのための方法であって、前記個体に、
(a)第1の免疫療法組成物であって:
(i)B7‐1、ICAM‐1およびLFA‐1またはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列と、少なくとも1つの癌抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列とを含む組換えワクシニアウイルス、および;
(ii)GM‐CSFまたはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列を含む組換え鶏痘ウイルス、
を含む免疫療法組成物、ならびに;
(b)少なくとも1つの癌抗原またはその免疫原性ドメインを含む酵母ビヒクルを含む第2の免疫療法組成物
を投与するステップを含み、
第1および第2の免疫療法組成物は前記個体に同時に投与されることを特徴とする方法。 - 前記方法は、最初の投与の少なくとも1週間後に、前記個体に、
(a)第3の免疫療法組成物であって:
(i)B7‐1、ICAM‐1およびLFA‐1またはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列と、少なくとも1つの癌抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列とを含む組換え鶏痘ウイルス、および;
(ii)GM‐CSFまたはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列を含む組換え鶏痘ウイルス
を含む免疫療法組成物、ならびに;
(b)少なくとも1つの癌抗原またはその免疫原性ドメインを含む酵母ビヒクルを含む第2の免疫療法組成物
を投与するステップをさらに含み、
第2および第3の免疫療法組成物は前記個体に同時に投与されることを特徴とする、請求項3に記載の方法。 - 抗原はCAP‐1‐6Dエピトープを含む改変CEAである、請求項3または請求項4に記載の方法。
- 個体における癌の少なくとも1つの症状を予防、改善、もしくは治療すること、癌に罹患している個体の生存期間を延長させること、および、個体における1つ以上の癌抗原に対する治療的免疫応答を誘導することのうちの少なくともいずれか1つのために、前記個体に同時投与するための医薬の調製における、免疫療法組成物の組み合わせの使用であって、前記免疫療法組成物は、
(a)第1の免疫療法組成物であって:
(i)B7‐1、ICAM‐1およびLFA‐1またはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列と、少なくとも1つの癌抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列とを含む組換えワクシニアウイルス、および;
(ii)GM‐CSFまたはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列を含む組換え鶏痘ウイルス
を含む免疫療法組成物、ならびに;
(b)少なくとも1つの癌抗原またはその免疫原性ドメインを含む酵母ビヒクルを含む第2の免疫療法組成物
を含むことを特徴とする、使用。 - 第3の免疫療法組成物であって:
(i)B7‐1、ICAM‐1およびLFA‐1またはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列と、少なくとも1つの癌抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列とを含む組換え鶏痘ウイルス、ならびに;
(ii)GM‐CSFまたはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列を含む組換え鶏痘ウイルス
を含む免疫療法組成物をさらに含む、請求項6に記載の使用。 - ワクシニアウイルスは改変ワクシニアアンカラ(MVA)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 個体における疾患もしくは病気の少なくとも1つの症状を予防、改善、もしくは治療すること、前記疾患もしくは病気に罹患している個体の生存期間を延長させること、および、前記個体における1つ以上の抗原に対する治療的免疫応答を誘導することのうちの少なくともいずれか1つのための方法であって、前記個体に:
(a)ウイルスゲノムまたはその一部を含む組換えウイルスを含む第1の免疫療法組成物;および
(b)酵母ビヒクルを含む第2の免疫療法組成物
を投与するステップを含み、
第1および第2の免疫療法組成物は前記個体に同時に投与されること、および
第1および第2の免疫療法組成物のうち一方または両方が、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインを含むことを特徴とする方法。 - 個体における疾患または病気の少なくとも1つの症状を予防、改善、または治療すること、個体の生存期間を延長させること、および、個体における1つ以上の抗原に対する治療的免疫応答を誘導することのうちの少なくともいずれか1つのために、前記個体に同時投与するための医薬の調製における、免疫療法組成物の組み合わせの使用であって、前記免疫療法組成物は、
(a)ウイルスゲノムまたはその一部を含む組換えウイルスを含む第1の免疫療法組成物;および
(b)酵母ビヒクルを含む第2の免疫療法組成物
を含み、
第1および第2の免疫療法組成物のうち一方または両方が、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインを含むことを特徴とする使用。 - 第1の免疫療法組成物は、1つ以上の免疫刺激性分子をコードする1つ以上の核酸配列を含む組換えウイルスを含む、請求項9または請求項10に記載の方法または使用。
- 第1の免疫療法組成物は、ウイルスゲノムまたはその一部と、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列とを含む組換えウイルス、および1つ以上の免疫刺激性分子をコードする1つ以上の核酸配列を含む組換えウイルスを含む、請求項9または請求項10に記載の方法または使用。
- 第1の免疫療法組成物は、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列と、1つ以上の免疫刺激性分子をコードする1つ以上の核酸配列とを含む組換えウイルスを含む、請求項9または請求項10に記載の方法または使用。
- 第1の免疫療法組成物における1つまたは複数の組換えウイルスはポックスウイルスである、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第1の免疫療法組成物における1つまたは複数の組換えウイルスは組換えワクシニアウイルスである、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法または使用。
- ワクシニアウイルスは改変ワクシニアアンカラ(MVA)である、請求項15に記載の方法または使用。
- 第1の免疫療法組成物における1つまたは複数の組換えウイルスは鶏痘ウイルスである、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 免疫刺激性分子は1つ以上の共刺激分子を含む、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 免疫刺激性分子はB7‐1、ICAM‐1、およびLFA‐3を含む、請求項18に記載の方法または使用。
- 免疫刺激性分子は1つ以上のサイトカインを含む、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法または使用。
- サイトカインは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM‐CSF)である、請求項20に記載の方法または使用。
- 第2の免疫療法組成物は、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインを発現する酵母ビヒクルを含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第2の免疫療法組成物の中の酵母ビヒクルは完全な酵母である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第2の免疫療法組成物の中の酵母ビヒクルは加熱殺滅された完全な酵母である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第2の免疫療法組成物の中の酵母ビヒクルはサッカロマイセス属酵母に由来する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第1および第2の免疫療法組成物は、個体体内の異なる部位に投与される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第1および第2の免疫療法組成物は、個体体内の同じ部位に、または隣接した部位に投与される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第1および第2の免疫療法組成物はそれぞれ少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインを含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第1および第2の免疫療法組成物はそれぞれ同一の抗原またはその免疫原性ドメインを含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第1の免疫療法組成物は少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインを含み、第2の免疫療法組成物は抗原またはその免疫原性ドメインを含まない、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第2の免疫療法組成物は少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインを含み、第1の免疫療法組成物は抗原またはその免疫原性ドメインを含まない、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 免疫療法組成物のうち一方または両方を用いて個体をブーストするステップをさらに含む、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第1の免疫療法組成物を用いるよりも高頻度で第2の免疫療法組成物を用いて個体をブーストするステップを含む、請求項32に記載の方法または使用。
- 第1の免疫療法組成物とは異なるウイルスゲノムまたはその一部を含む組換えウイルスを含む第3の免疫療法組成物を用いて個体をブーストするステップをさらに含む、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 第1の免疫療法組成物は組換えワクシニアウイルスを含み、第3の免疫療法組成物は鶏痘ウイルスを含む、請求項34に記載の方法または使用。
- 別の供給源の抗原またはその免疫原性ドメインを用いて個体をブーストするステップをさらに含む、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 少なくとも1つの生物学的応答調節物質を個体に投与するステップをさらに含む、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 個体は癌に罹患している、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 前記方法は、全身腫瘍組織量を低減するか、または個体体内における腫瘍増殖を抑制する、請求項38に記載の方法または使用。
- 抗原は、黒色腫、扁平上皮癌、乳癌、頭頸部癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、脳腫瘍、血管肉腫(angiosarcoma)、血管肉腫(hemangiosarcoma)、肥満細胞腫、白血病、リンパ腫、原発性肝癌、肺癌、膵臓癌、胃腸の癌、腎細胞癌、造血性新生物形成およびこれらの転移癌からなる群から選択される癌に由来する、請求項38に記載の方法または使用。
- 抗原は、癌胎児性抗原(CEA)、突然変異型Rasオンコプロテイン、ブラキュリ(Brachyury)、MUC‐1、EGFR、BCR‐Abl、MART‐1、MAGE‐1、MAGE‐3、GAGE、GP‐100、MUC‐2、正常および点突然変異型p53オンコプロテイン、PSMA、チロシナーゼ、TRP‐1(gp75)、NY‐ESO‐1、TRP‐2、TAG72、KSA、CA‐125、PSA、HER‐2/neu/c‐erb/B2、hTERT、p73、B‐RAF、大腸腺腫様ポリポーシス(APC)、Myc、フォンヒッペル・リンドウ(von Hippel−Lindau)タンパク質(VHL)、Rb‐1、Rb‐2、アンドロゲン受容体(AR)、Smad4、MDR1、Flt‐3、BRCA‐1、BRCA‐2、pax3‐fkhr、ews‐fli‐1、HERV‐H、HERV‐K、TWIST、メソテリン、NGEP、そのような抗原の改変体、そのような抗原のスプライスバリアント、およびそのような抗原のエピトープアゴニスト、からなる群から選択される、請求項38に記載の方法または使用。
- 抗原は癌胎児性抗原(CEA)である、請求項38に記載の方法または使用。
- CEAはCAP1‐6Dエピトープを含む、請求項42に記載の方法または使用。
- CEAは、配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項43に記載の方法または使用。
- 抗原は突然変異型Rasである、請求項38に記載の方法または使用。
- 抗原は、Rasの1つ以上のフラグメントを含む多重ドメイン融合タンパク質であり、各フラグメントはRasの12位、13位、59位、61位および76位のうちの少なくともいずれか1つの部位に1つ以上の突然変異を含む、請求項45に記載の方法または使用。
- 抗原は、配列番号4、配列番号6、配列番号8、および配列番号10のうちの少なくともいずれか1つのアミノ酸配列を有する、請求項45に記載の方法または使用。
- 抗原はブラキュリ(Brachyury)である、請求項38に記載の方法または使用。
- 抗原はMUC‐1である、請求項38に記載の方法または使用。
- 抗原はEGFRである、請求項38に記載の方法または使用。
- 抗原はBCR−Ablである、請求項38に記載の方法または使用。
- 化学療法で個体を治療するステップをさらに含む、請求項38〜51のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 放射線照射療法で個体を治療するステップをさらに含む、請求項38〜51のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 個体は病原体に起因するかまたは病原体に関係する疾患に罹患している、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 前記方法は病原体による個体の感染を低減または予防する、請求項54に記載の方法または使用。
- 前記方法は個体における病原体の力価を低減する、請求項54に記載の方法または使用。
- 抗原は、ウイルス抗原、真菌抗原、細菌抗原、蠕虫抗原、寄生虫抗原、外部寄生生物抗原、および原生動物抗原からなる群から選択される、請求項54に記載の方法または使用。
- 抗原は、アデノウイルス、アレナウイルス、ブンヤウイルス、コロナウイルス、コクサッキーウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、フラビウイルス、ヘパドナウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、レンチウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ミクソウイルス、腫瘍ウイルス、オルトミクソウイルス、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、レオウイルス、ラブドウイルス、風疹ウイルス、トガウイルス、水痘ウイルス、およびT‐リンパ好性ウイルスからなる群から選択されるウイルスに由来する、請求項54に記載の方法または使用。
- 抗原は、アスペルギルス属、ボルデテラ属、ブルギア属、カンジダ属、クラミジア属、コクシジウム(Coccidia)、クリプトコックス属、イヌ糸状虫属、エシェリヒア属、フランキセラ属、ゴノコックス(Gonococcus)、ヒストプラスマ属、リーシュマニア属、ミコバクテリア属、マイコプラズマ属、ゾウリムシ属、百日咳菌(Pertussis)、プラスモディウム属、肺炎球菌(Pneumococcus)、ニューモシスティス属、リケッチア属、サルモネラ属、赤痢菌属、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、トキソプラズマ属、コレラ菌(Vibriocholerae)、およびエルシニア属からなる群から選択される属の感染性病原体に由来する、請求項54に記載の方法または使用。
- 抗原は、シュードモナス属、ボルデテラ属、ミコバクテリア属、ビブリオ属、バチルス属、サルモネラ属、フランキセラ属、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、エシェリヒア属、腸球菌属、パスツレラ属、およびエルシニア属から選択される属の細菌に由来する、請求項54に記載の方法または使用。
- (a)ウイルスゲノムまたはその一部を含む組換えウイルスを含む第1の免疫療法組成物と、
(b)酵母ビヒクルを含む第2の免疫療法組成物と
を含む組成物であって、
第1および第2の免疫療法組成物のうち一方または両方は、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインを含み、かつ
第1および第2の免疫療法組成物は混合剤として提供されることを特徴とする組成物。 - 第1の免疫療法組成物は、1つ以上の免疫刺激性分子をコードする1つ以上の核酸配列を含む組換えウイルスを含む、請求項61に記載の組成物。
- 第1の免疫療法組成物は、ウイルスゲノムまたはその一部と、少なくとも1つの癌抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列とを含む組換えウイルス、および、1つ以上の免疫刺激性分子をコードする1つ以上の核酸配列を含む組換えウイルスを含む、請求項61に記載の組成物。
- 第1の免疫療法組成物は、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列と、1つ以上の免疫刺激性分子をコードする1つ以上の核酸配列とを含む組換えウイルスを含む、請求項61に記載の組成物。
- 第1の免疫療法組成物における1つまたは複数の組換えウイルスはポックスウイルスである、請求項61〜64のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2の免疫療法組成物は、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインを発現する酵母ビヒクルを含む、請求項61に記載の組成物。
- 第2の免疫療法組成物の中の酵母ビヒクルは加熱殺滅された完全な酵母である、請求項61または請求項66に記載の組成物。
- 第2の免疫療法組成物の中の酵母ビヒクルはサッカロマイセス属に由来する、請求項61、請求項66または請求項67に記載の組成物。
- 抗原は癌抗原である、請求項61〜68のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗原は病原体に由来する、請求項61〜68のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも1つの生物学的応答調節物質をさらに含む、請求項61〜70のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも1つの化学療法剤をさらに含む、請求項61〜70のいずれか1項に記載の組成物。
- 下記の免疫療法組成物すなわち:
(a)少なくとも1つの共刺激分子をコードする核酸配列と、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列とを含む組換えワクシニアウイルスを含む第1の免疫療法組成物;および
(b)少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインを含む酵母ビヒクルを含む第2の免疫療法組成物
を含むキット。 - 組換えワクシニアウイルスは、共刺激分子であるB7‐1、ICAM‐1およびLFA‐3をコードする核酸配列を含む、請求項73に記載のキット。
- 下記の免疫療法組成物すなわち:
(a)第1の免疫療法組成物であって、
(i)B7‐1、ICAM‐1およびLFA‐1またはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列と、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列とを含む組換えワクシニアウイルス、および;
(ii)GM‐CSFまたはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列を含む組換え鶏痘ウイルス
を含む免疫療法組成物、ならびに
(b)少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインを含む酵母ビヒクルを含む第2の免疫療法組成物
を含むキット。 - 第3の免疫療法組成物であって、
(i)B7‐1、ICAM‐1およびLFA‐1またはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列と、少なくとも1つの抗原またはその免疫原性ドメインをコードする核酸配列とを含む組換え鶏痘ウイルス、ならびに
(ii)GM‐CSFまたはその生物学的に活性な部分をコードする核酸配列を含む組換え鶏痘ウイルス
を含む免疫療法組成物をさらに含む、請求項75に記載のキット。 - 抗原は癌抗原である、請求項73〜76のいずれか1項に記載のキット。
- 抗原はCAP‐1‐6Dエピトープを含む改変CEAである、請求項73〜76のいずれか1項に記載のキット。
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