JP2012523401A5

JP2012523401A5 -

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Publication number: JP2012523401A5
Application number: JP2012504070A
Authority: JP
Filing date: 2010-04-06
Publication date: 2013-05-02
Anticipated expiration: 2030-04-06

Description

好都合にも、本発明のプロセスによって調製される式ＩＩの化合物は、式Ｉ：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して水素、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ１、−ＯＲ^ｘ２、−ＳＲ^ｘ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ５、−Ｎ（Ｒ^ｘ６）Ｒ^ｘ７、−Ｎ（Ｒ^ｘ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ９、−Ｎ（Ｒ^ｘ１０）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ１１またはＲ^ｘ１２を表し；
Ｘは、水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｙは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し；
Ｚは、場合により−ＯＲ^ａ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ１、−ＳＲ^ａ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ５、−Ｎ（Ｒ^ａ６）Ｒ^ａ７、−Ｎ（Ｒ^ａ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ９、−Ｎ（Ｒ^ａ１０）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ１１およびＲ^ａ１２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ^ａは、オキシ保護基、水素または、場合によりハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１および−Ｎ（Ｒ^ｂ２）Ｒ^ｂ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^ｘ１、Ｒ^ｘ２、Ｒ^ｘ３、Ｒ^ｘ６、Ｒ^ｘ７、Ｒ^ｘ８、Ｒ^ｘ９、Ｒ^ｘ１０、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ３、Ｒ^ａ６、Ｒ^ａ７、Ｒ^ａ８、Ｒ^ａ９、Ｒ^ａ１０、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｂ２およびＲ^ｂ３は、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^ｘ４、Ｒ^ｘ５、Ｒ^ｘ１１、Ｒ^ｘ１２、Ｒ^ａ４、Ｒ^ａ５、Ｒ^ａ１１およびＲ^ａ１２は、独立して、場合により１またはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ_１−６アルキルを表す］
の化合物を調製するために使用してよく、前記プロセスは、前記で定義した本発明のプロセスによって調製される式ＩＩの化合物と、式ＩＩＩ：

［式中、ＹおよびＸは前記で定義したとおりである］
の化合物との反応を含み、このプロセスも、本明細書中以下では「本発明のプロセス」と称する。

Claims

式Ｉ：

［式中、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３およびＲ ^４は、独立して水素、ハロ、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ） _２Ｒ ^ｘ１、−ＯＲ ^ｘ２、−ＳＲ ^ｘ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^ｘ４、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^ｘ５、−Ｎ（Ｒ ^ｘ６）Ｒ ^ｘ７、−Ｎ（Ｒ ^ｘ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^ｘ９、−Ｎ（Ｒ ^ｘ１０）Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^ｘ１１またはＲ ^ｘ１２を表し；
Ｘは、水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ _１−６アルキルを表し；
Ｙは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し；
Ｚは、どちらも、場合により−ＯＲ ^ａ、ハロ、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ） _２Ｒ ^ａ１、−ＳＲ ^ａ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^ａ４、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^ａ５、−Ｎ（Ｒ ^ａ６）Ｒ ^ａ７、−Ｎ（Ｒ ^ａ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^ａ９、−Ｎ（Ｒ ^ａ１０）Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^ａ１１およびＲ ^ａ１２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ ^ａは、オキシ保護基、水素または、場合によりハロ、−Ｃ（Ｏ） _２Ｒ ^ｂ１および−Ｎ（Ｒ ^ｂ２）Ｒ ^ｂ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ _１−６アルキルを表し；
Ｒ ^ｘ１、Ｒ ^ｘ２、Ｒ ^ｘ３、Ｒ ^ｘ６、Ｒ ^ｘ７、Ｒ ^ｘ８、Ｒ ^ｘ９、Ｒ ^ｘ１０、Ｒ ^ａ１、Ｒ ^ａ３、Ｒ ^ａ６、Ｒ ^ａ７、Ｒ ^ａ８、Ｒ ^ａ９、Ｒ ^ａ１０、Ｒ ^ｂ１、Ｒ ^ｂ２およびＲ ^ｂ３は、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ _１−６アルキルを表し；
Ｒ ^ｘ４、Ｒ ^ｘ５、Ｒ ^ｘ１１、Ｒ ^ｘ１２、Ｒ ^ａ４、Ｒ ^ａ５、Ｒ ^ａ１１およびＲ ^ａ１２は、独立して、場合により１またはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ _１−６アルキルを表す］
の化合物の調製のためのプロセスであって、式ＩＩ：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して水素、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ１、−ＯＲ^ｘ２、−ＳＲ^ｘ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ５、−Ｎ（Ｒ^ｘ６）Ｒ^ｘ７、−Ｎ（Ｒ^ｘ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ９、−Ｎ（Ｒ^ｘ１０）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ１１またはＲ^ｘ１２を表し；
Ｒ^ｘ１、Ｒ^ｘ２、Ｒ^ｘ３、Ｒ^ｘ６、Ｒ^ｘ７、Ｒ^ｘ８、Ｒ^ｘ９およびＲ^ｘ１０は、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^ｘ４、Ｒ^ｘ５、Ｒ^ｘ１１およびＲ^ｘ１２は、独立して、場合により１またはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ_１−６アルキルを表す］
の化合物と、式ＩＩＩ：

［式中、ＹおよびＸは前記で定義したとおりである］
の化合物との反応を含み、
そして、前記プロセスはさらに、式ＩＩＡ：

［式中、
ＰＧ^１はイミノ保護基を表し；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記で定義したとおりである］
の化合物の脱保護を含むプロセスを介した式ＩＩの化合物の調製を含み、
式ＩＩＡの化合物の前記脱保護は、ハロゲン化水素、リン酸または硫酸および少なくとも１５重量％の水を含む溶媒系の存在下で実施されることを特徴とするプロセス。
式ＩＩの化合物の前記調製に用いる前記溶媒系は少なくとも２５重量％の水を含んでいる、請求項１に記載のプロセス。
請求項１で定義したとおりであるが、
（ａ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す；
（ｂ）前記反応が「ワンポット」法として実施される；
（ｃ）Ｒ ^２が−ＮＯ _２を表す；および／または
（ｄ）前記プロセスがアシル化試薬なしで実施される
ことを特徴とする、式Ｉの化合物の調製のためのプロセス。
Ｘがｎ−ブチルを表し；および／またはＺが、−ＯＨ、−ＯＣＨ _３または−Ｏ−ベンジルによってパラ位で置換されたフェニルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
式Ｉの化合物の前記調製が酸の存在下で実施される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
前記酸が弱有機酸である、請求項５に記載のプロセス。
前記弱有機酸溶媒中の式ＩＩの化合物の濃度が０．１Ｍ〜５Ｍ、例えば０．６Ｍ〜１．５Ｍである、請求項６に記載のプロセス。
（Ｉ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に添加する；
（ＩＩ）式Ｉの化合物の調製が高温で実施される；および／または、
（ＩＩＩ）式ＩＩおよびＩＩＩの化合物が３：２〜２：３のモル比で存在する
請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
式ＩＩの化合物の前記調製に関して、
（ｉ）前記反応がハロゲン化水素の存在下で実施される；
（ｉｉ）前記溶媒系が少なくとも５０重量％の水を含む；
（ｉｉｉ）Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３およびＲ ^４のいずれか３つ（好ましくはＲ ^１、Ｒ ^３およびＲ ^４）が水素を表す；または
（ｉｖ）Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３およびＲ ^４のいずれか１つ（好ましくはＲ ^２）が−ＮＯ _２を表す
請求項１に記載のプロセス。
（Ａ）前記ハロゲン化水素がＨＣｌである；または
（Ｂ）前記溶媒系が基本的に水から成る
請求項９に記載のプロセス。
（ａ）式ＩＩＡの化合物を酸に添加する；
（ｂ）ＰＧ ^１が＝Ｃ（Ｒ ^ｑ１）ＯＲ ^ｑ２［式中、Ｒ ^ｑ１およびＲ ^ｑ２は、独立してＣ _１−６アルキルを表す］を表す（それ故、例えば、保護されたヒドロキシルアミン基が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ _３）ＯＣＨ _２ＣＨ _３である式ＩＩＡの化合物を形成する）；および／または、
（ｃ）前記プロセスステップが、式ＩＩの化合物の遊離塩基を得るための中和をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
前記プロセスが、式ＸＸＩＶ：

［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｚを表し、そしてＲ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４、ＸおよびＺは、請求項１、２または３で定義したとおりである］
の中間体を介して進行する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
前記プロセスが、式Ｉの化合物を溶液から結晶化する付加的なステップをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
（Ｉ）ドロネダロンまたはその塩；または
（ＩＩ）ドロネダロンまたはその塩を含有する医薬製剤
を調製するためのプロセスであって、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセスをプロセスステップとして含むことを特徴とする、プロセス。
請求項１４に記載のドロネダロンまたはその塩の調製のためのプロセスであって、
１）請求項１〜１３のいずれか一項に記載の２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランまたは２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの調製のためのプロセス；
２）２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの場合は、４−メトキシ部分の４−ヒドロキシ部分への変換；次いで、任意の実施可能な順序で、
３）ニトロ（−ＮＯ _２）基のメチルスルホニルアミノ（−ＮＨＳ（Ｏ） _２ＣＨ _３）基への変換；
４）−ＯＨ基の−Ｏ−（ＣＨ _２） _３ −Ｎ（Ｃ _４Ｈ _９） _２基への変換；および
５）必要な場合および／または望まれる場合は、そのようにして形成されたドロネダロンの任意の遊離塩基の塩への変換
を含むプロセス。
ステップ（１）が２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの調製を含み、その後にステップ（４）、次にステップ（３）、次にステップ（５）が続く、請求項１５に記載のプロセス。
ドロネダロンまたはその塩を含有する医薬製剤の調製のためのプロセスであって、請求項１４、１５又は１６に記載のドロネダロンまたはその塩の調製のためのプロセスを含み、次いで、そのようにして形成されたドロネダロン（またはその塩）を、
（ｉ）医薬的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤または担体；または
（ｉｉ）ポロキサマーから選択される医薬的に許容される非イオン性親水性界面活性剤および、場合により１またはそれ以上の医薬賦形剤
と組み合わせることを含むプロセス。
ドロネダロンの中間体またはその塩の調製のためのプロセスであって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセスステップ、次いで請求項１５に記載の（１）、（２）、（３）および（４）で開示される任意の１またはそれ以上のプロセスステップを含むプロセス。