JP2012520327A5 - - Google Patents

Description

本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、下の記述で説明される。本発明の他の特長、目的、利点は、記述および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ｉ）２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨの存在、またはｉｉ）２ＨＧの上昇したレベルを特徴とする細胞増殖関連疾患を有する対象を治療する方法であり、前記対象は、２−ヒドロキシグルタル酸尿症を有しないか、または２−ヒドロキシグルタル酸尿症を有すると診断されていない対象であり、前記方法は、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の
対象の２ＨＧの前記上昇したレベルを減少させる治療薬、
２ＨＧネオ活性を有する前記変異体ＩＤＨの阻害剤、
対象の前記上昇したレベルの２ＨＧの望ましくない効果を改善する治療薬、または
２ＨＧネオ活性を有する前記変異体ＩＤＨをコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸に基づく阻害剤のうちの１つ以上を投与し、
それによって、前記対象を治療することを含む、方法。
（項目２）
前記細胞増殖関連疾患は、癌または前癌疾患である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記癌は、星状腫瘍、希突起膠腫、乏突起星細胞系腫瘍、未分化星状細胞腫、線維肉腫、傍神経節腫、前立腺癌、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記癌は、グリア芽腫である、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記対象に、２ＨＧネオ活性を有する前記変異体ＩＤＨの阻害剤を投与することを含む、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記変異体ＩＤＨは、変異体ＩＤＨ１である、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｘである、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｓ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｇ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｌ、またはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｖである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記変異体ＩＤＨは、変異体ＩＤＨ２である、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｘである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｍ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｓ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｇ、またはＩＤＨ２Ｒ１７２Ｗである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨの前記阻害剤は、
ａ． 式（Ｘ）の化合物であって、

式中、Ｘは、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキレン（例えば、メチレン）、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキレンであり、Ｘは、任意で置換され、
Ｒ ^１ は、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _６ ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ _１ −Ｃ _６ アルキルであり、かつ
ｍは、０、１、２、または３であるか、あるいは
ｂ． 下の表中の化合物のいずれか１つから選択される化合物である、項目１または項目５に記載の方法。


（項目１５）
対象の前記上昇した２ＨＧの望ましくない効果を改善する治療薬を投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
２ＨＧネオ活性を有する前記変異体ＩＤＨをコードするｍＲＮＡを選択的に標的とする核酸に基づく阻害剤を投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１７）
第２の抗癌剤または療法を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
癌の存在または感受性に関して、対象を評価する方法であって、
ａ）前記対象が、２−ヒドロキシグルタル酸尿症を有しないか、または２−ヒドロキシグルタル酸尿症を有すると診断されていない、２ＨＧの存在、分布、もしくはレベル、
ｂ）変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらの存在、分布、もしくはレベル、
ｃ）変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらをコードするＲＮＡの存在、分布、もしくはレベル、あるいは
ｄ）変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらをコードするＤＮＡの存在、のうちの１つ以上に関して、前記対象または前記対象からの試料を分析し、
それによって、そのような癌に関して、前記対象を評価することを含む、方法。
（項目１９）
前記癌は、星状腫瘍、希突起膠腫、乏突起星細胞系腫瘍、未分化星状細胞腫、線維肉腫、傍神経節腫、前立腺癌、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記癌は、グリア芽腫である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらの存在、分布、もしくはレベル、あるいは変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらをコードするＲＮＡを分析することを含む、項目１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
ＤＮＡ配列決定、免疫分析、または酵素活性アッセイによる、前記対象の組織、産物、または体液の評価を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｘである、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｓ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｇ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｌ、またはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｖである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｘである、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｍ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｓ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｇ、またはＩＤＨ２Ｒ１７２Ｗである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記２ＨＧの存在、分布、またはレベルを分析することを含む、項目１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記２ＨＧの存在、分布、またはレベルは、画像分析または分光分析によって非侵襲的に決定される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記画像分析または分光分析は、磁気共鳴画像法もしくは磁気共鳴分光法を含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記２ＨＧの存在、分布、もしくはレベルは、前記対象の組織、産物、または体液を評価することによって決定される、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
項目２１〜２８のいずれか１項に記載の方法をさらに含む、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
項目２９〜３２のいずれか１項に記載の方法をさらに含む、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
変異体ＩＤＨの２ＨＧネオ活性を阻害する能力に関して、候補化合物を評価する方法であって、
前記候補化合物を、２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨと接触させることと、
前記２ＨＧネオ活性を調節する前記候補化合物の能力を評価することと、を含み、
それによって、前記候補化合物を評価することを含む、方法。
（項目３６）
２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨをコードするＲＮＡの翻訳を阻害するか、または２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨを阻害する能力に関して、候補化合物を評価する方法であって、
前記候補化合物を、２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨをコードするＲＮＡと、または細胞もしくは細胞溶解物を含む系と接触させることと、
前記ＲＮＡの前記翻訳を阻害するか、または２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨを阻害する前記候補化合物の能力を評価することと、を含み
それによって、前記候補化合物を評価する、方法。
（項目３７）
前記変異体ＩＤＨは、変異体ＩＤＨ１である、項目３５または項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記変異体ＩＤＨは、変異体ＩＤＨ２である、項目３５または項目３６に記載の方法。
（項目３９）
細胞増殖関連疾患を有する対象に対して、２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨの阻害剤での治療に関する支払クラスを選択する方法であって、
前記対象が、２ＨＧネオ活性産物もしくは２ＨＧネオ活性、または２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨ１もしくは変異体ＩＤＨ２の増加したレベルにおいて陽性であるかの評価を提供することと、
（１）前記対象が陽性の場合に、第１の支払クラスを選択すること、および（２）前記対象が陽性ではない場合に、第２の支払クラスを選択すること、のうちの少なくとも１つを実行することと、を含む、方法。
（項目４０）
ａ． 式（Ｘ）の化合物であって、

式中、Ｘは、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキレン、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキレンであり、Ｘは、任意で置換され、
Ｒ ^１ は、ハロ、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _６ ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ _１ −Ｃ _６ アルキルであり、かつ
ｍは、０、１、２、または３であるか、あるいは
ｂ． 下の表中の化合物のいずれか１つから選択される化合物を含む、医薬組成物。

Claims (5)

1. 対象または前記対象からの試料中の、
   ａ）前記対象が、２−ヒドロキシグルタル酸尿症を有しないか、または２−ヒドロキシグルタル酸尿症を有すると診断されていない、２ＨＧの存在、分布、もしくはレベル、
   ｂ）変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらの存在、分布、もしくはレベル、
   ｃ）変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらをコードするＲＮＡの存在、分布、もしくはレベル、あるいは
   ｄ）変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらをコードするＤＮＡの存在、
   のうちの１つ以上を、癌の存在または感受性の指標とする方法。
2. 前記指標が、２ＨＧの存在、分布、またはレベルである、請求項１に記載の方法。
3. 前記２ＨＧの存在、分布、またはレベルが、画像分析または分光分析によって非侵襲的に決定されている、請求項２に記載の方法。
4. 前記画像分析または分光分析は、磁気共鳴画像法もしくは磁気共鳴分光法を含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記２ＨＧの存在、分布、もしくはレベルは、前記対象の組織、産物、または体液を評価することによって決定されている、請求項２に記載の方法。