JP2012514594A5

JP2012514594A5 -

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Publication number: JP2012514594A5
Application number: JP2011544117A
Authority: JP
Filing date: 2010-01-05
Publication date: 2013-02-28

Claims

下記式Iで示されるチエノピリジン化合物であって、異性体及び多形、及び医薬的に許容できる塩、並びにそれらのプロドラッグから成る群より選択される、前記化合物。

式I
（式中、nは1、2、3又は4であり、
R1及びR2は、CH₃ を除くアルキル及びアリールから成る群より独立に選択され；又は
R1+R2が、シクロペンチル、シクロヘプチル、ビシクロアルキル、及び2より多くの炭素鎖のアルキルから選択され；
Rは、アミン、スルホンアミド、スルホニルアルキル、アルキル又はシクロアルキル、アリール、ヒドロキサマート、及びヘテロ環成分から成る群より選択され；
ここで、前記ヘテロ環成分は、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、キノリン、チオフェン、チエノピリミジン、チエノピリジン、アクリジン、インドール、ピロール及びベンゾフランから選択される。）
前記ヘテロ環成分が置換された環であり、該置換基が、-H、-(C₁-C₃)アルキル、-O(C₁-C₃)アルキル、-F、-CF_3、-NH₂、-N(CH₃)、-N(CH₃)₂、-SH、-SCH₃、-SCH₂CH₃及びそのいずれかの組合せから成る群より選択される、請求項1に記載のチエノピリジン化合物。
前記酸付加塩が、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、ナプテレン-2-安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、b-ヒドロキシ酪酸塩、ブチン-1-4-二酸塩、ヘキシン-1-4-二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フメル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩から成る群より選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
前記塩基付加塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、アルミニウム、アンモニウム、バリウム、亜鉛、及びマグネシウムから成る群より選択される無機塩基から、又はN-N'-ジベンジルエテリンジアミン、コリン、ジエタノールアミン、エテレンジアミン、N-メチルグルカミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、及びプロカインから成る群より選択される有機塩基から形成される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
前記塩が、アルギナート等のアミン塩である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
前記プロドラッグが、式Iの化合物と糖成分との適切なスペーサーによる連結によって得られた群、及び親酸と適切なアルコールの反応によって得られたアルキルエステル、又は親酸性化合物と適切なアミンの反応によって得られたアミドから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
前記アリールが、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル及びインデニルから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
前記へテロ環成分が、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、インドール、及びピロールから成る群より選択され、へテロ環が、O、S及びNから選択される1つ以上のヘテロ原子を芳香環内に有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
該式Iの化合物が、2,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-b]シクロペンタ[e]ピリジン-10-アミン；
2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ベンゾ[4,5] チエノ[2,3-b]シクロヘプタ[e]ピリジン-12-アミン；
1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]シクロペンタ[4,5]チエノ[3,2-e]ピリジン-9-アミン；
2,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-b]キノリン-10-アミン；
7-メチル-2,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-b]キノリン-10-アミン；
1,2,3,6,7,8,9,10-オクタヒドロシクロヘプタ[b]シクロペンタ[4,5]チエノ[3,2-e]ピリジン-11-アミン；
2,3,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-シクロオクタ[b]シクロペンタ[4,5]チエノ[3,2-e]ピリジン-12-アミン；
1,2,3,6,7,8,9,10-オクタヒドロシクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-b]シクロペンタ[e]ピリジン-11-アミン；及び
2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-b]キノリン-12-アミン
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
R1及びR2が両方ともアルキルである、請求項1に記載の化合物。
R1+R2が、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₅-から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
nが1、2又は3である、請求項1又は11に記載の化合物。
RがNH₂である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
式Iの化合物の調製方法であって、下記工程、
(a)2-アミノ-3-シアノチオフェンを合成する工程；
(b)前記2-アミノ-3-シアノチオフェンを環状ケトンと、下記式I、

式I
（式中、nは1、2、3又は4であり、
R1及びR2は、CH₃ を除くアルキル及びアリールから成る群より独立に選択され；又は
R1+R2が、シクロペンチル、シクロヘプチル、ビシクロアルキル、及び2より多くの炭素鎖のアルキルから選択され；
Rは、アミン、スルホンアミド、スルホニルアルキル、アルキル又はシクロアルキル、アリール、ヒドロキサマート、及びヘテロ環成分から成る群より選択され；
ここで、前記ヘテロ環成分は、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、キノリン、チオフェン、チエノピリミジン、チエノピリジン、アクリジン、ピロール、インドール及びベンゾフランから選択される）
で示される対応生成物を得るのに適した条件下で反応させる工程、
を含み、前記化合物が、異性体及び多形、及び医薬的に許容できる塩、並びにそれらのプロドラッグから成る群より選択されることを特徴とする方法。
前記環状ケトンとの反応を、複合体を形成するのに適した時間、還流下で加熱することによって塩化亜鉛と反応することによる塩化亜鉛複合体の形成後、塩基で処理して前記複合体から生成物を沈殿させた後、分離及び精製、並びに所望により、所望のエステル、又は塩形への変換によって行なう、請求項14に記載の方法。
前記チオフェンと環状ケトンを1:2のモル比で反応させる、請求項14又は15に記載の方法。
前記塩基がNaOHである、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
イオウ、メラノニトリル及び対応するケトンをアルコールの存在下で撹拌しながら反応させることによって、前記2-アミノ-3-シアノチオフェンを調製する、請求項14〜17のいずれか１項に記載の方法。
式Iの化合物を、ニート又は適切な不活性溶媒中で等モル量又は過剰の酸と反応させて、対応する酸付加塩を形成し、前記酸を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸から成る群より選択する、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
式Iの化合物を、不活性な適切な溶媒又はニート溶媒中で等モル又は過剰量の塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を形成し、前記塩基を、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、アルミニウム、アンモニウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、N-N'-ジベンジルエテリンジアミン、コリン、ジエタノールアミン、エテレンジアミン、N-メチルグルカミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、及びプロカイン、及びアミノ酸から選択して、それぞれの塩基付加塩を得る、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
前記化合物のメタノール溶液に乾燥酸性ガスを送ることによって前記塩を形成する、請求項14〜19のいずれか1項に記載の方法。
前記プロドラッグが、適切なスペーサーを加えて式(I)の化合物を糖成分と連結することによって得られ、又は親酸性化合物と適切なアルコールの反応によって調製されたアルキルエステル、又は親酸化合物と適切なアミンの反応によって調製されたアミドである、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
式Iの化合物又はその塩若しくはエステル若しくはプロドラッグ形と、1種以上の医薬的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
下記式I

（式中、nは1、2、3又は4であり、
R1及びR2は、CH₃ を除くアルキル及びアリールから成る群より独立に選択され；又は
R1+R2が、シクロペンチル、シクロヘプチル、ビシクロアルキル、及び2より多くの炭素鎖のアルキルから選択され；
Rは、アミン、スルホンアミド、スルホニルアルキル、アルキル又はシクロアルキル、アリール、ヒドロキサマート、及びヘテロ環成分から成る群より選択され；
ここで、前記ヘテロ環成分は、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、キノリン、チオフェン、チエノピリミジン、チエノピリジン、アクリジン、インドール、ピロール及びベンゾフランから選択される）
の化合物
及びその医薬的に許容できる塩と、
糖尿病、癌、関節炎又は炎症の治療用の通常の活性薬とを含む、医薬組成物。
前記追加の活性薬が、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗生物質、免疫調節薬、ヌクレオチド誘導体、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、インターフェロン様薬及びヒストン脱アセチル化酵素阻害薬から成る群より選択される、請求項24に記載の組成物。
前記追加の活性薬が、COX-II阻害薬、例えばニムセリド、セロコキシブ、エトロコキシブ、及びバルジコキシブから成る群より選択される、請求項24に記載の組成物。
前記追加の活性薬が、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド、グリタゾン、及びα-グルコシダーゼ阻害薬から成る群より選択される、請求項24に記載の組成物。
前記医薬的に許容できる賦形剤が、医薬的に許容できる担体又は希釈剤から成る群より選択され、前記担体又は希釈剤が、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、寒天、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリジンから成る群より選択される、請求項24〜27のいずれか1項に記載の組成物。