JP2012502622A - 凝集が低減された免疫グロブリン - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で言及する用語「抗体」は、完全抗体および任意の抗原結合断片(すなわち、「抗原結合部分」)またはその単鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互結合した少なくとも2つの重鎖(H)および2つの軽鎖(L)を含む糖タンパク質である。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではVHと略す)および重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3で構成される。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではVLと略す)および軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLで構成される。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存的である領域が散在した相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性領域に、さらに分割することができる。それぞれのVHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配列した3つのCDRおよび4つのFRで構成される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫グロブリンと、免疫系の様々な細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Clq)を含めた、宿主組織または因子の結合を仲介することができる。
本明細書の本発明は、タンパク質表面上の凝集しやすい領域を同定するため、およびタンパク質の凝集を予防または低減するための方法に関する。本発明を適用して、低い凝集傾向を有する免疫グロブリンを作製することができる、すなわち、この免疫グロブリンは、濃縮溶液中において高次凝集マルチマーではなく主にモノマー形態で維持される。本明細書の方法は、タンパク質の凝集傾向を低減するために改変することができるタンパク質領域を同定するための、計算法の能力の進歩を示す。特に、これらの方法は、タンパク質表面を特徴付けるために当技術分野で公知であるSAA(溶媒接触可能面積)の計算に、少なくとも一部分は基づく。SAAは、溶媒と接触した各アミノ酸またはタンパク質構造の表面積を与える。それがタンパク質表面、すなわちタンパク質構造モデルの表面を転がるときの、プローブ球体の中心位置を計算することによって、SAAは典型的に計算することができる。プローブ球体は、水分子のそれと同じ半径、R=1.4Åを有する。以下に記載するSAAを計算する別の方法は当技術分野で公知であり、本明細書に記載する方法と適合性がある。SAAはタンパク質表面を特徴付けるのに非常に有用であるが、以下の欠点のため、それが、おそらく凝集傾向があるタンパク質表面上の疎水性パッチを特徴付けるのに適しているとは見出されていない。
2.SAAは残基の疎水性に正比例しない(例えば、METはLEUより広い表面積を有するが疎水性は低い)
3.SAAは、数個の疎水性残基が近接し、したがって特定領域の疎水性を高めることができたかどうか示さない。これらの残基は一次配列中、またはそれらが一次配列中で離れている場合でさえ三次構造中のいずれかで近接している可能性がある。どちらにしても、それらは抗体表面上の特定パッチの疎水性を高め得る。
SAP原子=Σシミュレーション平均(Σ原子のR内の原子((SAA−R/SAA−fe)×原子−hb)
上式で:
1)SAA−Rは、それぞれのシミュレーションスナップショットで計算した半径R内の側鎖原子のSAAである。SAAは、それがタンパク質表面を転がるときのプローブ球体の中心位置を計算することによって、シミュレーションモデルにおいて計算することが好ましい。プローブ球体は、水分子のそれと同じ半径、R=1.4Aを有する。当業者は、SAAを計算する他の方法が、SAPを計算するための本明細書に記載した方法と適合性がある可能性があることを理解しているはずである。例えば、SAAはアミノ酸側鎖原子のみで計算することができる。SAAは、アミノ酸主鎖原子(すなわち、ペプチド骨格の原子および付随した水素)のみでも計算することができる。あるいはSAAは、付随した水素を除いたアミノ酸主鎖原子のみで計算することができる:
2)SAA−feは、トリペプチド「Ala−X−Ala」の完全に伸長したコンフォメーション中の中央残基の側鎖のSAAを計算することによって好ましい実施形態中で得た、完全に露出した残基(例えばアミノ酸「X」)の側鎖のSAAである:かつ
3)原子−hbは、Black and Mould(Black and Mould、Anal.Biochem.1991年、193巻、72〜82頁)の疎水性スケールを使用して前に記載したように得る、原子の疎水性である。グリシンがゼロの疎水性を有するように尺度を正規化する。したがって、疎水性スケールでグリシンより疎水性が高いアミノ酸は正であり、グリシンより疎水性が低いアミノ酸は負である。
1つの態様では、本発明は、タンパク質における疎水性アミノ酸残基、領域またはパッチを同定するために上記のように使用することができる。特異的な閾値に維持する必要なしに、空間的凝集傾向>0を有する原子またはアミノ酸残基は、疎水性であるか、凝集しやすい領域にあると考えられる。タンパク質のタイプ、特定の構造およびそれが存在する溶媒によって、例えば、−0.1、−0.15、−0.2などより大きい空間的凝集傾向を有する原子または残基を選ぶことにより、わずかにゼロより小さいカットオフを使用して、原子または残基を同定することが望ましい場合がある。あるいは、最も高い疎水性原子、残基またはパッチを選ぶために、例えば、0、0.05、0.1、0.15、0.2などのより厳密なカットオフを採用することが望ましい場合もある。さらに、アルゴリズムが、パッチの中央の残基により高い数を与えるとき、カットオフを満たす残基の3A、4A、5A、7.5Aまたは10A内の残基を、凝集を低下させる、より低い疎水性残基に突然変異させるために選択することもできる。別の実施形態では、配列的に(すなわち、タンパク質配列に沿って)、または好ましい実施形態では空間的に(すなわち、3次元構造において)隣接する原子または残基より大きい空間的凝集傾向を有する原子または残基を、単に選択することが有利である場合もある。疎水性パッチ中の原子または残基を選択するための1つの好ましい方法は、例えば、それらが由来したタンパク質構造のモデル上へのカラーコーディングまたは数値コーディングを使用して、計算した空間的凝集傾向値をマップすることであり、したがってタンパク質表面にわたって空間的凝集傾向の違いが可視化され、故に疎水性パッチまたは残基の容易な選択が可能になる。特に好ましい実施形態では、空間的凝集傾向の計算は、半径に関して選んだ2つの値、1つは例えば5Aなどのより高解像度、および1つは例えば10Aなどのより低解像度を使用して、別々に行う。かかる実施形態では、より大きいまたはより広範な疎水性パッチを、より低解像度のマップによるタンパク質構造上に見ることができる。対象の疎水性パッチが、低解像度のマップ上に選択されると、これらのパッチを、より高解像度のマップにおいて、より詳細に見ることができ、いくつかの実施形態では、当業者が、より容易に、またはより正確に、突然変異または改変する残基を選ぶことが可能になる。例えば、より高解像度のマップにおいて疎水性パッチを見たとき、最高のSAPスコアを有する、または最も高い疎水性である残基(例えば、Black and Mould、Anal.Biochem.1991年、193巻、72〜82頁のスケールによる、パッチ中の最も高い疎水性残基)の突然変異を選択することが望ましい可能性がある。
別の態様では、本発明は、例えば、本発明の方法によって産生される1つまたは複数の免疫グロブリン変異体を含み、薬学的に許容される担体と共に処方される、医薬組成物などの組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、併用療法、すなわち他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。例えば、併用療法には、少なくとも1つの他の抗癌剤と組み合わせた本発明の免疫グロブリンを挙げることができる。
分子動的シミュレーションを、全原子モデルを使用して、完全抗体に関して行った。完全抗体に関するシミュレーションの最初の構造を、個々のFabおよびFc断片のX線構造から得た。概念実証(POC)のFab断片のX線構造を、IgG1抗体1HZHから得たFcのX線構造上にモデリングするために選択した(Saphireら、Science. 2001年、293巻、1155頁)。完全抗体に関するX線構造が公知であり、Fc構造が、すべてのIgG1クラスの抗体で同じため、1HZHを選んだ。次いで、1HZH構造をモデルテンプレートとして使用し、FabおよびFc断片を整列させることによってPOC完全抗体の構造を得た。正しい距離および方向で断片を整列させるために、RMSD(平均二乗偏差)を、断片および完全抗体テンプレート(1HZH)の共通のCYS残基間で最小にした。各抗体のサブドメイン(CH1、CH2など)が、ジスルフィド結合を含み、よって、CYS残基が全体の抗体構造にわたって広範に分布するため、CYS残基を選んだ。結果として得られる完全抗体構造を、次いで、30ns間、明示的な原子シミュレーションの実行に使用した。G0グリコシル化パターンをシミュレーションに使用した。なぜなら、これが、抗体において観察される最も共通のグリコシル化パターンであるからである。
SAAの欠点を克服するために、上記のような「空間的凝集傾向」と呼ばれる新しいパラメータを規定した。
高い空間的凝集傾向を有する(したがって、本発明者らによって同定された凝集しやすいモチーフの中央にある)と同定された残基を、表1に記載する。モチーフの中央に存在すれば、これらの残基および5Å(または計算に10Åウィンドウが用いられるときは10Å)内のそれらの残基を、凝集を低下させる、および/または安定性を増加させる、より低い疎水性残基に改変することができる。残基は、ヒトIgG1抗体(カッパー軽鎖を有する)に関して同定し、異なるIgGクラスにおいて相当する残基は、表1に示す。
それらのSAPによって同定した凝集しやすいモチーフが、凝集および/または不安定性に関与することを実証するために、同定された領域で突然変異を起こし、疎水性残基を親水性残基に変えた。ここで、選択された残基を、すべてリジンに変えた。一般的に、一般のモチーフを形成するアミノ酸を、Black and Mouldスケールにおいてより親水性であるアミノ酸によって、特に、Thr、Ser、Lys、Gln、Asn、His、Glu、AspおよびArgによって交換することができる。選択された領域は、A1(L235K)、A2(I253K)、A3(L309K)、A4(L309K、L235K)およびA5(L234K、L235K)であった。結果として得られる突然変異体抗体は、実施例6に記載のような、より低下した凝集挙動および改善された安定性を示した。
上記の実施例4に議論される選択された残基を突然変異させ、結果として得られる抗体変異体を発現させ、精製した。一過性トランスフェクションからの高い発現に対して最適化した、所有権のあるベクター(Novartis)からgWIZベクター(Genlantis)に遺伝子をサブクローニングすることによって、ヒトIgG1抗体Aの軽鎖または重鎖遺伝子を保有するベクターを得た。部位特異的突然変異誘発のためのストラタジーンプロトコールにしたがって、抗体変異体を産生した。全構築物を、DNA配列決定によって確認した。mgスケールでのプラスミドDNAを、DNA Maxi Prepカラム(Invitrogen)による細菌培養液から精製した。FreeStyle HEK293細胞(Invitrogen)の増殖および一過性トランスフェクションのために、製造者のプロトコールにしたがった。簡潔には、培養液1Lのトランスフェクションのために、総DNA1mg(HCおよびLCベクターそれぞれ0.5mg)を、15分間、OptiPro溶液20mlでインキュベートし、同じ時間で、2mgのトランスフェクション試薬ポリエチレンイミン(PEI(Polysciences)1mg/mlで)を、15分間、OptiPro溶液20mlでインキュベートした。PEI溶液を、次いで、回旋によって混合したDNA溶液に添加し、もう15分間インキュベートした。PEI/DNA混合物20mlのアリコートを、1.0×106細胞/mlで、細胞培養液500mlに添加した。トランスフェクトした細胞を、37℃で7〜9日間、CO2インキュベーターでインキュベートした。
抗体変異体の安定性を、3つの異なる解析方法を用いて解析した。
濁度アッセイを、4時間まで65℃で行った。抗体Aおよび変異体は、20mM His、pH6.5中で、150mg/mlの濃度であり、濁度評価のために、15mMリン酸カリウム緩衝液、pH6.5中で、10mg/mlに15倍希釈した。定性的観察に加えて、試料を1mg/mlにさらに希釈し、表3に示すように320nmでの吸光度を記録した後、濁度を定量化した。
第2のおよび好ましいアッセイとして、加速凝集実験において、経時的な単量体の減少を決定するために、SEC−HPLCを使用した。抗体Aの野生型および変異体を、24時間まで58℃で、150mg/mlで、サーマルサイクラ−(BioRad)中でインキュベートした。各時点に関して、2μlのアリコートの試料を、15mM リン酸カリウム緩衝液、pH6.5中で、最終濃度10mg/mlに15倍希釈した。0.2ml/minの流速で、150mM リン酸カリウム、pH6.5の移動相を用いて、22℃で維持したTSKgel Super SW3000カラム(TOSOH Bioscience)上でSEC−HPLCによって、単量体を非単量体種から分離した。単量体のパーセントを、280nmで検出される全ピークの総面積で割った単量体ピークの面積として計算した。
第3に、抗体Aの野生型および変異体の熱力学的安定性を、示差走査マイクロカロリメトリー(DSC、Microcal)によって比較した。MAbは、オーバーラップがないとき、Fab、CH2およびCH3の3つの融解転移(melting transition)を有する特徴的なDSCサーモグラムを有する(Ionescuら、J Pharm Sci、97巻、1414頁、2008年;Mimuraら、J Biol Chem、276巻、45539頁、2001年)。ここで使用される実験条件では、抗体AのFabは、77℃で融解転移を有する。CH2およびCH3の融解温度は、それぞれ73℃および83℃である。したがって、抗体Aでは、CH2は、最も低い融解温度を有する抗体ドメインである。
抗体Aの野生型および変異体の濁度、SEC−HPLCおよびDSC実験から得た結果を、表5にまとめた。
追加の変異体を設計し、第1および第2抗体における改善された安全性に関して解析した。突然変異のための部位は、SAP予測を基にした。各変異体における突然変異を表6にリストする。
この実施例では、本発明者等は、SAP値に対する抗体のグリコシル化の効果を決定した。グリコシル化を含むまたは含まない両方の完全抗体に関して、SAPをR=5Åで決定した。グリコシル化を含む抗体に関するSAPを、G0グリコシル化を含む完全抗体の30ns分子動的シミュレーションから決定した。グリコシル化を含まない抗体のためのSAPを、同じシミュレーションにより決定したが、そこでは、本発明者等は、SAP解析の間、グリコシル化を除去した。高いSAP領域は、最も凝集しやすい領域であった。グリコシル化の除去により、グリコシル化により覆われる領域において、特に残基F241およびF243に関して、SAPが顕著に増加することが観察された。したがって、グリコシル化の除去または置き換えにより、凝集しやすい領域の顕著な増加が引き起こされる。これらの領域は、直接的に、凝集を引き起こすことができ、またはアンフォールディングのための自由エネルギーの障壁を低下させることができ、グリコシル化の形態と比較して、より低い安定性の非グリコシル化の形態をつくり得た。
Claims (122)
- 低下した凝集傾向を有する改変または単離免疫グロブリンであって、(i)少なくとも0.15の空間的凝集傾向(5Å半径の球)を有するか、または(ii)0.0を超える空間的凝集傾向(5Å半径の球)を有し、かつ少なくとも0.15の空間的凝集傾向(5Å半径の球)を有する残基の5Å以内にある、前記免疫グロブリンの保存ドメイン中の残基に少なくとも1つの凝集低下突然変異を含み、前記少なくとも1つの凝集低下突然変異は、非突然変異免疫グロブリンと比較して前記残基の前記空間的凝集傾向(5Å半径の球)を低くするアミノ酸残基での置換であり、低下した前記凝集傾向は、濃縮液体溶液中の免疫グロブリン分子間の凝集である、改変または単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの凝集低下突然変異は、残基234(ヒンジ)または235(ヒンジ)ではない、請求項1に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- (i)少なくとも0.15の空間的凝集傾向(5Å半径の球)を有するか、または(ii)0.0を超える空間的凝集傾向(5Å半径の球)を有し、かつ少なくとも0.15の空間的凝集傾向(5Å半径の球)を有する残基の5Å以内にある残基に第2の凝集低下突然変異をさらに含み、前記第2の凝集低下突然変異は、非突然変異免疫グロブリンと比較して前記残基の前記空間的凝集傾向(5Å半径の球)を低くするアミノ酸残基での置換である、請求項1に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異および前記第2の凝集低下突然変異は、少なくとも5Å、少なくとも10Å、少なくとも15Å、または少なくとも20Å離れている、請求項3に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異および前記第2の凝集低下突然変異は、異なる凝集モチーフ中にある、請求項3に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの凝集低下突然変異は、非改変免疫グロブリン中の残基よりも疎水性ではないアミノ酸残基での置換である、請求項1〜5のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グルタメート、アスパルテート、グルタミン、およびアスパラギンからなる群から選択されるアミノ酸残基での置換である、請求項1〜5のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異は、リジン、アルギニン、およびヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸残基での置換である、請求項1〜5のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異は、リジン残基との置換である、請求項1〜5のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記免疫グロブリンは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含む群から選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記免疫グロブリンは、IgG1を含む、請求項1〜9のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCH1ドメインを含む、請求項1〜11のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCH2ドメインを含む、請求項1〜12のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCH3ドメインを含む、請求項1〜13のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCLドメインを含む、請求項1〜14のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記免疫グロブリンは、標的抗原に対する結合親和性をさらに含み、前記標的抗原に対する前記結合親和性は、前記標的抗原に対する非突然変異免疫グロブリンの結合親和性の少なくとも70パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも100パーセント、または少なくとも105パーセントである、請求項1〜15のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記濃縮液体溶液は、少なくとも10mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlの濃度である、請求項1〜16のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 低下した凝集傾向を有する改変または単離免疫グロブリンであって、凝集モチーフ1:174(CH1)、175(CH1)、および181(CH1);凝集モチーフ2:226(ヒンジ)、227(ヒンジ)、228(ヒンジ)、229(ヒンジ)、230(ヒンジ)、231(ヒンジ)、および232(ヒンジ);凝集モチーフ3:234(ヒンジ)および235(ヒンジ);凝集モチーフ4:252(CH2)および253(CH2);凝集モチーフ5:282(CH2);凝集モチーフ6:291(CH2);凝集モチーフ7:296(CH2);凝集モチーフ8:308(CH2)および309(CH2);凝集モチーフ9:328(CH2)、329(CH2)、330(CH2)、および331(CH2);凝集モチーフ10:395(CH3)、396(CH3)、397(CH3)、398(CH3)、および404(CH3);凝集モチーフ11:443(CH3);凝集モチーフ12:110(CL)および111(CL);凝集モチーフ13:153(CL)および154(CL);ならびに凝集モチーフ14:201(CL)に由来する残基からなる群から選択される残基に少なくとも1つの凝集低下突然変異を含み、前記少なくとも1つの凝集低下突然変異は、非改変免疫グロブリン中の残基よりも疎水性ではないアミノ酸残基での置換であり、低下した前記凝集傾向は、濃縮液体溶液中の免疫グロブリン分子間の凝集である、改変または単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの凝集低下突然変異残基は、(i)凝集モチーフ1:175(CH1);凝集モチーフ2:227(ヒンジ)、228(ヒンジ)、および230(ヒンジ);凝集モチーフ3:234(ヒンジ)および235(ヒンジ);凝集モチーフ4:253(CH2);凝集モチーフ5:282(CH2);凝集モチーフ6:291(CH2);凝集モチーフ7:296(CH2);凝集モチーフ8:309(CH2);凝集モチーフ9:329(CH2)および330(CH2);凝集モチーフ10:395(CH3)および398(CH3);凝集モチーフ11:443(CH3);凝集モチーフ12:110(CL);凝集モチーフ13:154(CL);ならびに凝集モチーフ14:201(CL)に由来する残基からなる群から選択される、請求項18に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの凝集低下突然変異は、残基234(ヒンジ)または235(ヒンジ)ではない、請求項18または請求項19に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの凝集低下突然変異残基は、234(ヒンジ)、235(ヒンジ)、253(CH2)、および309(CH2)からなる群から選択される、請求項18に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの凝集低下突然変異残基は、253(CH2)または309(CH2)である、請求項18に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- (i)少なくとも0.15の空間的凝集傾向を有するか、または(ii)少なくとも0.15の空間的凝集傾向を有する残基の5Å以内にある疎水性残基に第2の凝集低下突然変異をさらに含み、前記第2の凝集低下突然変異は、非改変免疫グロブリン中の残基よりも疎水性ではないアミノ酸残基での置換である、請求項18〜22のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異および前記第2の凝集低下突然変異は、少なくとも5Å、少なくとも10Å、少なくとも15Å、または少なくとも20Å離れている、請求項23に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異および前記第2の凝集低下突然変異は、異なる凝集モチーフ中にある、請求項23に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 少なくとも14の凝集低下突然変異を含み、それぞれの凝集低下突然変異は、異なる凝集モチーフから選択される、請求項18〜22のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グルタメート、アスパルテート、グルタミン、およびアスパラギンからなる群から選択されるアミノ酸残基での置換である、請求項18〜26のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異は、リジン、アルギニン、およびヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸残基での置換である、請求項18〜26のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異は、リジン残基との置換である、請求項18〜26のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記免疫グロブリンは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含む群から選択される、請求項18〜29のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記免疫グロブリンは、IgG1を含む、請求項18〜29のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCH1ドメインを含む、請求項18〜31のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCH2ドメインを含む、請求項18〜32のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCH3ドメインを含む、請求項18〜33のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCLドメインを含む、請求項18〜34のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記免疫グロブリンは、標的抗原に対する結合親和性をさらに含み、前記標的抗原に対する前記結合親和性は、前記標的抗原に対する非突然変異免疫グロブリンの結合親和性の少なくとも70パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも100パーセント、または少なくとも105パーセントである、請求項18〜35のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記濃縮液体溶液は、少なくとも10mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlの濃度である、請求項18〜36のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の免疫グロブリンを含む改変免疫グロブリン製剤であって、前記免疫グロブリンは、少なくとも10mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlの濃度である、改変免疫グロブリン製剤。
- 前記免疫グロブリンは、非突然変異免疫グロブリンが同じ条件下で濃縮液体溶液中でそれ自体と凝集する濃度を超える濃度にある、請求項38に記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 前記改変免疫グロブリンの少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも95パーセント、少なくとも96パーセント、少なくとも97パーセント、少なくとも98パーセント、または少なくとも99パーセントは、非凝集単量体である、請求項38または請求項39に記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項38〜40のいずれかに記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 前記免疫グロブリン製剤は、同じ条件下で、非突然変異免疫グロブリンと比較して、24時間の加速凝集の後に、少なくとも5パーセント、少なくとも10パーセント、少なくとも15パーセント、少なくとも20パーセント、少なくとも25パーセント、少なくとも30パーセント、少なくとも35パーセント、少なくとも40パーセント、または少なくとも50パーセント少ない凝集体を示す、請求項38〜41のいずれかに記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 前記凝集は、SEC−HPLCによって測定される、請求項42に記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 前記免疫グロブリン製剤は、免疫グロブリンの凝集を低下させるいかなる添加剤も実質的に含まない、請求項38〜43のいずれかに記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 前記免疫グロブリン製剤は、遊離ヒスチジン、サッカリド、およびポリオールを実質的に含まない、請求項38〜43のいずれかに記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の免疫グロブリンをコードする単離または組換えポリヌクレオチド。
- 請求項46に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結した誘導性プロモーターをさらに含む請求項47に記載のベクター。
- 請求項47または請求項48に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 低下した凝集傾向を有する免疫グロブリンを産生するための方法であって、(a)請求項49に記載の宿主細胞を含む培養培地を提供するステップ、および
(b)前記免疫グロブリンが発現する条件下に前記培養培地を置くステップを含む方法。 - (c)前記免疫グロブリンを単離するステップをさらに含む請求項50に記載の方法。
- 高度に濃縮された医薬製剤中の免疫グロブリンの凝集傾向を低下させるための方法であって、
(a)凝集する傾向がある免疫グロブリンを提供するステップ、
(b)(i)少なくとも0.15の空間的凝集傾向を有するか、または(ii)0.0を超える空間的凝集傾向(5Å半径の球)を有し、かつ少なくとも0.15の空間的凝集傾向を有する残基の5Å以内にある、前記免疫グロブリンの保存ドメイン中の残基を、前記空間的凝集傾向(5Å半径の球)を低くするアミノ酸残基と置換するステップ、および
(iii)前記改変免疫グロブリンの高度に濃縮された液体製剤を生成するステップを含み、
前記改変免疫グロブリン濃度は、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlであり、
低下した前記凝集傾向は、濃縮液体溶液中の免疫グロブリン分子間の凝集である方法。 - 高度に濃縮された液体製剤を含む医薬の調製における請求項1〜37のいずれかに記載の改変免疫グロブリンの使用であって、前記改変免疫グロブリン濃度は、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlである、使用。
- 前記医薬は、自己免疫疾患、免疫疾患、感染症、炎症性疾患、神経系疾患、ならびに癌を含む腫瘍疾患および新生物疾患の治療用である、請求項53に記載の使用。
- 前記医薬は、うっ血性心不全(CHF)、脈管炎、しゅさ、ざ瘡、湿疹、心筋炎および心筋の他の状態、全身性エリテマトーデス、糖尿病、脊椎症、滑膜線維芽細胞、ならびに骨髄間質;骨量減少;パジェット病、骨巨細胞腫;乳癌;廃用性骨減少;栄養失調、歯周疾患、ゴーシェ病、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、脊髄損傷、急性化膿性関節炎、骨軟化症、クッシング症候群、単骨性線維性骨異形成、多骨性線維性骨異形成、歯根膜再構築、および骨折;サルコイドーシス;溶骨性骨癌、乳癌、肺癌、腎癌、および直腸癌;骨転移、骨痛管理、および体液性悪性高カルシウム血症、強直性脊椎炎、ならびに他の脊椎関節症;移植拒絶反応、ウイルス感染症、血液新生物、および新生物様の状態、例えばホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫(バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ性白血病、菌状息肉腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、辺縁層リンパ腫、ヘアリーセル白血病、およびリンパ形質細胞性白血病)、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫およびT細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫を含む、リンパ球前駆細胞の腫瘍、胸腺腫、末梢T細胞白血病、成人T細胞白血病/T細胞リンパ腫、および大顆粒リンパ球性白血病を含む、成熟T細胞および成熟NK細胞の腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球増加症、成熟を伴うAML、分化を伴わないAML、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、および急性単球性白血病を含む急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに慢性骨髄性白血病を含む慢性骨髄増殖性疾患などのような骨髄新生物、中枢神経系の腫瘍、例えば脳腫瘍(神経膠腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上衣腫、および網膜芽細胞腫)、固形腫瘍(鼻咽腔癌、基底細胞癌、膵癌、胆管癌、カポジ肉腫、精巣癌、子宮癌、膣癌、もしくは子宮頸癌、卵巣癌、原発性肝癌、または子宮内膜癌、ならびに血管系の腫瘍(血管肉腫および血管外皮細胞腫)、骨粗鬆症、肝炎、HIV、AIDS、脊椎関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症および敗血症性ショック、クローン病、乾癬、強皮症、移植片対宿主病(GVHD)、同種異系島移植片拒絶、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、および急性骨髄性白血病(AML)などのような血液悪性疾患、腫瘍と関連する炎症、末梢神経損傷、または脱髄疾患の治療用である、請求項53に記載の使用。
- 前記医薬は、尋常性乾癬、潰瘍性大腸炎、非ホジキンリンパ腫、乳癌、結腸直腸癌、若年性特発性関節炎、黄斑変性、呼吸器合胞体ウイルス、クローン病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、治療誘発性の骨量減少、骨転移、多発性骨髄腫、アルツハイマー病、緑内障、および多発性硬化症の治療用である、請求項53に記載の使用。
- 前記医薬は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項53〜56のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬中の前記免疫グロブリンは、同じ条件下で、非突然変異免疫グロブリンと比較して、24時間の加速凝集の後に、少なくとも5パーセント、少なくとも10パーセント、少なくとも15パーセント、少なくとも20パーセント、少なくとも25パーセント、少なくとも30パーセント、少なくとも35パーセント、少なくとも40パーセント、または少なくとも50パーセント少ない凝集体を示す、請求項53〜57のいずれかに記載の使用。
- 前記凝集は、SEC−HPLCによって測定される、請求項58に記載の使用。
- 前記医薬は、免疫グロブリンの凝集を低下させるいかなる添加剤も実質的に含まない、請求項53〜59のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬は、遊離ヒスチジン、サッカリド、およびポリオールを実質的に含まない、請求項53〜59のいずれかに記載の使用。
- 非凝集性医薬品活性成分としての、請求項1〜37のいずれかに記載の改変免疫グロブリンの使用。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の免疫グロブリンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンは、少なくとも10mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlの濃度である、請求項63に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンは、非突然変異免疫グロブリンが同じ条件下で濃縮液体溶液中でそれ自体と凝集する濃度を超える濃度にある、請求項63または請求項64に記載の医薬組成物。
- 前記改変免疫グロブリンの少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも95パーセント、少なくとも96パーセント、少なくとも97パーセント、少なくとも98パーセント、または少なくとも99パーセントは、非凝集単量体である、請求項63〜65のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリン製剤は、同じ条件下で、非突然変異免疫グロブリンと比較して、24時間の加速凝集の後に、少なくとも5パーセント、少なくとも10パーセント、少なくとも15パーセント、少なくとも20パーセント、少なくとも25パーセント、少なくとも30パーセント、少なくとも35パーセント、少なくとも40パーセント、または少なくとも50パーセント少ない凝集体を示す、請求項63〜66のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記凝集は、SEC−HPLCによって測定される、請求項67に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリン製剤は、免疫グロブリンの凝集を低下させるいかなる添加剤も実質的に含まない、請求項63〜68のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリン製剤は、遊離ヒスチジン、サッカリド、およびポリオールを実質的に含まない、請求項63〜69のいずれかに記載の医薬組成物。
- 235(ヒンジ)、241(CH2)、243(CH2)、282(CH2)、および309(CH2)からなる群から選択される残基に少なくとも1つの凝集低下突然変異を含む、低下した凝集傾向を有する改変または単離免疫グロブリンであって、残基235が選択される場合、それはグルタメートまたはセリンに突然変異させられ、残基282が選択される場合、それはリジンに突然変異させられ、残基309が選択される場合、それはリジンに突然変異させられ、前記少なくとも1つの凝集低下突然変異は、非改変免疫グロブリン中の残基よりも疎水性ではないアミノ酸残基での置換であり、低下した前記凝集傾向は、濃縮液体溶液中の免疫グロブリン分子間の凝集である、改変または単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの凝集低下突然変異は、残基241のセリンへの突然変異であり、残基243のセリンへの第2の凝集低下突然変異をさらに含む、請求項71に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの凝集低下突然変異は、残基241のチロシンへの突然変異であり、残基243のチロシンへの第2の凝集低下突然変異をさらに含む、請求項71に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの凝集低下突然変異は、残基282のリジンへの突然変異であり、第2および第3の凝集低下突然変異をさらに含み、前記第2の凝集低下突然変異は、残基235のリジンへの突然変異であり、前記第3の凝集低下突然変異は、残基309のリジンへの突然変異である、請求項71に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 疎水性残基に第2の凝集低下突然変異をさらに含み、前記第2の凝集低下突然変異は、非改変免疫グロブリン中の残基よりも疎水性ではないアミノ酸残基での置換である、請求項71に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記第2の凝集低下突然変異は、(i)少なくとも0.15の空間的凝集傾向を有するか、または(ii)少なくとも0.15の空間的凝集傾向を有する残基の5Å以内にある残基にある、請求項75に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- (i)少なくとも0.15の空間的凝集傾向を有するか、または(ii)少なくとも0.15の空間的凝集傾向を有する残基の5Å以内にある疎水性残基に第3の凝集低下突然変異をさらに含み、前記第3の凝集低下突然変異は、非改変免疫グロブリン中の残基よりも疎水性ではないアミノ酸残基での置換である、請求項75または請求項76に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異および前記第2の凝集低下突然変異は、少なくとも5Å、少なくとも10Å、少なくとも15Å、または少なくとも20Å離れている、請求項75〜77のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異および前記第2の凝集低下突然変異は、異なる凝集モチーフ中にある、請求項75〜77のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 少なくとも14の凝集低下突然変異を含み、それぞれの凝集低下突然変異は、異なる凝集モチーフから選択される、請求項71に記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グルタメート、アスパルテート、グルタミン、アスパラギン、チロシン、およびセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基での置換である、請求項71または75〜80のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記凝集低下突然変異は、リジン、セリン、グルタメート、およびチロシンからなる群から選択されるアミノ酸残基での置換である、請求項71または75〜80のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記免疫グロブリンは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含む群から選択される、請求項71〜82のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記免疫グロブリンは、IgG1を含む、請求項71〜82のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCH1ドメインを含む、請求項71〜84のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCH2ドメインを含む、請求項71〜85のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCH3ドメインを含む、請求項71〜86のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- ヒトCLドメインを含む、請求項71〜87のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記免疫グロブリンは、標的抗原に対する結合親和性をさらに含み、前記標的抗原に対する前記結合親和性は、前記標的抗原に対する非突然変異免疫グロブリンの結合親和性の少なくとも70パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも100パーセント、または少なくとも105パーセントである、請求項71〜88のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 前記濃縮液体溶液は、少なくとも10mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlの濃度である、請求項71〜89のいずれかに記載の改変または単離免疫グロブリン。
- 請求項71〜90のいずれかに記載の免疫グロブリンを含む改変免疫グロブリン製剤であって、前記免疫グロブリンは、少なくとも10mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlの濃度である、改変免疫グロブリン製剤。
- 前記免疫グロブリンは、非突然変異免疫グロブリンが同じ条件下で濃縮液体溶液中でそれ自体と凝集する濃度を超える濃度にある、請求項91に記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 前記改変免疫グロブリンの少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも95パーセント、少なくとも96パーセント、少なくとも97パーセント、少なくとも98パーセント、または少なくとも99パーセントは、非凝集単量体である、請求項91または請求項92に記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項91〜93のいずれかに記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 前記免疫グロブリン製剤は、同じ条件下で、非突然変異免疫グロブリンと比較して、24時間の加速凝集の後に、少なくとも5パーセント、少なくとも10パーセント、少なくとも15パーセント、少なくとも20パーセント、少なくとも25パーセント、少なくとも30パーセント、少なくとも35パーセント、少なくとも40パーセント、または少なくとも50パーセント少ない凝集体を示す、請求項91〜94のいずれかに記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 前記凝集は、SEC−HPLCによって測定される、請求項95に記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 前記免疫グロブリン製剤は、免疫グロブリンの凝集を低下させるいかなる添加剤も実質的に含まない、請求項91〜96のいずれかに記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 前記免疫グロブリン製剤は、遊離ヒスチジン、サッカリド、およびポリオールを実質的に含まない、請求項91〜96のいずれかに記載の改変免疫グロブリン製剤。
- 請求項71〜90のいずれかに記載の免疫グロブリンをコードする単離または組換えポリヌクレオチド。
- 請求項99に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結した誘導性プロモーターをさらに含む請求項100に記載のベクター。
- 請求項100または請求項101に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 低下した凝集傾向を有する免疫グロブリンを産生するための方法であって、
(a)請求項102に記載の宿主細胞を含む培養培地を提供するステップおよび
(b)前記免疫グロブリンが発現する条件下に前記培養培地を置くステップを含む方法。 - (c)前記免疫グロブリンを単離するステップをさらに含む請求項103に記載の方法。
- 高度に濃縮された液体製剤を含む医薬の調製における請求項71〜90のいずれかに記載の改変免疫グロブリンの使用であって、前記改変免疫グロブリン濃度は、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlである、使用。
- 前記医薬は、自己免疫疾患、免疫疾患、感染症、炎症性疾患、神経系疾患、ならびに癌を含む腫瘍疾患および新生物疾患の治療用である、請求項105に記載の使用。
- 前記医薬は、うっ血性心不全(CHF)、脈管炎、しゅさ、ざ瘡、湿疹、心筋炎および心筋の他の状態、全身性エリテマトーデス、糖尿病、脊椎症、滑膜線維芽細胞、ならびに骨髄間質;骨量減少;パジェット病、骨巨細胞腫;乳癌;廃用性骨減少;栄養失調、歯周疾患、ゴーシェ病、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、脊髄損傷、急性化膿性関節炎、骨軟化症、クッシング症候群、単骨性線維性骨異形成、多骨性線維性骨異形成、歯根膜再構築、および骨折;サルコイドーシス;溶骨性骨癌、乳癌、肺癌、腎癌、および直腸癌;骨転移、骨痛管理、および体液性悪性高カルシウム血症、強直性脊椎炎、ならびに他の脊椎関節症;移植拒絶反応、ウイルス感染症、血液新生物、および新生物様の状態、例えばホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫(バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ性白血病、菌状息肉腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、辺縁層リンパ腫、ヘアリーセル白血病、およびリンパ形質細胞性白血病)、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫およびT細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫を含む、リンパ球前駆細胞の腫瘍、胸腺腫、末梢T細胞白血病、成人T細胞白血病/T細胞リンパ腫、および大顆粒リンパ球性白血病を含む、成熟T細胞および成熟NK細胞の腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球増加症、成熟を伴うAML、分化を伴わないAML、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、および急性単球性白血病を含む急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに慢性骨髄性白血病を含む慢性骨髄増殖性疾患などのような骨髄新生物、中枢神経系の腫瘍、例えば脳腫瘍(神経膠腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上衣腫、および網膜芽細胞腫)、固形腫瘍(鼻咽腔癌、基底細胞癌、膵癌、胆管癌、カポジ肉腫、精巣癌、子宮癌、膣癌、もしくは子宮頸癌、卵巣癌、原発性肝癌、または子宮内膜癌、ならびに血管系の腫瘍(血管肉腫および血管外皮細胞腫)、骨粗鬆症、肝炎、HIV、AIDS、脊椎関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症および敗血症性ショック、クローン病、乾癬、強皮症、移植片対宿主病(GVHD)、同種異系島移植片拒絶、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、および急性骨髄性白血病(AML)などのような血液悪性疾患、腫瘍と関連する炎症、末梢神経損傷、または脱髄疾患の治療用である、請求項105に記載の使用。
- 前記医薬は、尋常性乾癬、潰瘍性大腸炎、非ホジキンリンパ腫、乳癌、結腸直腸癌、若年性特発性関節炎、黄斑変性、呼吸器合胞体ウイルス、クローン病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、治療誘発性の骨量減少、骨転移、多発性骨髄腫、アルツハイマー病、緑内障、および多発性硬化症の治療用である、請求項105に記載の使用。
- 前記医薬は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項105〜108のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬中の前記免疫グロブリンは、同じ条件下で、非突然変異免疫グロブリンと比較して、24時間の加速凝集の後に、少なくとも5パーセント、少なくとも10パーセント、少なくとも15パーセント、少なくとも20パーセント、少なくとも25パーセント、少なくとも30パーセント、少なくとも35パーセント、少なくとも40パーセント、または少なくとも50パーセント少ない凝集体を示す、請求項105〜109のいずれかに記載の使用。
- 前記凝集は、SEC−HPLCによって測定される、請求項110に記載の使用。
- 前記医薬は、免疫グロブリンの凝集を低下させるいかなる添加剤も実質的に含まない、請求項105〜111のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬は、遊離ヒスチジン、サッカリド、およびポリオールを実質的に含まない、請求項105〜111のいずれかに記載の使用。
- 非凝集性医薬品活性成分としての、請求項71〜90のいずれかに記載の改変免疫グロブリンの使用。
- 請求項71〜90のいずれかに記載の免疫グロブリンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンは、少なくとも10mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlの濃度である、請求項115に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンは、非突然変異免疫グロブリンが同じ条件下で濃縮液体溶液中でそれ自体と凝集する濃度を超える濃度にある、請求項115または請求項116に記載の医薬組成物。
- 前記改変免疫グロブリンの少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも95パーセント、少なくとも96パーセント、少なくとも97パーセント、少なくとも98パーセント、または少なくとも99パーセントは、非凝集単量体である、請求項115〜117のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリン製剤は、同じ条件下で、非突然変異免疫グロブリンと比較して、24時間の加速凝集の後に、少なくとも5パーセント、少なくとも10パーセント、少なくとも15パーセント、少なくとも20パーセント、少なくとも25パーセント、少なくとも30パーセント、少なくとも35パーセント、少なくとも40パーセント、または少なくとも50パーセント少ない凝集体を示す、請求項115〜118のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記凝集は、SEC−HPLCによって測定される、請求項119に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリン製剤は、免疫グロブリンの凝集を低下させるいかなる添加剤も実質的に含まない、請求項115〜120のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリン製剤は、遊離ヒスチジン、サッカリド、およびポリオールを実質的に含まない、請求項115〜121のいずれかに記載の医薬組成物。
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