JP2012111764A

JP2012111764A - アデノシン受容体アゴニストの治療上の使用

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Publication number: JP2012111764A
Application number: JP2012001451A
Authority: JP
Inventors: Peter Richardson; ピーター・リチャードソン
Original assignee: CBT Development Ltd
Current assignee: CBT Development Ltd
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2012-01-06
Publication date: 2012-06-14
Also published as: CA2514848A1; NZ541587A; AU2004216891A1; US7790698B2; NO20054475L; US20060234975A1; CN1809365A; KR20050115895A; EP1603576A1; US20110166093A1; AU2004216891B2; CN102058614A; JP2006519824A; GB0305150D0; WO2004078184A1

Abstract

【課題】癌、炎症、自己免疫疾患、虚血再灌流損傷、てんかん、敗血症、敗血症ショック、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労または筋肉痙攣の予防、治療または改善効果を有するアデノシン受容体アゴニストの提供。
【解決手段】プリン環の２位にアルコキシ基が置換した、特定な２−アルコキシアデノシンの使用。
【選択図】なし

Description

本発明は、治療化合物としてのアデノシン受容体アゴニストの使用に関連する。

アデノシンは、４つの既知の受容体、アデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体に作用する、偏在性の局所ホルモン／神経伝達物質である。一般に、アデノシンは組織中のエネルギーの需要供給のバランスを保つのに役立つ。例えば心臓において放出されたアデノシンは、房室結節および心房中のＡ１受容体により仲介される作用により、心臓の動きを遅くし（Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌ＆Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，ＧＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２２４，Ｈ７３４−Ｈ７３７）、一方で同時に冠動脈を拡張しエネルギー（すなわちグルコース、脂肪および酸素）供給を増加させる（Ｋｎａｂｂｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９８３）５３，３３−４１）。同様に炎症中、アデノシンは炎症活性を阻害するのに役立ち、一方で神経活性が過剰な状態（例えばてんかん）では、アデノシンは神経炎症を阻害する（Ｋｌｉｔｇａａｒｄｅｔａｌ．，ＥｕｒＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２４２，２２１−２２８）。このシステムまたはその変形は、すべての組織中に存在する。

アデノシンそのものは上室性頻脈の診断および治療に用いられることができる。アデノシンＡ１受容体アゴニストは、強力な鎮痛剤として作用することが知られている（Ｓａｗｙｎｏｋ，Ｊ．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）３４７，１−１１）。アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは抗炎症剤として作用することが知られている（例えば米国特許第５，８７７，１８０号およびＷＯ９９／３４８０４）。実験動物中、Ａ２Ａ受容体アゴニストは腎動脈、冠状動脈または大脳動脈の閉塞に起因する敗血症、関節炎および虚血性／再灌流損傷を含む広い範囲の様々な状態に対して有効であることが示されている。これらの状態の共通因子は、すべてではないが大部分の炎症細胞上で、この受容体の阻害効果に起因する炎症応答が減少することである。

しかしながら、アデノシン受容体が遍在分布しているということは、アデノシン受容体アゴニストの投与が副作用を起こすことを意味する。一般にこのことはアデノシンに基づく治療の発達を妨げている。選択的Ａ１受容体アゴニストは徐脈をひき起こす。最初の選択的Ａ２Ａ受容体アゴニスト（２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニルエチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン、またはＣＧＳ２１６８０）は、有望な降圧剤として臨床試験（フェーズ２Ａ）で試験された。しかしながら投与は大幅な血圧降下をひき起こし、またその結果として心拍出量が増加した。ＦＲ２１６２１２８は、アデノシン誘導体（炭素原子が２つ以上の低級アルキル基を含む２−アルコキシアデノシン誘導体を包含する）が降圧および冠状動脈の血管拡張活性を有することを開示している。

Ｂａｒｔｌｅｔｔら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，９４７−９５４）は、１−メチルイソグアノシンの類似体の評価を開示している。これらの類似体は、２−メトキシアデノシン（スポンゴシンとしても知られている）を含む。この化合物および他の化合物を齧歯類に経口投与後、骨格筋弛緩、体温下降、心血管および抗炎症効果に関して試験した（抗炎症活性はラットの足におけるカラギーナン誘発浮腫の阻害により評価した）。２−メトキシアデノシンは２０ｍｇ／ｋｇｐｏで、ラットにカラギーナン誘発炎症の２５％阻害を起こした。しかしながら、平均血圧（４１％）および心拍数（２５％）の減少も、この化合物をこの用量で投与した後に観察された。

よって、最小の副作用で投与することができるアデノシン受容体アゴニストを提供することが必要である。

本発明により、癌、炎症、自己免疫疾患、虚血再灌流損傷、てんかん、敗血症、敗血症ショック、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労または筋肉痙攣（特に運動選手の痙攣）の予防、治療または改善のための薬剤製造における、下記式：

［式中、ＲはＣ_１−４アルコキシおよびＸはＯＨである］
の化合物の使用が提供される。

［式中、ＲはＣ_１−４アルコキシおよびＸはＨである］
の化合物の使用も提供される。

特に本発明により、関節リウマチ、骨関節炎、リュウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、乾癬、喘息、慢性閉塞性肺疾患、線維症、多発性硬化症、内毒素ショック、グラム陰性のショック、毒素ショック、出血性ショック、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、ＴＮＦにより増強したＨＩＶ複製、ＡＺＴおよびＤＤＩ活性のＴＮＦ阻害、器官移植の拒絶反応、癌悪液質、ＨＩＶ、慢性肺性炎症性疾患、ケイ肺症、肺性肉腫、骨吸収の疾患、再灌流損傷（心筋梗塞、脳卒中のような虚血性症状後の再灌流に起因する器官損傷を含む）、自己免疫疾患（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）、移植片対宿主の拒絶反応、同種移植の拒絶反応、感染症起因の発熱および筋肉痛、感染症または悪性腫瘍に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびパイレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、アムホテリシンＢ治療の副作用、インターロイキン−２治療の副作用、ＯＫＴ（登録商標）３治療の副作用、およびＧＭ−ＣＳＦ治療の副作用を含む、炎症性または自己免疫疾患の予防、治療または改善のための薬剤製造における、式ＩまたはＩＩの化合物の使用が提供される。

図１は、２−メトキシアデノシンが血圧に影響することなくカラギーナン誘発炎症を阻害することを示す。図２は、２−メトキシアデノシン（０．６ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）が血圧または心拍数に有意な効果を全く有さないことを示す。図３は、２−メトキシアデノシン投与後の経時の血漿濃度変化を示す。

アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体の選択的アゴニストである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はとりわけ好ましく、というのもかかる化合物は強力な抗炎症活性を有するだろうと信じられるからである。アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体の選択的アゴニストとは、アデノシンＡ１受容体を活性化するのに必要であるものより低い濃度（好ましくは１０００分の１ないし５分の１）で、アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体を活性化するアゴニストを意味する。さらにＡ１受容体は炎症促進活性を有し、よってかかる効果がＡ２Ａおよび／またはＡ３受容体に選択的である化合物について最小化されることが期待される。

式（Ｉ）の化合物は：２−メトキシアデノシン、２−エトキシアデノシン、２−プロポキシアデノシン、２−イソプロポキシアデノシン、および２−ブトキシアデノシンを含む。好ましい式（Ｉ）の化合物は、２−メトキシアデノシン、２−エトキシアデノシン、および２−ブチルオキシアデノシンである。

式（ＩＩ）の化合物は：３’−デオキシ−２−メトキシアデノシン、３’−デオキシ−２−エトキシアデノシン、３’−デオキシ−２−プロポキシアデノシン、３’−デオキシ−２−イソプロポキシアデノシン、および３’−デオキシ−２−ブトキシアデノシンを含む。好ましい式（ＩＩ）の化合物は、３’−デオキシ−２−プロポキシアデノシン、３’−デオキシ−２−イソプロポキシアデノシン、および３’−デオキシ−２−ブトキシアデノシンである。

２−メトキシアデノシンは３μＭのアデノシンＡ２Ａ受容体のＥＣ５０値を有することが報告されている（Ｄａｌｙ，Ｊ．Ｗ．ｅｔａｌ．，（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６，９１−１００）。しかしながら、驚くことに、この化合物は０．２μＭまたはそれ未満の血漿濃度で強い抗炎症活性を有する。このような低い投与量では、２−メトキシアデノシンは副作用の確率および重篤度を下げる。２−メトキシアデノシンは、抗炎症剤として有効であるが副作用が観察されるより低い濃度で投与されることが可能である。

他の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物もまた、他のアデノシン受容体アゴニストより低い投与量でよりいっそう有効であるということが信じられる。よって、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、副作用の確率および重篤度が減少しているか、または副作用が観察されない量で効果的に投与されることが可能であるということが期待されている。かかる化合物は、同濃度では重大な副作用が観察される抗炎症効果しか有さない、大部分の他のアデノシン受容体アゴニストよりも有意な利点を提供する。

あるいは、またはさらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、他のアデノシン受容体アゴニストに比べて副作用の確率および重篤度が減少していてもよい。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の対象への投与量は、アデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値より低いピーク血漿濃度を生じる量であるべきである。

化合物のＥＣ５０値はアデノシン受容体（すなわちＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３アデノシン受容体）によって異なるだろうことは理解されよう。化合物の投与量は、異なる受容体の化合物のＥＣ５０値のうちもっとも低いものに対して算出されるべきである。

好ましくは、ピーク血漿濃度は、ＥＣ５０値の１０００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし３分の１（より好ましくは、１０００分の１ないし２０分の１、１００分の１または５０分の１ないし５分の１、５０分の１ないし１０分の１、または１０分の１ないし５分の１）である。好ましくは、投与量は、アデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値の１０００分の１ないし５分の１、より好ましくは、１０００分の１ないし２０分の１、または１００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし５分の１の間に、化合物の血漿濃度を１時間以上保つ量である。

誤解を避けるために、本明細書では「化合物のＥＣ５０値」は、ベースラインの受容体応答と最大受容体応答の中間の受容体応答（例えば投与量−反応曲線を用いて決定されるような）を引き起こす化合物濃度として定義される。

ＥＣ５０値は標準的な条件下（平衡塩類溶液（ｐＨ７．４に緩衝））で決定されるべきである。単離した膜、細胞および組織を用いてＥＣ５０を決定するには、この条件は例えばＤａｌｙら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）４６，９１−１００）のように、または好ましくは、Ｔｉｌｂｕｒｇら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５，９１−１００）のように、緩衝塩類溶液（ｐＨ７．４）（例えば細胞培養液）中であろう。ＥＣ５０値は、健康な正常動物中か、またはさらには正常条件下（すなわち酸素添加血液または酸素添加した等張媒体（ｐＨ７．４に緩衝））で灌流させた健康な正常動物の組織中の、応答を仲介するアデノシン受容体を測定することにより、インビボで決定することもできる。

あるいは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与量は、アデノシン受容体のＫｄ値の１０００分の１ないし２０分の１、１０００分の１ないし３分の１、より好ましくは、１００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし１０分の１のピーク血漿濃度を生じる量であってよい。

化合物のＫｄ値はアデノシン受容体（すなわちＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３アデノシン受容体）によって異なるだろうことは理解されよう。化合物の投与量は、異なる受容体の化合物のＫｄ値のうちもっとも低いものに対して算出されるべきである。

好ましくは、化合物の投与量は、アデノシン受容体の化合物のＫｄ値の１０００分の１ないし５分の１、より好ましくは、１０００分の１ないし２０分の１、または１００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし５分の１の間に、少なくとも１時間以上保たれる血漿濃度を生じる量である。

各受容体の化合物のＫｄ値は、原形質膜をアデノシン受容体の供給源として用いて、標準的な条件下で決定されるべきであり、このアデノシン受容体は、内因的にこれらの受容体を発現する組織または細胞か、もしくはアデノシン受容体遺伝子をコードするＤＮＡベクターで形質移入された細胞由来のものである。あるいは、アデノシン受容体を発現する細胞を用いてすべての細胞の調製が行われてよい。受容体選択性を有する標識（例えば放射標識）されたリガンドは、結合親和性、またそれゆえに各受容体の化合物のＫｄ値を決定するために、緩衝塩溶液（ｐＨ７．４）（例えば、Ｔｉｌｂｕｒｇｅｔａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５，４２０−４２９参照）中で用いられるべきである。

あるいは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与量は、投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧または頻脈の副作用を起こす化合物の最小投与量の１０００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし３分の１（好ましくは１０００分の１ないし２０分の１、もしくは１００分の１または５０分の１ないし５分の１）の量であってよい。好ましくは、該量は、副作用を起こす最小投与量の１０分の１ないし５分の１である。好ましくは、投与量は、副作用を起こす最小投与量の１０００分の１ないし２０分の１、もしくは１００分の１または５０分の１ないし５分の１の間に、１時間以上保たれる血漿濃度を生じる。

あるいは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与量は、投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、または頻脈の副作用を起こす最小血漿濃度の１０００分の１ないし５分の１、または５０分の１ないし３分の１（好ましくは１０００分の１ないし２０分の１、もしくは１００分の１または５０分の１ないし５分の１）の血漿濃度を生じる量であってよい。好ましくは、該量は、副作用を起こす最小血漿濃度の１０分の１ないし５分の１の血漿濃度を生じる。好ましくは、投与量は、副作用を起こす最小血漿濃度の１０００分の１ないし２０分の１、もしくは１００分の１または５０分の１ないし５分の１の間に、１時間以上保たれる血漿濃度を生じる。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与量は、０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０１ないし５または１０ｍｇ／ｋｇであるべきということが期待される。該量は６ｍｇ／ｋｇ未満、例えば０．０１ないし２ｍｇ／ｋｇであってよい。該量は少なくとも０．０１または０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ないし２ｍｇ／ｋｇ、または０．２ないし１ｍｇ／ｋｇであってよい。典型量は０．２または０．６ないし１．２ｍｇ／ｋｇである。

７０ｋｇヒト対象のための好ましい投与量は４２０ｍｇ未満、好ましくは、少なくとも０．７ｍｇ、より好ましくは、少なくとも３．５ｍｇ、もっとも好ましくは、少なくとも７ｍｇである。より好ましくは、７ないし７０ｍｇ、または１４ないし７０ｍｇである。

上で特定した投与量は、式（Ｉ）の化合物が有利な治療効果を有するのに必要であろうと（アデノシンＡ２Ａ受容体のスポンゴシンのＥＣ５０値に基づいて）予想される量より、有意に低い（およそ１００分の１に至るまで）。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の適正投与量は、治療される対象の年齢、性別、体重および状態、化合物の力価および投与経路等によって異なるだろう。適正投与量は当業者によって容易に決定されることができる。

式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、関節炎（特に関節包の関節炎）、喘息、乾癬、および腸炎を含む特定の型の炎症の予防、治療または改善のために、特に有効であってよい。

式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、関節リウマチ、過敏性腸症候群または骨関節炎の予防、治療または改善に特に有効であってよい。

本発明によりさらに、癌、炎症、虚血再灌流損傷、てんかん、敗血症、敗血症ショック、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労または筋肉痙攣（特に運動選手の痙攣）の予防、治療または改善方法であって、かかる予防、治療または改善を必要とする対象へ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。

式（Ｉ）の化合物の（特に炎症の予防、治療または改善のための）使用に関連する本発明の具体例は、２−メトキシアデノシンを除いてよい。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、他の治療剤、例えば鎮痛剤（例えばオピエート、ＮＳＡＩＤｓ、カンナビノイド、タキキニン修飾剤またはブラジキニン修飾剤）、または抗痛覚過敏剤（例えばガバペンチン、プレガバリン、カンナビノイド、ナトリウムまたはカルシウムチャネル修飾剤、抗てんかん剤または抗うつ剤）と併用投与されても、されなくてもよい。

一般に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、既知法により適当な剤形、適当な経路で投与されてよい。好ましくは、本発明の化合物は、経口、非経口、舌下、経皮、くも膜下腔内または経粘膜投与される。他の適当な経路は静脈内、筋肉内、皮下、吸入および局所的経路を含む。典型的に、薬剤の投与量は例えば静脈内投与される場合より経口投与される場合の方が多いだろう。

例えば経口投与のための適当な組成物は錠剤、カプセル剤のごとき固形単位投与形を含み、またそれらは例えばバイアルおよびアンプルのごとき注射用の液体を含む。かかる組成物中に活性剤が既知法により、生理学上許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に処方される。適当な希釈剤および担体が知られており、またそれらは適当な結合剤等とともに、例えばラクトースおよびタルクを含む。

典型的に、本発明の化合物の単位用量は５ないし５００ｍｇの活性剤を含む。好ましくは、活性剤は、活性剤および生理学上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物の形態である。好ましい投与量は、（ヒト）対象１ｋｇあたり０．１ないし２、例えば０．５ないし１、典型的に約０．２または０．６ｍｇの活性剤である。これらのレベルでは血圧降下（例えば１０％以下）を伴うことなしに有効な治療を実質的に達成することが可能である。

好ましくは、本発明の化合物は１日に２または３回投与されることが期待される。

本発明の化合物は、より有効な薬剤、またはさらには副作用が減少した薬剤を特定するための基礎としても役立つことが可能である。

式（Ｉ）の化合物に関連する本発明の具体例は、２−プロポキシアデノシンおよび／または２−イソプロポキシアデノシンを除いてもよい。
式（ＩＩ）の化合物に関連する本発明の具体例は、３’−デオキシ−２−メトキシアデノシンおよび／または３’−デオキシ−２−エトキシアデノシンを除いてもよい。
本発明の具体例は添付の図に関連して、下記の実施例で述べる。

実施例１
図１：Ａ．２−メトキシアデノシン（６２．４および６２４μｇ／ｋｇｉ．ｐ．）は、血圧に影響することなしに、インドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ）に相当する有効性をもって、カラギーナン（ＣＧＮ）誘発炎症を阻害する。カラギーナン（２％，１０マイクロリットル）を右後足へ投与し、また足体積をプレチスモメトリ（ｐｌｅｔｈｙｓｏｍｏｍｅｔｒｙ）で評価した。２−メトキシアデノシンをカラギーナンと同時に投与した。２−メトキシアデノシンはインドメタシン（Ｉｎｄｏ，３ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）と同等の効果があった。

実施例２
図２：移植可能なラジオテレメトリー装置を１グループあたり６ラットの腹腔に設置した。装置の圧力カテーテルを腹大動脈に挿入し、皮膚下のリードＩＩポジション（腹腔／右肩部の左側）に２つの電極を通した。データ獲得のために、個々のラットはラジオレセプター（ＤＳＩ）上の各々のケージに入れた。血圧に与える０．６ｍｇ／ｋｇの２−メトキシアデノシンまたは賦形剤（ｐ．ｏ．）の効果を評価した。Ａ：血圧；Ｂ：心拍数

実施例３
アデノシンＡ２Ａ受容体の２−メトキシアデノシンのＥＣ５０値は９００ｎｇ／ｍｌ（３μＭ）である。図３はラットへ０．６ｍｇ／ｋｇの２−メトキシアデノシンを投与した後の経時の血漿濃度変化を示す。血漿濃度は３時間以上ＥＣ５０値の２％を超えたままであるということがわかる。抗炎症効果は、ピークおよび保たれる血漿濃度が８ｎｇ／ｍｌ（すなわちインビトロで決定されたＥＣ５０値の２％）より低い場合に（血圧の変化なく）観察された。ピーク血漿濃度が９００ｎｇ／ｍｌのレベル（すなわちＥＣ５０値）に達するならば、血圧の著しい降下が数時間続く。

Claims

癌、炎症、自己免疫疾患、虚血再灌流損傷、てんかん、敗血症、敗血症ショック、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労または筋肉痙攣の予防、治療または改善のための薬剤製造における、式（Ｉ）：

［式中、ＲはＣ_１−４アルコキシおよびＸはＯＨである］
の化合物の使用であって、対象へ投与後に、アデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値より低いピーク血漿濃度しか生じない量で投与される、化合物の使用。
癌、炎症、自己免疫疾患、虚血再灌流損傷、てんかん、敗血症、敗血症ショック、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労または筋肉痙攣の予防、治療または改善のための薬剤製造における、式（ＩＩ）：

［式中、ＲはＣ_１−４アルコキシおよびＸはＨである］
の化合物の使用であって、対象へ投与後に、アデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値より低いピーク血漿濃度しか生じない量で投与される、化合物の使用。
化合物が２−メトキシアデノシン、２−エトキシアデノシン、または２−ブチルオキシアデノシンである、請求項１に記載の使用。
化合物が３’−デオキシ−２−プロポキシアデノシン、３’−デオキシ−２−イソプロポキシアデノシン、または３’−デオキシ−２−ブトキシアデノシンである、請求項２に記載の使用。
関節炎、腸炎、関節リウマチ、骨関節炎、リュウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、乾癬、喘息、慢性閉塞性肺疾患、線維症、多発性硬化症、内毒素ショック、グラム陰性のショック、毒素ショック、出血性ショック、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、ＴＮＦにより増強したＨＩＶ複製、ＡＺＴおよびＤＤＩ活性のＴＮＦ阻害、器官移植の拒絶反応、癌悪液質、ＨＩＶ、慢性肺性炎症性疾患、ケイ肺症、肺性肉腫、骨吸収の疾患、再灌流損傷（心筋梗塞、脳卒中のような虚血性症状後の再灌流に起因する器官損傷を含む）、自己免疫性損傷（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）、移植片対宿主の拒絶反応、同種移植の拒絶反応、感染症起因の発熱および筋肉痛、感染症または悪性腫瘍に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびパイレシス、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、アムホテリシンＢ治療の副作用、アルツハイマー病を含む神経変性疾患、インターロイキン−２治療の副作用、ＯＫＴ３治療の副作用、およびＧＭ−ＣＳＦ治療の副作用の予防、治療または改善のための、前記請求項いずれかに記載の使用。
アデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値の１０００分の１ないし５分の１の間に、血漿濃度を１時間以上保つ量で化合物が投与される、前記請求項いずれかに記載の使用。
投与されるべき対象と同種の動物において、徐脈、低血圧または頻脈の副作用を起こす化合物の最小血漿濃度の１０００分の１ないし５分の１の間に、血漿濃度を１時間以上保つ量で化合物が投与される、請求項１ないし５いずれかに記載の使用。
０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇで投与される、前記請求項いずれかに記載の使用。
０．１ないし２ｍｇ／ｋｇで投与される、前記請求項いずれかに記載の使用。
０．６ないし１．２ｍｇ／ｋｇで投与される、前記請求項いずれかに記載の使用。
薬剤が１ないし５００ｍｇの化合物を含む単位投与の形態である、前記請求項いずれかに記載の使用。
５００ｍｇまでの量で、請求項１ないし４いずれかで定義される化合物、および生理学上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む単位投与形である、医薬組成物。
癌、炎症、自己免疫疾患、虚血再灌流損傷、てんかん、敗血症、敗血症ショック、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労または筋肉痙攣の予防、治療または改善方法であって、請求項１ないし４いずれかで定義される化合物を、かかる予防、治療または改善を必要とする対象へ、対象中にアデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値より低いピーク血漿濃度しか生じない量で投与することを含む方法。
関節炎、腸炎、関節リウマチ、骨関節炎、リュウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、乾癬、喘息、慢性閉塞性肺疾患、線維症、多発性硬化症、内毒素ショック、グラム陰性のショック、毒素ショック、出血性ショック、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、ＴＮＦにより増強したＨＩＶ複製、ＡＺＴおよびＤＤＩ活性のＴＮＦ阻害、器官移植の拒絶反応、癌悪液質、ＨＩＶ、慢性肺性炎症性疾患、ケイ肺症、肺性肉腫、骨吸収の疾患、再灌流損傷（心筋梗塞、脳卒中のような虚血性症状後の再灌流に起因する器官損傷を含む）、自己免疫性損傷（多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症を含む）、移植片対宿主の拒絶反応、同種移植の拒絶反応、感染症起因の発熱および筋肉痛、感染症または悪性腫瘍に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびパイレシス、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、アムホテリシンＢ治療の副作用、インターロイキン−２治療の副作用、ＯＫＴ３治療の副作用、およびＧＭ−ＣＳＦ治療の副作用の予防、治療または改善のための、請求項１３に記載の方法。
アデノシン受容体の化合物のｐＨ７．４でのＥＣ５０値の１０００分の１ないし５分の１の間に、対象中に血漿濃度を１時間以上保つ量で化合物が投与される、請求項１３または１４に記載の方法。
投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧または頻脈の副作用を起こす化合物の最小血漿濃度の１０００分の１ないし５分の１の間に、対象中に血漿濃度を１時間以上保つ量で化合物が投与される、請求項１３ないし１５いずれかに記載の方法。
化合物が０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１３ないし１６いずれかに記載の方法。
化合物が０．１ないし２ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１３ないし１７いずれかに記載の方法。
化合物が０．６ないし１．２ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１３ないし１８いずれかに記載の方法。
癌、炎症、虚血再灌流損傷、てんかん、敗血症、敗血症ショック、神経変性（アルツハイマー病を含む）、筋肉疲労または筋肉痙攣の予防、治療または改善のための薬剤を見出すための、請求項１ないし４いずれかで定義される化合物の使用。