KR20050115895A - 치료법에 있어서의 아데노신 수용체 작용제의 용도 - Google Patents
치료법에 있어서의 아데노신 수용체 작용제의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20050115895A KR20050115895A KR1020057016713A KR20057016713A KR20050115895A KR 20050115895 A KR20050115895 A KR 20050115895A KR 1020057016713 A KR1020057016713 A KR 1020057016713A KR 20057016713 A KR20057016713 A KR 20057016713A KR 20050115895 A KR20050115895 A KR 20050115895A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- disease
- treatment
- subject
- plasma concentration
- Prior art date
Links
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 title description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 27
- AJACDNCVEGIBNA-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(OC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AJACDNCVEGIBNA-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 20
- AJACDNCVEGIBNA-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxyadenosine Natural products C12=NC(OC)=NC(N)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O AJACDNCVEGIBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 claims description 5
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- RROANHICBKIZLM-QYVSTXNMSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-butoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RROANHICBKIZLM-QYVSTXNMSA-N 0.000 claims description 3
- NFMJXEMKAVCGPF-IOSLPCCCSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-ethoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(OCC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NFMJXEMKAVCGPF-IOSLPCCCSA-N 0.000 claims description 3
- OTGLIOGMYXAQCM-IGJMFERPSA-N (2r,3r,5s)-2-(6-amino-2-butoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OTGLIOGMYXAQCM-IGJMFERPSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 3
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 claims description 3
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 9
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- LDMQLKHJPRJETI-MVKOHCKWSA-N (2r,3r,5s)-2-(6-amino-2-ethoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C12=NC(OCC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O LDMQLKHJPRJETI-MVKOHCKWSA-N 0.000 description 2
- HIZCDECDIFPLJG-BAJZRUMYSA-N (2r,3r,5s)-2-(6-amino-2-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C12=NC(OC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O HIZCDECDIFPLJG-BAJZRUMYSA-N 0.000 description 2
- 101150046889 ADORA3 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WRKSCDGOQXKDME-UHFFFAOYSA-N 1-methylisoguanosine Natural products CN1C(=O)Nc2c(ncn2C3OC(CO)C(O)C3O)C1=N WRKSCDGOQXKDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NGSRMSVXLUMDAX-KQYNXXCUSA-N 6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-methylpurin-2-one Chemical compound C12=NC(=O)N(C)C(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NGSRMSVXLUMDAX-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- NGSRMSVXLUMDAX-UHFFFAOYSA-N Doridosine Natural products C12=NC(=O)N(C)C(N)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NGSRMSVXLUMDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
암, 염증, 자가면역 질환, 허혈-재관류 손상, 간질, 패혈증, 패혈 쇼크, 신경퇴화 (알츠하이머 질환 포함), 근피로 또는 근경련의 예방, 치료 또는 경감을 위한, 하기 화학식 I 의 화합물의 용도가 기재된다:
[화학식 I]
(식 중, R 은 C1-4 알콕시이고 X 는 H 또는 OH 이다). 상기 화합물은 매우 저투여량에서 효과적이며, 따라서 심각한 부작용이 관찰되지 않는 투여량으로 투여될 수 있다.
Description
본 발명은 치료용 화합물로서의 아데노신 수용체 작용제의 용도에 관한 것이다.
아데노신은 4 가지 공지된 수용체인 아데노신 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체에 대해 작용하는, 편재하는 국소 호르몬/신경전달물질이다. 아데노신은 일반적으로 조직 내에서 에너지의 공급 및 수요의 균형을 맞추는 역할을 한다. 예를 들어, 심장에서, 방출된 아데노신은 절 및 심방에서 A1 수용체 매개 작용에 의해 심장을 늦추고 (Belardinelli, L & Isenberg, G Am. J. Physiol. 224, H374-H737), 동시에 관상동맥을 팽창시켜 에너지 (즉, 포도당, 지방 및 산소) 공급을 증가시킨다 (Knabb et al., Circ. Res. (1983) 53, 33-41). 유사하게, 염증 동안 아데노신은 염증 활성을 저해하는 역할을 하고, 과도한 신경 활성 (예컨대, 간질) 의 상태에서 신경 발화 (nerve firing) 를 저해한다 (Klitgaard et al., Eur J. Pharmacol. (1993) 242, 221-228). 이러한 시스템, 또는 이러한 시스템의 변형은 모든 조직에 존재한다.
아데노신은 그 자체로 상실성 빈맥증의 진단 및 치료에 사용될 수 있다. 아데노신 A1 수용체 작용제는 강력한 진통제로서 작용하는 것으로 알려져 있다 (Sawynok, J. Eur J Pharmacol. (1998) 347, 1-11). 아데노신 A2A 수용체 작용제는 항염제로서 작용하는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, US 5,877,180 및 WO 99/34804). 실험 동물에서, A2A 수용체 작용제는 패혈증, 관절염, 및 신장, 관상동맥 또는 뇌동맥 폐색으로 인한 허혈/재관류 손상을 포함하는 다양한 상태에 대해 효과적인 것으로 나타났다. 이러한 상태에 있어서의 공통 인자는 대부분의 (비록 모두는 아니지만) 염증 세포에 대한 이러한 수용체의 저해 효과에 의해 야기되는 염증 반응의 감소이다.
그러나, 아데노신 수용체의 편재 분포는 아데노신 수용체 작용제의 투여가 부작용을 야기함을 의미한다. 이는 일반적으로 아데노신을 기초로한 치료법의 개발을 방해해 왔다. 선택적 A1 수용체 작용제는 서맥을 야기한다. 최초의 선택적 A2A 수용체 작용제 (2-[4-(2-카르복시에틸)페닐에틸아미노]-5'-N-에틸카르복사미도아데노신, 또는 CGS21680) 는 2A 단계 임상 시험에서 잠재적인 항고혈압제 (anti-hypertensive) 로서 시험되었다. 그러나, 상기 투여는 혈압을 대폭 저하시켰으며 결과적으로 심박출량을 증가시켰다. FR 2162128 에는 아데노신 유도체 (탄소수 2 이상의 저급 알킬기를 포함하는 2-알콕시 아데노신 유도체 포함) 이 고혈압 활성 및 관상 혈관확장 활성을 갖는다고 개시되어 있다.
Bartlett 등 (J. Med. Chem. 1981, 24, 947-954) 은 1-메틸이소구아노신의 유사체에 대한 평가를 개시한다. 이러한 유사체는 2-메톡시아데노신 (스폰고신 (spongosine) 으로도 알려져 있음) 을 포함한다. 상기 및 다른 화합물들은, 경구 투여 후 설치류에서의 이들의 골격근 이완, 체온저하, 심혈관 및 항염 효과에 대해 시험되었다 (항염 활성은 래트 발바닥에서 카라기난-유도 맥관부종의 저해로 평가하였다). 2-메톡시아데노신은 래트에서 20 mg/kg (경구) 에서 카라기난-유도 염증의 25% 저해를 야기하였다. 그러나, 상기 투여량의 상기 화합물 투여 후 평균 혈압 감소 (41%), 및 심박 감소 (25%) 또한 관찰되었다.
따라서, 최소의 부작용으로 투여될 수 있는 아데노신 수용체 작용제를 제공할 필요가 있다.
도 1 은, 2-메톡시아데노신이 혈압에 영향을 미치지 않고 카라기난 유도 염증을 저해함을 나타내고;
도 2 는, 2-메톡시아데노신 (0.6 mg/kg, 경구) 이 혈압 또는 심박수에 실질적인 영향을 미치지 않음을 나타내고; 및
도 3 은 2-메톡시아데노신 투여 후 시간의 경과에 따른 혈장 농도의 변화를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 암, 염증, 자가면역 질환, 허혈-재관류 손상, 간질, 패혈증, 패혈 쇼크, 신경퇴화 (알츠하이머 질환 포함), 근피로 (muscle fatigue) 또는 근경련 (muscle cramp) (특히, 운동선수의 경련) 의 예방, 치료 또는 경감용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I 의 화합물의 용도가 제공된다:
(식 중, R 은 C1-4 알콕시이고 X 는 OH 이다).
본 발명에 따르면, 암, 염증, 자가면역 질환, 허혈-재관류 손상, 간질, 패혈증, 패혈 쇼크, 신경퇴화 (알츠하이머 질환 포함), 근피로 또는 근경련 (특히, 운동선수의 경련) 의 예방, 치료 또는 경감용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 II 의 화합물의 용도 또한 제공된다:
(식 중, R 은 C1-4 알콕시이고 X 는 H 이다).
특히, 본 발명에 따르면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직척추염 (rheumatoid spondylitis), 통풍성 관절염, 및 다른 관절염 상태, 건선, 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 섬유증, 다발성 경화증, 내독소성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 독성 쇼크, 출혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아 TNF-증진 HIV 복제 (cerebral malaria TNF-enhanced HIV replication), AZT 및 DDI 활성의 TNF 저해, 장기 이식 거부, 암에 대한 속발성 악액질, HIV, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코시스 (pulmonary sarcosis), 골 흡수 질환, 재관류 손상 (허혈성 발작, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중에 따른 재관류의 결과로서 장기에 야기된 손상 포함), 자가면역성 손상 {다발성 경화증, 길리암 바르 증후군 (Guilliam Barre Syndrome), 중증근무력증 포함}, 이식편 대 숙주 거부, 동종이식거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염 또는 악성종양에 대한 속발성 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 에 대한 속발성 악액질, AIDS 관련 합병증 (ARC), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론병, 궤양성결장염 및 파이레시스 (pyresis), 과민성 대장 증후군, 골다공증, 뇌 말라리아, 세균성 수막염, 암포테리신 B 치료의 부작용, 인터류킨-2 치료의 부작용, OKT3 치료의 부작용, 및 GM-CSF 치료의 부작용을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 경감용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 또는 II 의 화합물의 용도가 제공된다.
아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체의 선택적 작용제인 화학식 I 또는 II 의 화합물이 특히 바람직한데, 이는 상기 화합물들이 강한 항염 효과를 가질 것이라 생각되기 때문이다. 아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체의 선택적 작용제는, 아데노신 A1 수용체를 활성화시키는 데 필요한 농도보다 낮은 농도에서 (바람직하게는 1000 분의 1 내지 5 분의 1) 아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체를 활성화시키는 작용제를 의미한다. 또한, A1 수용체는 전염증 (pro-inflammatory) 활성을 가지므로, 이러한 효과는 A2A 및/또는 A3 수용체에 선택적인 화합물에 대해 최소화될 것으로 예상된다.
화학식 I 의 화합물은 하기를 포함한다: 2-메톡시아데노신, 2-에톡시아데노신, 2-프로폭시아데노신, 2-이소프로폭시아데노신, 및 2-부톡시아데노신. 바람직한 화학식 I 의 화합물은 2-메톡시아데노신, 2-에톡시아데노신, 및 2-부틸옥시아데노신이다.
화학식 II 의 화합물은 하기를 포함한다: 3'-데옥시-2-메톡시아데노신, 3'-데옥시-2-에톡시아데노신, 3'-데옥시-2-프로폭시아데노신, 3'-데옥시-2-이소프로폭시아데노신, 및 3'-데옥시-2-부톡시아데노신. 바람직한 화학식 II 의 화합물은 3'-데옥시-2-프로폭시아데노신, 3'-데옥시-2-이소프로폭시아데노신, 및 3'-데옥시-2-부톡시아데노신이다.
2-메톡시아데노신은 3μM 의 아데노신 A2A 수용체에서의 EC50 값을 가진다 (Daly, J.W. et al., (1993) Pharmacol. 46, 91-100). 그러나, 상기 화합물은 놀랍게도 0.2 μM 이하의 혈장 농도에서 충분한 항염 활성을 갖는다. 이러한 저투여량에서 2-메톡시아데노신은 감소된 부작용의 가능성 및 심각성을 갖는다. 2-메톡시아데노신은 항염제로서 효과적이지만 부작용이 관찰되는 투여량 미만인 농도로 투여된다.
다른 화학식 I 의 화합물 및 화학식 II 의 화합물은 또한 다른 아데노신 수용체 작용제보다 저투여량에서 훨씬 더 효과적일 것으로 생각된다. 따라서, 화학식 I 의 화합물 및 화학식 II 의 화합물은 감소된 부작용의 가능성 및 심각성을 지니거나 부작용이 관찰되지 않는 투여량으로 효과적으로 투여될 수 있을 것으로 예상된다. 상기 화합물들은 심각한 부작용이 관찰되는 동일한 농도에서 항염 효과만을 갖는 대다수의 다른 아데노신 수용체 작용제에 비해 상당한 이점을 제공한다.
화학식 I 또는 II 의 화합물은 대안적으로 또는 추가로 다른 아데노신 수용체 작용제에 비해 감소된 부작용의 가능성 및 심각성을 지닐 수 있다.
대상체에 투여되는 화학식 I 또는 II 의 화합물의 양은 pH 7.4 에서 아데노신 수용체에서의 상기 화합물의 EC50 값 미만인 최대 혈장 농도를 제공하는 양일 것이다.
상기 화합물의 EC50 값은 상이한 아데노신 수용체 (즉, A1, A2A, A2B, A3 아데노신 수용체) 에 대해 상이할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 투여되는 상기 화합물의 양은 상이한 수용체에서의 상기 화합물의 최저 EC50 값에 대해 계산될 것이다.
바람직하게는, 최대 혈장 농도는 EC50 값의 1000 분의 1 내지 5 분의 1, 또는 50 분의 1 내지 3 분의 1 (보다 바람직하게는 1000 분의 1 내지 20 분의 1, 100 분의 1 또는 50 분의 1 내지 5 분의 1, 50 분의 1 내지 10 분의 1, 또는 10 분의 1 내지 5 분의 1) 이다. 바람직하게는 투여되는 양은, pH 7.4 에서 아데노신 수용체에서의 상기 화합물의 EC50 값의 1000 분의 1 내지 5 분의 1, 보다 바람직하게는 1000 분의 1 내지 20 분의 1, 또는 100 분의 1 내지 5 분의 1, 또는 50 분의 1 내지 5 분의 1 로 1 시간 초과 동안 유지되는 혈장 농도를 제공한다.
의혹을 방지하기 위해, 본원에서 화합물의 EC50 값은 베이스라인 (baseline) 수용체 반응 및 최대 수용체 반응 (예를 들어, 투여량-반응 곡선을 사용하여 측정된 바와 같은) 의 중간인 수용체 반응을 야기하는 화합물의 농도로서 정의된다.
EC50 값은 표준 조건 하에서 측정될 것이다 (pH 7.4 로 완충된 균형이 맞춰진 염 용액). 분리된 막, 세포 및 조직을 사용한 EC50 측정에 있어서, 예를 들어 Daly et al, Pharmacol. (1993) 46, 91-100, 또는 바람직하게는 Tilburg et al (J. Med. Chem. (2002) 45, 91-100) 에서와 같이, 이는 pH 7.4 의 완충 염 용액 (예컨대, 세포 배양 배지) 내에 존재할 수 있다. EC50 은 또한 정상적인 건강한 동물에서, 또는 심지어 정상적인 건강한 동물에서 정상 조건 하에 (즉, pH 7.4 로 완충되고, 산소처리된 혈액 또는 산소처리된 등장 매질) 살포된 조직 내에서 아데노신 수용체 매개 반응을 측정함으로써 생체 내에서 결정될 수도 있다.
이와 달리, 투여되는 화학식 I 또는 II 의 화합물의 양은 아데노신 수용체에서의 Kd 값의 1000 분의 1 내지 20 분의 1, 1000 분의 1 내지 3 분의 1, 보다 바람직하게는 100 분의 1 내지 5 분의 1, 또는 50 분의 1 내지 10 분의 1 인 최대 혈장 농도를 야기하는 양일 수 있다.
상기 화합물의 Kd 값은 상이한 아데노신 수용체 (즉, A1, A2A, A2B, A3 아데노신 수용체) 에 대해 상이할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 투여되는 화합물의 양은 상이한 수용체에 대한 상기 화합물의 최저 Kd 값에 대해 계산된 것이다.
바람직하게는, 투여되는 상기 화합물의 양은, 아데노신 수용체에서의 상기 화합물의 Kd 값의 1000 분의 1 내지 5 분의 1, 보다 바람직하게는 1000 분의 1 내지 20 분의 1, 또는 100 분의 1 내지 5 분의 1, 또는 50 분의 1 내지 5 분의 1 로 1 시간 이상 유지되는 혈장 농도를 야기하는 양이다.
각 수용체에서의 상기 화합물의 Kd 값은, 상기 수용체를 내생적으로 발현하는 조직 또는 세포로부터 또는 아데노신 수용체 유전자를 암호화하는 DNA 벡터로 트랜스펙션된 세포로부터 유래한 아데노신 수용체원으로서 혈장막을 사용하여 표준 조건 하에서 측정될 것이다. 이와 달리, 아데노신 수용체를 발현하는 세포를 사용하는 전체 세포 제제를 사용할 수 있다. 상이한 수용체에 대해 선택적인 표지화된 리간드 (예를 들어, 방사선표지화된) 를 완충된 (pH 7.4) 염 용액 (예컨대, Tilburg et al, J. Med. Chem. (2002) 45, 420-429 참조) 중에서 사용하여 결합 친화도 및 이에 따른 각 수용체에서의 상기 화합물의 Kd 를 측정할 것이다.
이와 달리, 투여되는 화학식 I 또는 II 의 화합물의 양은, 화합물이 투여되는 대상체와 동일한 종의 동물에서 서맥, 고혈압 또는 빈맥 부작용을 일으키는 화합물의 최소 투여량의 1000 분의 1 내지 5 분의 1, 또는 50 분의 1 내지 3 분의 1 (바람직하게는 1000 분의 1 내지 20 분의 1, 또는 100 분의 1 또는 50 분의 1 내지 5 분의 1) 인 양일 수 있다. 바람직하게는, 상기 양은 부작용을 일으키는 최소 투여량의 10 분의 1 내지 5 분의 1 이다. 바람직하게는, 투여되는 양은 부작용을 일으키는 최소 투여량의 1000 분의 1 내지 20 분의 1, 또는 100 분의 1 또는 50 분의 1 내지 5 분의 1 로 1 시간 초과 동안 유지되는 혈장 농도를 제공한다.
이와 달리, 투여되는 화학식 I 또는 II 의 화합물의 양은, 화합물이 투여되는 대상체와 동일한 종의 동물에서 서맥, 고혈압 또는 빈맥 부작용을 일으키는 화합물의 최소 혈장 농도의 1000 분의 1 내지 5 분의 1, 또는 50 분의 1 내지 3 분의 1 (바람직하게는 1000 분의 1 내지 20 분의 1, 또는 100 분의 1 또는 50 분의 1 내지 5 분의 1) 인 혈장 농도를 제공하는 양일 수 있다. 바람직하게는, 상기 양은 부작용을 일으키는 최소 혈장 농도의 10 분의 1 내지 5 분의 1 인 혈장 농도를 제공한다. 바람직하게는, 투여되는 양은 부작용을 일으키는 최소 혈장 농도의 1000 분의 1 내지 20 분의 1, 또는 100 분의 1 또는 50 분의 1 내지 5 분의 1 로 1 시간 초과 동안 유지되는 혈장 농도를 제공한다.
투여되는 화학식 I 또는 II 의 화합물의 양은 0.01 내지 15 mg/kg, 예를 들어 0.01 내지 5 또는 10 mg/kg 일 것으로 예상된다. 상기 양은 6 mg/kg 미만, 예를 들어 0.01 내지 2 mg/kg 일 수 있다. 상기 양은 0.01 또는 0.1 mg/kg 이상, 예를 들어 0.1 내지 2 mg/kg, 또는 0.2 내지 1 mg/kg 일 수 있다. 일반적인 양은 0.2 또는 0.6 내지 1.2 mg/kg 이다.
70 kg 의 인간 대상체에 대해 바람직한 투여량은 420 mg 미만, 바람직하게는 0.7 mg 이상, 보다 바람직하게는 3.5 mg 이상, 가장 바람직하게는 7 mg 이상이다. 보다 바람직하게는 7 내지 70 mg, 또는 14 내지 70 mg 이다.
상기 한정된 투여량은, 화학식 I 의 화합물이 임의의 유익한 치료 효과를 갖기 위해 필요할 것으로 예상되는 것 (아데노신 A2A 수용체에서의 스폰고신의 EC50 값을 기준으로) 보다 실질적으로 더 낮다 (약 100 배 이하로 더 낮음).
화학식 I 또는 II 의 화합물의 적절한 투여량은 치료되는 대상체의 연령, 성별, 체중, 및 상태, 화합물의 효능, 및 투여 경로 등에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 화학식 II 의 화합물은 특히 관절염 (특히, 관절염의 관절 캡슐 (joint capsule) 에서의), 천식, 건선 및 장의 염증을 포함하는 특정 유형의 염증의 예방, 치료 또는 경감에 효과적일 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 화학식 II 의 화합물은 특히 류마티스 관절염, 과민성 대장 증후군 또는 골관절염의 예방, 치료 또는 경감에 효과적일 수 있다.
본 발명에 따르면, 암, 염증, 허혈-재관류 손상, 간질, 패혈증, 패혈 쇼크, 신경퇴화 (알츠하이머 질환 포함), 근피로 또는 근경련 (특히, 운동선수의 경련) 의 예방, 치료 또는 경감 방법이 추가로 제공되는데, 상기 방법은 화학식 I 또는 II 의 화합물을 상기 예방, 치료 또는 경감이 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
화학식 I 의 화합물의 용도 (특히, 염증의 예방, 치료 또는 경감을 위한) 에 관한 본 발명의 구현예는 2-메톡시아데노신을 배제할 수 있다.
화학식 I 또는 II 의 화합물은 다른 치료제, 예를 들어 진통제 (예컨대, 마취제, NSAID, 카나비노이드, 타키키닌 (tachykinin) 조절제, 또는 브라디키닌 (bradykinin) 조절제) 또는 항-통각과민제 (anti-hyperalgesics) (예컨대, 가바펜틴, 프레가발린, 카나비노이드, 나트륨 또는 칼슘 채널 조절제, 항-간질제 또는 항-우울제) 와 함께 또는 단독으로 투여될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I 또는 II 의 화합물은 공지의 수단에 의해, 임의의 적합한 제형으로, 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구, 비경구, 설하, 경피, 경막내 (intrathecally), 또는 경점막 (transmucosal) 투여된다. 다른 적합한 경로에는 정맥내, 근육내, 피하, 흡입, 및 국소 투여 경로가 포함된다. 투여되는 약물의 양은 정맥내 투여되는 경우보다 경구 투여되는 경우에 더 높을 것이다.
예를 들어, 경구 투여에 적합한 조성물은 고체 단위 투여 형태, 및 액체, 예컨대 주사액, 예컨대 정제, 캡슐, 바이알 및 앰플을 함유하는 형태를 포함하는데, 여기에서는 활성제가 공지의 수단으로 생리적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체로 제형화된다. 적합한 희석제 및 담체가 공지되어 있으며, 적절한 결합제 등과 함께 예를 들어, 락토오스 및 탈크를 포함한다.
본 발명의 화합물의 단위 투여량은 일반적으로 활성제 5 내지 500 mg 을 포함한다. 바람직하게는 활성제는 활성제 및 생리적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 존재한다. 바람직한 투여량은 (인간) 대상체 1 kg 당 활성제 0.1 내지 2, 예컨대 0.5 내지 1, 일반적으로는 약 0.2 또는 0.6 mg 이다. 상기 수준에서, 실질적으로 동시적인 혈압 저하 (예를 들어, 10% 이하) 없이 효과적인 치료가 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여 빈도는 하루에 2 회 또는 3 회인 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 또한 보다 효과적인 약물, 또는 보다 감소된 부작용을 갖는 약물을 확인하기 위한 기준으로서 사용될 수도 있다.
화학식 I 의 화합물에 관한 본 발명의 구현예는 2-프로폭시아데노신, 및/또는 2-이소프로폭시아데노신을 배제할 수 있다.
화학식 II 의 화합물에 관한 본 발명의 구현예는 3'-데옥시-2-메톡시아데노신 및/또는 3'-데옥시-2-에톡시아데노신을 배제할 수 있다.
본 발명의 구현예는 첨부된 도면을 참조하여 하기 실시예에 기술되어 있다.
실시예 1
도 1: A. 2-메톡시아데노신 (62.4 및 624 μg/kg, 복강내) 은 혈압에 영향을 미치지 않고 인도메타신 (3 mg/kg, 경구) 에 필적하는 효능으로 카라기난 (CGN) 유도 염증을 저해한다. 카라기난 (2%, 10 ㎕) 을 오른쪽 뒷발바닥에 투여하고, 발바닥 부피를 플레시소모메트리 (plethysomometry) 에 의해 평가하였다. 2-메톡시아데노신을 카라기난과 동시에 투여하였다. 2-메톡시아데노신은 인도메타신 (Indo, 3 mg/kg, 경구) 만큼 효과적이었다.
실시예 2
도 2: 이식가능한 무선원격측정 (radiotelemetry) 장치를 그룹 당 6 마리의 래트의 복강 내에 장치하였다. 상기 장치의 압력 카테터를 복부 대동맥 내에 삽입하고 두개의 전극을 리드 (lead) II 위치 (복강/오른쪽 어깨의 좌측) 의 피부 아래에 터널로 관통시켰다. 개개의 래트를 데이터 수득용 방사수용체 (radioreceptor; DSI) 상의 이들 각각의 우리에 집어 넣었다. 이어서, 혈압에 대한 0.6 mg/kg 2-메톡시아데노신 또는 비히클의 효과 (경구) 를 평가하였다. A: 혈압, B; 심박수.
실시예 3
아데노신 A2A 수용체에서의 2-메톡시아데노신의 EC50 값은 900 ng/ml (3 μM) 이다. 도 3 은, 2-메톡시아데노신 0.6 mg/kg 을 래트에 투여한 후 시간의 경과에 따른 혈장 농도의 변화를 나타낸다. 혈장 농도는 3 시간 초과 동안 EC50 값의 2% 초과로 남아있음을 알 수 있다. 최대 및 유지되는 혈장 농도가 8 ng/ml (즉, 시험관 내에서 측정된 EC50 값) 정도로 낮을 때 항염 효과가 관찰되었다. 최대 혈장 농도가 900 ng/ml 수준 (즉, EC50 값) 에 도달하면, 현저한 혈압 감소가 야기되어 수시간 동안 지속된다.
Claims (20)
- 암, 염증, 자가면역 질환, 허혈-재관류 손상, 간질, 패혈증, 패혈 쇼크, 신경퇴화 (알츠하이머 질환 포함), 근피로 (muscle fatigue) 또는 근경련 (muscle cramp) 의 예방, 치료 또는 경감용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I 의 화합물의 용도에 있어서, 대상체에 투여 후 pH 7.4 에서 아데노신 수용체에서의 상기 화합물의 EC50 값 미만인 최대 혈장 농도를 제공하는 투여량에서의 용도:[화학식 I](식 중, R 은 C1-4 알콕시이고, X 는 OH 이다).
- 암, 염증, 자가면역 질환, 허혈-재관류 손상, 간질, 패혈증, 패혈 쇼크, 신경퇴화 (알츠하이머 질환 포함), 근피로 또는 근경련의 예방, 치료 또는 경감용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 II 의 화합물의 용도에 있어서, 대상체에 투여 후 pH 7.4 에서 아데노신 수용체에서의 상기 화합물의 EC50 값 미만인 최대 혈장 농도를 제공하는 투여량에서의 용도:[화학식 II](식 중, R 은 C1-4 알콕시이고, X 는 H 이다).
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 2-메톡시아데노신, 2-에톡시아데노신 또는 2-부틸옥시아데노신인 용도.
- 제 2 항에 있어서, 화합물이 3'-데옥시-2-프로폭시아데노신, 3'-데옥시-2-이소프로폭시아데노신 또는 3'-데옥시-2-부톡시아데노신인 용도.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 관절염, 장의 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직척추염 (rheumatoid spondylitis), 통풍성 관절염, 및 기타 관절염 상태, 건선, 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 섬유증, 다발성 경화증, 내독소성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 독성 쇼크, 출혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아 TNF-증진 HIV 복제 (cerebral malaria TNF-enhanced HIV replication), AZT 및 DDI 활성의 TNF 저해, 장기 이식 거부, 암에 대한 속발성 악액질, HIV, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코시스 (pulmonary sarcosis), 골 흡수 질환, 재관류 손상 (허혈성 발작, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중에 따른 재관류의 결과로서 장기에 야기된 손상 포함), 자가면역성 손상 {다발성 경화증, 길리암 바르 증후군 (Guilliam Barre Syndrome), 중증근무력증 포함}, 이식편 대 숙주 거부, 동종이식거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염 또는 악성종양에 대한 속발성 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 에 대한 속발성 악액질, AIDS 관련 합병증 (ARC), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론병, 궤양성결장염 및 파이레시스 (pyresis), 과민성 대장 증후군, 골다공증, 뇌 말라리아, 세균성 수막염, 암포테리신 B 치료의 부작용, 알츠하이머 질환을 포함하는 신경퇴화 질환, 인터류킨-2 치료의 부작용, OKT3 치료의 부작용, 및 GM-CSF 치료의 부작용의 예방, 치료 또는 경감을 위한 용도.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 농도가 pH 7.4 에서 아데노신 수용체에서의 화합물의 EC50 값의 1000 분의 1 내지 5 분의 1 로 1 시간 초과 동안 유지되도록 하는 투여량에서의 용도.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 농도가, 화합물이 투여되는 대상체와 동일한 종의 동물에서 서맥, 고혈압 또는 빈맥 부작용을 일으키는 화합물의 최소 혈장 농도의 1000 분의 1 내지 5 분의 1 로 1 시간 초과 동안 유지되도록 하는 투여량에서의 용도.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.01 내지 15 mg/kg 의 투여량에서의 용도.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 2 mg/kg 의 투여량에서의 용도.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.6 내지 1.2 mg/kg 의 투여량에서의 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 1 내지 500 mg 의 화합물을 포함하는 단위 투여량의 형태인 용도.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 500 mg 이하, 및 생리적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 단위 투여량 형태인 약학 조성물.
- 암, 염증, 자가면역 질환, 허혈-재관류 손상, 간질, 패혈증, 패혈 쇼크, 신경퇴화 (알츠하이머 질환 포함), 근피로 또는 근경련의 예방, 치료 또는 경감 방법에 있어서, 상기 예방, 치료 또는 경감이 필요한 대상체에 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을, pH 7.4 에서 아데노신 수용체에서의 상기 화합물의 EC50 값 미만인 대상체 내의 최대 혈장 농도를 제공하는 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 포함하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 관절염, 장의 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직척추염, 통풍성 관절염, 및 다른 관절염 상태, 건선, 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 섬유증, 다발성 경화증, 내독소성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 독성 쇼크, 출혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아 TNF-증진 HIV 복제, AZT 및 DDI 활성의 TNF 저해, 장기 이식 거부, 암에 대한 속발성 악액질, HIV, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코시스, 골 흡수 질환, 재관류 손상 (허혈성 발작, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중에 따른 재관류의 결과로서 장기에 야기된 손상 포함), 자가면역성 손상 (다발성 경화증, 길리암 바르 증후군, 중증근무력증 포함), 이식편 대 숙주 거부, 동종이식거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염 또는 악성종양에 대한 속발성 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 에 대한 속발성 악액질, AIDS 관련 합병증 (ARC), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론병, 궤양성결장염 및 파이레시스, 과민성 대장 증후군, 골다공증, 뇌 말라리아, 세균성 수막염, 암포테리신 B 치료의 부작용, 인터류킨-2 치료의 부작용, OKT3 치료의 부작용, 및 GM-CSF 치료의 부작용의 예방, 치료 또는 경감 방법.
- 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 대상체 내의 화합물의 혈장 농도가 pH 7.4 에서 아데노신 수용체에서 화합물의 EC50 값의 1000 분의 1 내지 5 분의 1 로 1 시간 초과 동안 유지되게 하는 투여량으로, 화합물을 대상체에 투여하는 방법.
- 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 내의 화합물의 혈장 농도가 화합물이 투여되는 대상체와 동일한 종의 동물에서 서맥, 고혈압 또는 빈맥 부작용을 일으키는 화합물의 최소 혈장 농도의 1000 분의 1 내지 5 분의 1 로 1 시간 초과 동안 유지되게 하는 투여량으로, 화합물을 대상체에 투여하는 방법.
- 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 0.1 내지 15 mg/kg 의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 0.1 내지 2 mg/kg 의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 0.6 내지 1.2 mg/kg 의 투여량으로 투여하는 방법.
- 암, 염증, 자가면역 질환, 허혈-재관류 손상, 간질, 패혈증, 패혈 쇼크, 신경퇴화 (알츠하이머 질환 포함), 근피로 또는 근경련의 예방, 치료 또는 경감용 약물의 개발을 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0305150.5A GB0305150D0 (en) | 2003-03-07 | 2003-03-07 | Use of therapeutic compounds |
| GB0305150.5 | 2003-03-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20050115895A true KR20050115895A (ko) | 2005-12-08 |
Family
ID=9954248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020057016713A KR20050115895A (ko) | 2003-03-07 | 2004-03-05 | 치료법에 있어서의 아데노신 수용체 작용제의 용도 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7790698B2 (ko) |
| EP (1) | EP1603576A1 (ko) |
| JP (2) | JP2006519824A (ko) |
| KR (1) | KR20050115895A (ko) |
| CN (2) | CN1809365A (ko) |
| AU (1) | AU2004216891B2 (ko) |
| CA (1) | CA2514848A1 (ko) |
| GB (1) | GB0305150D0 (ko) |
| NO (1) | NO20054475L (ko) |
| NZ (1) | NZ541587A (ko) |
| WO (1) | WO2004078184A1 (ko) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0228723D0 (en) * | 2002-12-09 | 2003-01-15 | Cambridge Biotechnology Ltd | Treatment of pain |
| GB0305153D0 (en) * | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Cambridge Biotechnology Ltd | Identification of therapeutic compounds |
| GB0305150D0 (en) * | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Cambridge Biotechnology Ltd | Use of therapeutic compounds |
| JP2007526291A (ja) * | 2004-03-05 | 2007-09-13 | ケンブリッジ・バイオテクノロジー・リミテッド | アデノシン受容体アゴニスト |
| AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
| BRPI0517639A (pt) * | 2004-11-08 | 2008-10-14 | Can Fite Biopharma Ltd | método para o tratamento de ressorção óssea acelerada, composição farmacêutica, e, uso de um agonista de a3ar |
| JP2008527002A (ja) * | 2005-01-13 | 2008-07-24 | サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物 |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| ATE540673T1 (de) * | 2005-11-30 | 2012-01-15 | Can Fite Biopharma Ltd | Verwendung von a3-adenosin-rezeptor-agonisten bei der behandlung von osteoarthritis |
| RU2009102536A (ru) | 2006-06-27 | 2010-08-10 | Биовитрум Аб (Пабл) (Se) | Терапевтические соединения |
| WO2008000745A2 (en) | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Biovitrum Ab (Publ) | Adenosine derivatives for the treatment of pain |
| WO2008000743A2 (en) | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Biovitrum Ab (Publ) | Novel 2',3'-methylidene acetyl adenosine prodrugs for use as prodrugs for adenosine receptor agonists |
| CN102470129A (zh) * | 2009-07-09 | 2012-05-23 | Cbt发展有限公司 | 作为药物使用的组合制剂 |
| CN101947230B (zh) * | 2010-08-25 | 2012-10-10 | 苗志敏 | 5’-amp用于治疗痛风性关节炎的用途 |
| CN103342727A (zh) * | 2013-07-01 | 2013-10-09 | 淮海工学院 | 一种2-甲氧基腺苷的合成方法 |
| CN108329372B (zh) * | 2017-01-20 | 2022-07-26 | 浙江省亚热带作物研究所 | N6-(2-羟乙基)腺苷及其衍生物在制备治疗痛风药物中的应用 |
| JP7025129B2 (ja) * | 2017-05-17 | 2022-02-24 | 小林製薬株式会社 | 筋痙攣治療剤 |
| WO2020176544A1 (en) * | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Saint Louis University | Treatment of alzheimer's disease |
| WO2022050230A1 (ja) * | 2020-09-03 | 2022-03-10 | 学校法人埼玉医科大学 | アデノシン受容体の活性化を抑制する組成物 |
| CN113116900B (zh) * | 2021-04-14 | 2022-07-08 | 兰州大学 | 一类核苷类似物在制备预防和/或治疗脑血管疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792155A (fr) | 1971-12-01 | 1973-05-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouveaux derives de l'adenosine et leur procede de production |
| JPS4861498A (ko) | 1971-12-01 | 1973-08-28 | ||
| DE2359536C2 (de) | 1972-12-08 | 1984-08-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | 2,6-Diaminonebularinderivate |
| JPS5461194A (en) | 1977-10-21 | 1979-05-17 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of n22substituted 2*66diaminonebularin |
| JPS5461195A (en) | 1977-10-21 | 1979-05-17 | Takeda Chem Ind Ltd | N2-substituted phenyl-2,6-diaminonebularin |
| US4705758A (en) | 1984-06-19 | 1987-11-10 | Warner-Lambert Company | Adenosine receptor assay and kit |
| US5231086A (en) * | 1985-09-24 | 1993-07-27 | Item Development Aktiebolag | Continuous administration adenosine to increase myocardial blood flow |
| US5104859A (en) * | 1985-09-24 | 1992-04-14 | Solimedco Aktiebolag | Continuous administration of adenosine to reduce pulmonary vascular resistance |
| US6180616B1 (en) * | 1990-05-10 | 2001-01-30 | Atsuo F. Fukunaga | Use of purine receptor agonists to alleviate or normalize physiopathologically excited sensory nerve function |
| US6004945A (en) * | 1990-05-10 | 1999-12-21 | Fukunaga; Atsuo F. | Use of adenosine compounds to relieve pain |
| US5677290A (en) * | 1990-05-10 | 1997-10-14 | Fukunaga; Atsuo F. | Therapeutic use of adenosine compounds as surgical anesthetics |
| US5679650A (en) * | 1993-11-24 | 1997-10-21 | Fukunaga; Atsuo F. | Pharmaceutical compositions including mixtures of an adenosine compound and a catecholamine |
| US5683989A (en) * | 1993-12-17 | 1997-11-04 | Novo Nordisk A/S | Treatment of ischemias by administration of 2,N6 -substituted adenosines |
| US5877180A (en) * | 1994-07-11 | 1999-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists |
| IT1275420B (it) | 1995-06-02 | 1997-08-05 | Schering Plough S P A | Metodo per misurare l'affinita' di legame al recettore a2a dell'adenosina di componenti di interesse farmacologico mediante l'uso del ligando triziato (3h)-sch 58261 |
| EP1044004A1 (en) * | 1998-01-08 | 2000-10-18 | The University Of Virginia Patent Foundation | A2a adenosine receptor agonists in combination with a type iv phosphodiesterase inhibitors |
| US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
| GB0305150D0 (en) * | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Cambridge Biotechnology Ltd | Use of therapeutic compounds |
| GB0305153D0 (en) | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Cambridge Biotechnology Ltd | Identification of therapeutic compounds |
| GB0305149D0 (en) * | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Cambridge Biotechnology Ltd | Compounds for the treatment of pain |
-
2003
- 2003-03-07 GB GBGB0305150.5A patent/GB0305150D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-03-05 EP EP04717693A patent/EP1603576A1/en not_active Withdrawn
- 2004-03-05 AU AU2004216891A patent/AU2004216891B2/en not_active Ceased
- 2004-03-05 CN CNA2004800057235A patent/CN1809365A/zh active Pending
- 2004-03-05 CN CN201010524262XA patent/CN102058614A/zh active Pending
- 2004-03-05 JP JP2006505924A patent/JP2006519824A/ja not_active Ceased
- 2004-03-05 WO PCT/GB2004/000952 patent/WO2004078184A1/en active Application Filing
- 2004-03-05 NZ NZ541587A patent/NZ541587A/en unknown
- 2004-03-05 US US10/547,454 patent/US7790698B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-05 KR KR1020057016713A patent/KR20050115895A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-03-05 CA CA002514848A patent/CA2514848A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-09-27 NO NO20054475A patent/NO20054475L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-09-02 US US12/875,035 patent/US20110166093A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-06 JP JP2012001451A patent/JP2012111764A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004078184A1 (en) | 2004-09-16 |
| NZ541587A (en) | 2008-08-29 |
| GB0305150D0 (en) | 2003-04-09 |
| US20110166093A1 (en) | 2011-07-07 |
| CN102058614A (zh) | 2011-05-18 |
| EP1603576A1 (en) | 2005-12-14 |
| CA2514848A1 (en) | 2004-09-16 |
| AU2004216891A1 (en) | 2004-09-16 |
| NO20054475L (no) | 2005-09-27 |
| JP2006519824A (ja) | 2006-08-31 |
| US7790698B2 (en) | 2010-09-07 |
| CN1809365A (zh) | 2006-07-26 |
| JP2012111764A (ja) | 2012-06-14 |
| US20060234975A1 (en) | 2006-10-19 |
| AU2004216891B2 (en) | 2009-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110166093A1 (en) | Use of adenosine receptor agonists in therapy | |
| US5583117A (en) | Acylated uridine and cytidine for elevating tissue uridine and cytidine | |
| EP1603577B1 (en) | Compounds for the treatment of pain | |
| EP2539352B1 (en) | Amp derivatives for treating cardiac diseases | |
| IE75372B1 (en) | Method and compounds for AICA riboside delivery and for lowering blood glucose | |
| US20020147174A1 (en) | Adenosine cyclic ketals: novel adenosine analogues for pharmacotherapy | |
| US20090253665A1 (en) | Method of treatment of disease using an adenosine a1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor | |
| JP2015517565A (ja) | 疼痛の治療のためのジヌクレオシドポリリン酸 | |
| JP4701330B2 (ja) | 治療用化合物の同定 | |
| JP4454051B2 (ja) | 新規な糖脂質、その製造方法及びその用途 | |
| US8202553B2 (en) | Methods and compositions for treating blood circulation disorders | |
| CA2766937A1 (en) | Combined preparation for use as a medicament | |
| US20030143282A1 (en) | Adenosine A3 receptor agonist | |
| EP2657246A1 (en) | Modulator of activity of adenylate cyclase | |
| Sommerschild et al. | Elevated levels of endogenous adenosine alter metabolism and enhance reduction in contractile function during low-flow ischemia: associated changes in expression of Ca2+-ATPase and phospholamban | |
| KR20090120350A (ko) | 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 또는 그 유도체의 제2형 당뇨병 치료제로서의 용도 | |
| US20050203189A1 (en) | Remedies for chronic kidney diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |