JP2012053071A - 多発性硬化症を治療するため、および神経疾患を診断するための、ゲルゾリンの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、被験体の、将来神経疾患を発症する危険性プロフィールを特徴づけるための方法であって、該被験体においてゲルゾリンのレベルを得ること、該ゲルゾリンのレベルを予め定められた値と比較すること、および該予め定められた値と比較したゲルゾリンのレベルに基づき、該被験体の、神経疾患を発症する危険性プロフィールを特徴づけることを含み、該予め定められたレベルまたはそれ以下のゲルゾリンのレベルは、該被験体が該神経疾患を発症する危険度が高いことの指標であり、該予め定められたレベルまたはそれ以上のゲルゾリンのレベルは、該被験体が該神経疾患を発症する危険度が高くないことの指標である方法を提供する。
【選択図】図2
Description
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
被験体の、将来神経疾患を発症する危険性プロフィールを特徴づけるための方法であって、
該被験体においてゲルゾリンのレベルを得ること、
該ゲルゾリンのレベルを予め定められた値と比較すること、および
該予め定められた値と比較したゲルゾリンのレベルに基づき、該被験体の、神経疾患を発症する危険性プロフィールを特徴づけること
を含み、該予め定められたレベルまたはそれ以下のゲルゾリンのレベルは、該被験体が該神経疾患を発症する危険度が高いことの指標であり、該予め定められたレベルまたはそれ以上のゲルゾリンのレベルは、該被験体が該神経疾患を発症する危険度が高くないことの指標である方法。
(項目2)
前記神経疾患が脱髄疾患である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記神経疾患が多発性硬化症である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記多発性硬化症が、急性、再発性、弛張性、安定、慢性または蓋然的である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記神経疾患が、急性播種性脳脊髄炎、横断脊髄炎、進行性多病巣性白質脳障害、副腎脳白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、橋中央ミエリン溶解、視神経炎、視神経脊髄炎(デビック症候群)、レーバー遺伝性視神経障害、熱帯性痙性対麻痺(HTLV関連脊髄症)、またはギラン‐バレー症候群(急性炎症性脱髄性多発神経炎、急性特発性神経根炎、急性特発性多発神経炎、フレンチポリオおよびランドリー上行性麻痺とも呼ばれる)である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記ゲルゾリンのレベルが前記被験体の体液中のレベルである、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記体液が、血液、血漿、血清、脳脊髄液(CSF)または尿である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記ゲルゾリンのレベルが前記被験体の体組織中のレベルである、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記体組織が神経組織である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記予め定められた値が、約250mg/L血漿またはそれ以下である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記被験体が、見かけ上健常な被験体である、項目1に記載の方法。
(項目12)
神経疾患を評価するために1またはそれ以上の試験を実施することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記試験が、神経学的検査、脳波検査(EEG)、脳脊髄液(CSF)検査、誘発電位(感覚、運動、視覚、体性感覚または認知)、筋電図検査(EMG)、神経伝導、コンピュータ連動断層撮影(CT)法、磁気共鳴画像法(MRI)、磁気共鳴血管造影法(MRA)、エコープラナーMR画像法、陽電子放射断層撮影法(PET)、脊髄造影法または血管造影法である、項目12に記載の方法。
(項目14)
多発性硬化症を有しているまたは発症する危険度が高い被験体を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする被験体を治療するために有効量のゲルゾリンを該被験体に投与することを含む方法。
(項目15)
多発性硬化症を有しているまたは発症する危険度が高い被験体を治療するための方法であって、該被験体におけるゲルゾリンのレベルを予め定められた値より上に上昇させるために、そのような治療を必要とする被験体に有効量のゲルゾリンを投与することを含む方法。
(項目16)
前記被験体が、さもなければゲルゾリンによる治療を必要とする適応症を有していない、項目14または15に記載の方法。
(項目17)
前記多発性硬化症が、急性、慢性、再発性、弛張性、安定、または蓋然的である、項目14または15に記載の方法。
(項目18)
前記ゲルゾリンが、血漿ゲルゾリン(pGSN)、細胞質ゲルゾリン(cGSN)、アドビリン、ビリン、capG、フライトレスタンパク質、フラグミン、セベリン、アドセベリン、プロトビリンまたはスーパービリンである、項目14または15に記載の方法。
(項目19)
前記ゲルゾリンを、経口的、舌下、口腔、鼻内、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内に、または皮下的に投与する、項目14または15に記載の方法。
(項目20)
前記ゲルゾリンを予防的に投与する、項目14または15に記載の方法。
(項目21)
多発性硬化症を治療するために第2の薬剤を投与することをさらに含む、項目14または15に記載の方法。
(項目22)
前記第2の薬剤が、インターフェロン(IFN)−β1b(ベタセロンまたはベータフェロン)、IFN−β1a(アボネックス、レビフ)、酢酸グラチラマー(コパキソン)、ミトキサントロン(ノバントロン)、アザチオプリン、シクロスポリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、静脈内免疫グロブリン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、コルチコトロピン、2−クロロデキシアデノシン(2−CDA、クラドリビン)、イノシン、インターロイキン2抗体(ゼナパックス、ダクリズマブ)、ロイコボリン、テリフルノミド、エストロプロゲスチン、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、BHT−3009、ABT−874、カルメット‐ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、T細胞ワクチン接種、CNTO1275、リツキシマブ、タイサブリ(ナタリズマブ)、N−アセチルシステイン、ミノサイクリン、RO0506997、またはスタチンである、項目21に記載の方法。
(項目23)
多発性硬化症の危険度を低下させるために被験体を治療するための方法であって、
被験体が正常以下レベルのゲルゾリンを有することが既知であることに基づいて被験体を選択すること、および
多発性硬化症を発症する被験体の危険度を低下させるために有効量のゲルゾリンおよび/または第2の薬剤を該被験体に投与すること
を含む方法。
(項目24)
多発性硬化症の危険度を低下させるために被験体を治療するための方法であって、
被験体が正常以下レベルのゲルゾリンを有することが既知であることに基づいて被験体を選択すること、および
被験体におけるゲルゾリンのレベルを予め定められた値より上に上昇させるために有効量のゲルゾリンおよび/または第2の薬剤を該被験体に投与すること
を含む方法。
(項目25)
前記被験体が、さもなければゲルゾリンによる治療を必要とする適応症を有していない、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
前記多発性硬化症が、急性、再発性、弛張性、安定、慢性または蓋然的である、項目23または24に記載の方法。
(項目27)
前記ゲルゾリンが、血漿ゲルゾリン(pGSN)、細胞質ゲルゾリン(cGSN)、アドビリン、ビリン、capG、フライトレスタンパク質、フラグミン、セベリン、アドセベリン、プロトビリンまたはスーパービリンである、項目23または24に記載の方法。
(項目28)
前記被験体が見かけ上健常である、項目23または24に記載の方法。
(項目29)
多発性硬化症を治療するために第2の薬剤を投与することをさらに含む、項目23または24に記載の方法。
(項目30)
前記第2の薬剤が、インターフェロン(IFN)−β1b(ベタセロンまたはベータフェロン)、IFN−β1a(アボネックス、レビフ)、酢酸グラチラマー(コパキソン)、ミトキサントロン(ノバントロン)、アザチオプリン、シクロスポリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、静脈内免疫グロブリン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、コルチコトロピン、2−クロロデキシアデノシン(2−CDA、クラドリビン)、イノシン、インターロイキン2抗体(ゼナパックス、ダクリズマブ)、ロイコボリン、テリフルノミド、エストロプロゲスチン、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、BHT−3009、ABT−874、カルメット‐ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、T細胞ワクチン接種、CNTO1275、リツキシマブ、タイサブリ(ナタリズマブ)、N−アセチルシステイン、ミノサイクリン、RO0506997、またはスタチンである、項目29に記載の方法。
(項目31)
正常以下レベルのゲルゾリンを有する被験体を治療するための方法であって、
(i)多発性硬化症を治療するまたは多発性硬化症の危険度を低下させるために第1の治療法で該被験体を治療すること、
(ii)該被験体においてゲルゾリンのレベルを得ること、
(iii)(ii)で得たゲルゾリンのレベルを、ゲルゾリンの予め定められたレベルに対応する予め定められた値と比較すること、およびゲルゾリンの該予め定められたレベルに達しない場合は、
(iv)多発性硬化症を治療するまたは多発性硬化症の危険度を低下させるために第2の薬剤で該被験体を治療し、該ゲルゾリンの予め定められたレベルに達するまで(ii)と(iii)とを反復すること
を含む方法。
(項目32)
前記ゲルゾリンの予め定められたレベルが、見かけ上健常な対照集団におけるゲルゾリンのレベルである、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記予め定められた値が、約250mg/L血漿またはそれ以上である、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記第2の薬剤が、インターフェロン(IFN)−β1b(ベタセロンまたはベータフェロン)、IFN−β1a(アボネックス、レビフ)、酢酸グラチラマー(コパキソン)、ミトキサントロン(ノバントロン)、アザチオプリン、シクロスポリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、静脈内免疫グロブリン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、コルチコトロピン、2−クロロデキシアデノシン(2−CDA、クラドリビン)、イノシン、インターロイキン2抗体(ゼナパックス、ダクリズマブ)、ロイコボリン、テリフルノミド、エストロプロゲスチン、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、BHT−3009、ABT−874、カルメット‐ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、T細胞ワクチン接種、CNTO1275、リツキシマブ、タイサブリ(ナタリズマブ)、N−アセチルシステイン、ミノサイクリン、RO0506997、またはスタチンである、項目31に記載の方法。
(項目35)
被験体において多発性硬化症を治療するまたは多発性硬化症の危険度を低下させるための治療の効果を評価するための方法であって、
(i)多発性硬化症を治療するまたは多発性硬化症の危険度を低下させるための薬剤による治療を受けている被験体においてゲルゾリンのレベルを得ること、
(ii)(i)で得た該ゲルゾリンのレベルを、見かけ上健常な対照集団におけるゲルゾリンのレベルに対応する予め定められた値と比較すること、および
(iii)(i)におけるゲルゾリンのレベルが該予め定められたレベルまたはそれ以上であるかどうかを判定し、該判定は、治療が有効であるかどうかの指標であること
を含む方法。
(項目36)
前記被験体のゲルゾリンのレベルを経時的に監視するために工程(i)および工程(ii)および/または工程(iii)を反復する、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記予め定められた値が、約250mg/L血漿またはそれ以下である、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記薬剤が、ゲルゾリン、インターフェロン(IFN)−β1b(ベタセロンまたはベータフェロン)、IFN−β1a(アボネックス、レビフ)、酢酸グラチラマー(コパキソン)、ミトキサントロン(ノバントロン)、アザチオプリン、シクロスポリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、静脈内免疫グロブリン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、コルチコトロピン、2−クロロデキシアデノシン(2−CDA、クラドリビン)、イノシン、インターロイキン2抗体(ゼナパックス、ダクリズマブ)、ロイコボリン、テリフルノミド、エストロプロゲスチン、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、BHT−3009、ABT−874、カルメット‐ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、T細胞ワクチン接種、CNTO1275、リツキシマブ、タイサブリ(ナタリズマブ)、N−アセチルシステイン、ミノサイクリン、RO0506997、またはスタチンである、項目35に記載の方法。
(項目39)
被験体において治療の方向を決定するための方法であって、
(i)多発性硬化症を治療するまたは多発性硬化症の危険度を低下させるための治療を受けている被験体においてゲルゾリンのレベルを得ること、
(ii)(i)で得た該ゲルゾリンのレベルを、ゲルゾリンのレベルに対応する予め定められた値と比較すること、および
(iii)(i)で得たゲルゾリンのレベルが該予め定められたレベルまたはそれ以上であるかどうかを判定すること、および
(iv)そのような判定に基づいて治療の方向を決定すること
を含む方法。
(項目40)
前記ゲルゾリンの予め定められたレベルが、見かけ上健常な対照集団におけるゲルゾリンのレベルである、項目39に記載の方法。
(項目41)
被験体のゲルゾリンのレベルを経時的に監視するために工程(i)および工程(ii)および/または工程(iii)を反復する、項目39に記載の方法。
(項目42)
前記予め定められた値が、約250mg/L血漿またはそれ以下である、項目39に記載の方法。
本発明は、一部には、ゲルゾリンの投与が被験体を多発性硬化症から保護するという発見に基づく。それゆえ本発明は、一部の態様では、被験体における多発性硬化症の治療のために被験体にゲルゾリンを投与することを含む。我々は、ゲルゾリン治療が、多発性硬化症の発症を遅延させ、重症度を著明に軽減し、症状の寛解を促すことを発見した。
Immunol 1999;162:6392−6400)。この仮説の裏付けとして、アルツハイマー病(AD)におけるゲルゾリンの役割の可能性に関する文献がある。報告によれば、ゲルゾリンはヒトAD斑の成分であり、Aβペプチドに結合し、腹腔内投与したとき、高レベルのAβペプチドを発現するトランスジェニックADマウスのAD脳からAβペプチドを除去する(Matsuoka Y,Saito M,LaFrancois J,ら、Novel therapeutic approach for the treatment of Alzheimer’s disease by peripheral administration of agents with an affinity to β−amyloid.J.Neurosci 2003;23:29−33)。
2003;348:15−23)、その後重篤な合併症、多病巣性髄膜白質脳炎(polyfocal meningoleukoencephalitis)(PML)のために市場から撤収された。
血漿ゲルゾリンは、典型的にはアクチン核形成を刺激するその能力によって二重の試料で測定される(Janmey,P.A.,Chaponnier,C,Lind,S.E.,Zaner,K.S.,Stossel,T.P.& Yin,H.L.(1985)Biochemistry 24,3714−23)。マウス血漿を、0.1M KCl、0.2mM MgCl2、1mM EGTA、0.5mM ATP、0.5mM β−メルカプトエタノール、10mMトリス−HCl緩衝液、pH7.4(緩衝液B)中で1:5倍希釈する。希釈した血漿試料から5μlを、6×50mmのホウケイ酸塩培養管中の、1.5mM CaCl2および0.4μMファラシジンを添加した緩衝液B 280μlに添加する。0.5mM ATP、5mM β−メルカプトエタノール、0.2mM CaCl2、0.2mMトリス−HCl緩衝液、pH7.4(緩衝液A)中の20μMピレンアクチン15μlを添加することによってアクチン重合反応を開始させる。重合を、それぞれ366および386nmの励起および発光波長で分光蛍光計において200秒間監視する。ゲルゾリン濃度を、組換えヒトpGSNを使用して標準曲線から推定する。KouyamaおよびMihashi(Kouyama,T.とMihashi,K.(1981)Eur J Biochem 114,33−8)の方法によって調製した、これらのアッセイのためのピレンアクチン原液をロットにて−80℃で保存し、解凍して、緩衝液Aで10倍希釈し、一晩放置したあと250,000×gで30分間遠心分離する。
Crit Care Med 160,1673−81)。アッセイは高度に特異的である。しかし、このアッセイはcGSNとpGSNとを識別しない。また種特異的ではなく、それゆえ組換えヒトpGSNで処置したマウスにおける総ゲルゾリンレベルの近似値を求めることができる。pGSNへの脂質複合は、pGSNのアクチン核形成活性に影響を及ぼさない(Janmey,P.A.,Iida,K.,Yin,H.L.およびStossel,T.P.(1987)J Biol Chem 262,12228−36)。
上記に記載した明細書は、当業者が本発明を実施するために十分であると考えられる。実施例は本発明の1またはそれ以上の態様の単なる説明を意図しているので、本発明は、提示される実施例によって範囲を限定されるべきではない。他の機能的に等価の実施形態は本発明の範囲内とみなされる。本明細書で示し、説明したものに加えて、本発明の様々な修正が上記説明から当業者に明らかになる。本発明の限定の各々は本発明の様々な実施形態を包含し得る。それゆえ、いずれか1つの要素または要素の組合せを含む本発明の限定の各々は、本発明の各々の態様に包含され得ることが予想される。本発明は、その適用を、記載または図面に例示した成分の構造および配置の詳細に限定されない。本発明は他の実施形態であり得、様々な方法で実践または実施され得る。
Claims (1)
- 本願明細書に記載された発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78250906P | 2006-03-15 | 2006-03-15 | |
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