JP2012046431A - カルボン酸アミドの製造方法及びそれに使用するアミド化触媒 - Google Patents

Abstract

【課題】製造のための工程数が少なくて手間がかからず、カルボキシル基とアミノ基の脱水縮合反応を促進する触媒、及びそれを用いたカルボン酸アミドの製造方法を提供することを解決課題とする。
【解決手段】カルボキシル基含有化合物と、第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物との脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを製造する方法であって、ＦＳＭ−１６、ＭＣＭ−４１、ＭＣＭ−４８、ＭＣＭ−５０、ＳＢＡ−１、ＳＢＡ−１１、ＳＢＡ−１５、ＳＢＡ−１６からなる群より選択される一種以上のメソポーラスシリカを反応触媒として使用することを特徴とする。
【選択図】図１

Description

本発明は、カルボキシル基とアミノ基の脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを製造する方法およびその反応触媒に関する。

カルボン酸アミド化合物は、医薬品・農薬等の合成中間体、染料、界面活性剤、香料、化粧品などに幅広く用いられており、近年では光学活性なカルボン酸アミドが生理活性化合物の中間体や、液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料としても有用であるなど益々重要になってきている。

このようなカルボン酸アミドの製造方法としては、例えば、ハロゲン化剤を用いてカルボン酸を酸ハロゲン化物とした後に、アミンと反応させる方法がある。しかし、この方法では、発生するハロゲン化水素の中和のために塩基を必要とし、副産物として塩が発生するという問題があった。また、カルボン酸とアンモニアから得られるカルボン酸アンモニウムの脱水反応をカルボン酸存在下で行い、カルボン酸アンモニウムの分解反応を抑制しつつ、分解によって生じたアンモニアを精留塔部でカルボン酸と再接触させつつ高収率でカルボン酸アミドを製造する方法（特許文献１）がある。この方法では連続的に合成することができるが、アミノ基側がアンモニアに特定されていることが課題であった。その他いわゆる無触媒の合成方法としては、アミンとカルボン酸とのモル比を０．８：１〜１．２：１の範囲に調整し、大気圧より大きい圧力下で反応させる方法（特許文献２）も開示されている。この方法によればほぼ等モルで反応させるのでいずれか一方が過剰に残存するということがないが、耐圧性の反応容器などが必要となり、設備の点では改良の余地を残している。

一方、前記方法とは対象的なものとして触媒等を使用したものがある。例えば、塩基として、Ｎ−アルキルイミダゾールを使用して、アルカンホスホン酸無水物の存在下、カルボン酸化合物とアミノ化合物を反応させる方法（特許文献３）である。この方法によれば反応条件などはマイルドで反応時間も短縮できるのであるが、生成物と前記添加物とを分離することが必要であり、操作性に課題がありそうである。また、トリアリールカルベニウムカチオンと１価のアニオンとからなるトリアリールカルベニウム化合物の存在下に、カルボン酸とアミン（３級アミンを除く）とを反応させる方法（特許文献４）がある。この方法によれば工業的に有利な製造方法が提供できるが、反応終了後に晶析処理や蒸留処理、有機溶媒による抽出処理などが必要であり、この点をいかに簡略化するかが課題であろう。

さらに、酸化チタンを主成分として、長周期型周期表第４族、第５族及び第１４族に属する元素（チタンを除く）の中から選ばれる少なくとも１種の元素の酸化物を含有し、平均粒子径が２μｍ以上である固体酸触媒の存在下で行う方法（特許文献５）がある。この方法によれば濾過などの簡単な手段によって触媒を除くことができるので、操作性の面で非常に優れているが、触媒の調製にはジルコニウム、ニオブ、ゲルマニウムなどの硝酸塩、硫酸塩の水溶液を調製して加水分解させて沈殿させ焼成処理を施すこととなり、特別な元素の塩が必要となる点に課題がある。

本発明者らは先に、カルボン酸と第１アミン又は第２アミンとを触媒の存在下でアミド化するカルボン酸アミドの製造方法として、触媒がクロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、ハフニウム、インジウム、銅、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム及びリチウムから選ばれた少なくとも一種の金属化合物を含むことを特徴とする方法（特許文献6）を提案した。この反応は、収率が高く、反応生成物を分離することが容易で、環境問題を生ずるおそれも少ないものであった。しかし、上記の技術と同様に特定金属の触媒を作成することが必要であった。

特開平９−１５７２３３号公報 特表２００１−５２０６６４号公報 特開２００２−２７５１４１号公報 特開２００７−１３７８７１号公報 特開２００９−１２０４９６号公報 ＷＯ２００９／０６８４３号

本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであり、製造のための工程数が少なくて手間がかからず、カルボキシル基とアミノ基の脱水縮合反応を促進する触媒、及びそれを用いたカルボン酸アミドの製造方法を提供することを解決課題としている。

発明者らは、カルボン酸アミドの触媒として開発された上記特許文献６に記載の多価金属塩触媒を作成する際に使用する特定の担体が、敢えて金属化合物を担持させなくてもカルボン酸とアミンとを直接アミド化する反応を促進し、カルボン酸アミドを高収率で得ることができることを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、カルボキシル基含有化合物と、第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物との脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを製造する方法であって、ＦＳＭ−１６、ＭＣＭ−４１、ＭＣＭ−４８、ＭＣＭ−５０、ＳＢＡ−１、ＳＢＡ−１１、ＳＢＡ−１５、ＳＢＡ−１６からなる群より選択される一種以上のメソポーラスシリカを反応触媒として使用することを特徴とする。

従来は金属触媒の担体として用いられるのみで、実際の反応には直接寄与することはないと考えられていたが、本発明においてはメソポーラスシリカを単独で使用することで意外にも非常に高収率でアミド化反応が促進されることが判明した。従って、反応に寄与する触媒の提供が極めて容易になり、しかも従来の金属触媒を担持させていた場合に時折認められる金属の溶出及びそれに伴う触媒効果の低下といった問題を完全に解決することが可能となったのである。また、固体触媒であるために反応系からの分離・精製を簡便に行うことが可能であり、カルボン酸アミドの製造コストをより低減することが可能となった。

本発明に用いられるカルボキシル基含有化合物、第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物のうち、少なくとも一種は炭素数が６以上であることが特徴の一つである。一般にカルボン酸アミドを合成する際に使用されるカルボキシル基またはアミノ基を含有する化合物においては、炭素鎖の短い化合物程反応が進行しやすく、炭素鎖が長くなると相対的に反応に時間が掛かるようになる。本発明では炭素鎖の短い反応に適用できることは勿論のこと、従来反応時間が掛かるといわれている鎖長の長い化合物を使用した場合でも好適に反応を進める事ができるという利点がある。

また、本発明においてはカルボキシル基含有化合物が、アミノ基保護アミノ酸であることが好ましい。合成されるカルボン酸アミドの用途および市場規模が単なるカルボン酸に比較して大きく、保護基を除いたのちにさらにアミド化して新規なペプチド合成に使用するなど様々な用途に展開することも可能だからである。

前記メソポーラスシリカの使用量は反応化合物に対して５〜３０重量％の割合であることが好ましい。この範囲内で使用することによって反応速度、収率等が最適にできるからである。

前記カルボン酸アミドの製造方法に使用するアミド化触媒としては、メソポーラスシリカのＭＣＭ−４１が最も好ましい。特に優れた触媒活性を有し、合成反応の収率が高く、容易に供給できるからである。

本発明のカルボン酸アミドの製造方法は、カルボキシル基含有化合物と、第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物との脱水縮合反応を触媒するメソポーラスシリカの作用によって非常に高い収率で合成することができるので、原料の一方を大過剰で反応させたり、長時間反応させる必要がない。また固体触媒を使用するので反応系から触媒の回収が容易である。しかも従来のように金属を担持させた触媒ではないので、触媒の繰り返し使用における経時劣化の問題がなく、例えば再焼成等の簡単な処理によって初期の活性を復活させることができる。

図１はＭＣＭ−４１のＸ線回折パターンを示す図である。 図２はＭＣＭ−４１の窒素吸着測定結果を示す図である。

以下、本発明のカルボン酸アミドの製造方法について詳述する。
本発明の製造方法は、カルボキシル基含有化合物と、第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物との脱水縮合反応において、メソポーラスシリカを触媒として使用することによって非常に高い収率でカルボン酸アミドを合成することができる。

本発明で用いられるカルボキシル基含有化合物としては、特に限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸の様な飽和脂肪酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エライジン酸の様な不飽和脂肪酸、アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、イタコン酸、クロトン酸などの重合性不飽和脂肪酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、１，６−ヘキサンジカルボン酸、１，８−オクタンジカルボン酸、１，１０−デカンジカルボン酸、１，１２−ドデカンジカルボン酸の様なジカルボン酸、フェニル酢酸、２−フェニルプロピオン酸、３−フェニルプロピオン酸およびこれらの核置換体等の芳香族カルボン酸、２−クロロプロピオン酸、３−クロロ酪酸のようなハロゲン置換カルボン酸の様な酸が挙げられる。中でも、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸の様な炭素鎖の長い高級脂肪酸が好適である。短鎖脂肪酸の場合には他に工業的に確立された方法を使用しても良いのに対して、反応性のより低い高級脂肪酸のアミド化に使用することで、本発明の効果が顕著に発揮されるからである。

また、カルボキシル基含有化合物として、アミノ基の保護されたアミノ酸を使用することがより好ましい。このようなアミノ酸としては、多くのタンパク質の構成アミノ酸である、トリプトファン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、セリン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、チロシンなどが挙げられ、中でも、疎水性のアミノ酸であるアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニンなどが本発明の製造方法に適している。これらのアミノ酸は、αアミノ酸であるが、カルボキシル基の結合する炭素の隣の炭素にアミノ基が結合したβアミノ酸、例えばβアラニンなど或いは、２つ離れた炭素にアミノ基が結合したγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）などを使用することも可能である。さらには、Ｄ型、Ｌ型の光学異性体であっても良い。

アミノ基の保護基としては特に限定されず、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー 第２版、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ社、１９９１年（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１）に記載されている保護基等を用いることが出来る。その中でも特にカルバメート型の保護基は、その除去が容易であることから好んで用いられる。カルバメート型保護基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（以下Ｂｏｃと略す）、ベンジルオキシカルボニル基（以下Ｃｂｚと略す）、フルオレニルメトキシカルボニル基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル基等が挙げられる。これらの保護基は必ずしも脱保護されるわけでなく、その後の工程や目的に応じて、脱保護せずに用いられる場合がある。

また、前記アミノ酸のカルボキシル基を保護して本発明の第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物として使用することもできる。このような保護基としては、メチル基、エチル基、ベンジル基、４‐ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、o−クロロトリチル基、４−ピコリル基、２−（トルエン−４−スルホニル）−エチル基、フェナシル基、４−メトキシフェナシル基、ジフェニルメチル基、tert−ブチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、ジシクロプロピルメチル基、９−フェニルフルオレン−９−イル基（Pf基）、９−フルオレニルメチル基、２−トリメチルシリルエチル基、２−フェニル−２−トリメチルシリルエチル基、アリル基、４−｛N−[１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキヘキシリデン）−３−メチルブチル]−アミノ｝ベンジル基（Dmab基）、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジロキシカルボニル基、２−ニトロベンジロキシカルボニル基、４−ニトロベンジロキシカルボニル基、クロロベンジロキシカルボニル基などがある。

なお、保護基で保護されたアミノ酸に、合成条件において妨げとなる他の官能基が存在する場合には、その妨げとなる官能基も保護基で保護しておくことが望ましい。このような保護基としては、水酸基、チオール基に対しては、ベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４，６−トリメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、tert−ブチル基、アセトアミドメチル基、トリメチルアセトアミドメチル基、９−フルオレニルメチル機、tert−ブチルスルファニル基、３−ニトロ−２−ピリジルスルファニル基、アリルオキシカルボニルアミノメチル基、９H−キサンテン−９−イル基、２，６−ジクロロベンジル基、シクロヘキシル基、２−ブロモベンジロキシカルボニル基、１−ベンジルオキシアルボニルアミノ−２，２，２−トリフルオロエチル基、メチルチオメチル基、アリル基、アリルオキシカルボニル基、などが挙げられる。イミダゾール基に対しては、ベンジル基、２，４−ジニトロフェニル基、ベンジルオキシメチル基、アダマンチル−１−オキシカルボニル基、ピリジルジフェニルメチル基、４−トルエンスルホニル基、メトキシベンゼンスルホニル基、アリル基、アリルオキシメチル基、tert−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。インドール基に対しては、ホルミル基などが挙げられる。

本発明で用いられる他の第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、オクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミンの様な脂肪族第１級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジヘキシルアミン、ピロリジンの様な第２級アミン、ベンジルアミン、２−フェニルエチルアミン及びこれらの核置換体などの芳香族置換アミン、エタノールアミンなどのα−アミノ−ω−ポリエチレンアルコール、１−アミノ−２−メトキシエチエタン、α−アミノ−ω−アルコキシポリエチレングルコール、α−アミノ−ω−アルコキシポリプロピレングルコール、ω−アルコキシポリアルキレングリコールアミン等のエーテルアミン、１，２−エタンジアミン、１，３−プロパンジアミン、１，４−ブタンジアミン、１，６−ヘキサンジアミン、１，８−オクタンジアミン、１，１０−デカンジアミンの様なジアミン、ポリエチレンイミンの様なポリアミンなどが挙げられる。なかでも、炭素数が６以上のアミンが本発明には好適である。前記同様に炭素数の小さいアミンについては従来の技術を適用しても充分であり、比較的反応性が低い化合物に適用することで本発明の効果をより発揮できるからである。

前記、各化合物の仕込み比は、（基質として使用するカルボキシル基含有化合物のモル数）／（基質として使用する第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物のモル数）を０．５〜５．０、さらには０．８〜１．２において縮合反応を行うことが好ましい。メソポーラスシリカの触媒作用によりカルボン酸アミドの製造を容易に進行させることが可能であり、一方の基質を大過剰に用いなくても収率の高い反応を行うことができる。

さらに、本発明のカルボン酸アミドの製造方法は、無溶媒あるいは溶媒中で行うことができる。溶媒としては特に限定するものでは無いが、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、プソイドクメン、ジエチルベンゼン、テトラリン等の芳香族炭化水素、オクタン、ノナン、デカンなどの脂肪族炭化水素、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の溶媒が挙げられる。縮合反応により生成する水を除去することで、反応を促進させるため、還流下、水と共沸混合物を形成する芳香族炭化水素が特に好適である。

また、本発明のカルボン酸アミドの製造方法における反応温度について、特に限定するものでは無いが、反応速度を向上させるために、６０〜１８０℃程度、好ましくは１００〜１４０℃に加温することが好ましい。アミド化反応は、通常、生成する水を効率的に除去するために、還流下で行うことが好ましい。この際、上述したように、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素を用いて水を共沸混合物にして排除し、反応を円滑に進行させることが可能である。

本発明に使用する触媒は、ＦＳＭ−１６、ＭＣＭ−４１、ＭＣＭ−４８、ＭＣＭ−５０、ＳＢＡ−１、ＳＢＡ−１１、ＳＢＡ−１５、ＳＢＡ−１６からなる群より選択される一種以上のメソポーラスシリカである。これらのメソポーラスシリカは、ゼオライト（結晶性アルミノシリケート）のミクロ細孔（細孔直径約３〜８Å）より大きい細孔（細孔直径２〜１０ｎｍ）を有し、高比表面積であるなどの特徴を有する。従来、メソポーラスシリカは、ゼオライトでは対応できない嵩高い材料の合成が可能な触媒担体、酵素担体、錯体の固定化剤、各種の有機物無機物のホスト、吸着剤等として使用されてきたが、本発明ではカルボキシル基とアミノ基との縮合反応の「触媒」そのものとして使用することが特徴である。

本発明では前記メソポーラスシリカの中でも反応収率、繰り返し使用の耐久性、汎用性などの点から、ＭＣＭ−４１が特に好ましい。

メソポーラスシリカの合成方法としては、例えば、有機構造規制剤（例えば、臭化トリメチルセチルアンモニウムなど）の存在しない条件下で所定の組成のメソポーラスアルミノシリケート合成用ゲルを調製し、ついで、１９０℃で水熱処理してメソポーラスアルミノシリケート合成前駆体を調製し、冷却後、メソポーラス構造の有機構造規制剤であるハロゲン化アルキルトリメチルアンモニウム（ＲＭｅ₃ＮＸ、但し、Ｒ：Ｃ10-18）を所定量添加し１５０℃でさらに水熱処理することにより、短時間でゼオライト構造単位（ＺＢＵ）を有するＭＣＭ−４１型メソポーラスシリカを合成できる。また、有機構造規定剤（ＲＭｅ₃ＮＸ）とともにエタノ−ルを共存させることによりゼオライト構造単位（ＺＢＵ）を有するＭＣＭ−４８型メソポーラスシリカを合成できる。

その他、（１）ゼオライト構造とメソポーラス材料を誘起する２種類の構造誘導剤を導入し、低温でゼオライト前駆体を生成させ、次いでｐＨ調整の後、さらに高温で水熱処理する方法（A. Sakthivel, S. J. Huang, W. H. Chen, Z. H. Lan, K. H. Chen, H.P. Lin, C. Y. Mou, S. B. Liu, Adv. Funct. Mater.,２００５年、１５巻、２５３頁）や、（２）ゼオライトのアルカリ溶出により生成したゼオライト前駆体を用いてメソポーラス材料を調製する方法（S. Inagaki, M. Ogura, T.Inami, Y. Sasaki, E. Kikuchi, M. Matsukata, Micropours and Mesoporoua Materials, ２００４年、７４巻、１６３頁）（３）カチオン性界面活性剤を用いてコロイダルフォージャサイト型ゼオライト（FAU）をＭＣＭ−４１に変換する方法など従来公知の方法によって調製することができる。

本発明では、具体的には以下の手順で作成した。蒸留水（７７．０２ｇ）にセチルトリメチルアンモニウムブロミド（２５．２３ｇ）を５０℃の温浴中で撹拌しながら少しずつ加えて溶液Ａとする。別途、３号けい酸ナトリウム溶液（水ガラス３号；２８．２２ｇ）に硫酸（６３．６４ｇ）を撹拌しながら少しずつ加えて溶液Ｂを準備する。溶液Ａに溶液Ｂを少しずつ混合し、撹拌しながら蒸留水（６６．１４ｇ）を混合液が柔らかくなるまで追加する。１時間撹拌したのち硫酸（５．３４ｇ）を添加し、液のｐＨが９．９８になるように調整して、ＰＰ容器に移し替える。１００℃で９日間静置したのち、濾過・乾燥する。これを毎分１℃の昇温スピードで５５０℃まで昇温し、その温度で６時間焼成した。この操作によって、本発明に使用するメソポーラスシリカのＭＣＭ−４１が得られる。

こうして得られたＭＣＭ−４１のＸ線回折パターンを図１に示す。この回折パターンから、ＭＣＭ−４１に特有なヘキサゴナルな周期構造であることを確認できる。また、図２には窒素吸着・脱着測定結果を示す。この結果より、メソポーラスシリカに特有なＩＶ型の等温線を示すこと、および脱着測定からヒステリシスを観測することができる。この等温線をもとに、ＢＥＴ法から表面積を８８４ｍ²／ｇと見積もることができる。

前記のようにして得られるメソポーラスシリカを、カルボキシル基含有化合物と、第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物の合計重量に対して、５〜３０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の範囲で使用する。メソポーラスシリカの使用量が前記範囲未満である場合には、用いる前記化合物によっては反応時間が長くなり製造効率が低下することがある。一方、前記範囲より多くのメソポーラスシリカを添加しても反応速度にそれほど寄与しないので、過剰量の使用となるためである。

本発明のカルボン酸アミドの製造方法によれば、製造工程において従来のように金属触媒などを使用しないので、反応生成物に対して金属触媒の溶出などによる混入のおそれが全くない。シリカは万が一混入したとしても、人にとって安全性の高い物質であり、骨・関節・血管・皮膚・毛髪・爪の健康のために大切な栄養素でもある。また、アミドの製造に使用する原料化合物は非常に高い効率で生成物に変換され、使用する溶媒なども留去すれば、高純度のカルボン酸アミドが得られる。従って、本発明の製造方法により得られるカルボン酸アミドを各種用途に使用し、生理活性物質の中間体としても安全に使用できるのである。

カルボキシル基含有化合物、第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物としてアミノ酸を使用した場合には、保護基を脱離して再生し、別途用意した保護基を有するアミノ酸と結合させることができる。これを繰り返すことにより、複数個のアミノ酸がペプチド結合したオリゴペプチド、さらにはポリペプチド、タンパク質などの合成も可能となる。なお、保護基がカルボキシル基である場合には脱離後にアミノ基含有化合物と、保護基がアミノ基である場合には脱離後にカルボキシル基含有化合物を、それぞれ反応させることは言うまでもない。

通常のペプチド合成におけるペプチド結合を形成する縮合剤として、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）、１―エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等が挙げられるが、これらの縮合剤には、副生成物の除去、アレルギー反応の惹起、価格の点等で問題となるものもある。これに対し、本発明のカルボン酸アミドの製造方法は、縮合剤を使う必要がないため、こうした問題がないという利点がある。
また、これらの縮合剤を用いる方法では、ペプチド反応の各素反応を完全に行うために、アミド化試薬を大量に使用する必要がある。このことは、製造コストの高騰を招く他、資源の無駄遣いとなる問題がある。この点、本発明のカルボン酸アミドの製造方法では、試薬間は基本的には等量で良く、また、ペプチド合成の各段階における精製が容易であるために、従来法に比べて大きな試薬使用量の大幅な削減が見込め、環境に対する負担も小さくなる。

以下本発明をより具体的に明らかにするために、本発明に係る幾つかの実施例を示す。

（実施例１及び比較例１〜６）
パルミチン酸とｎ−ヘキシルアミンとをトルエン溶媒中で各種触媒の存在下で６時間反応させアミド化した。反応の手順は以下の通りである。

まず、パルミチン酸（３ｍｍｏｌ）とｎ−ヘキシルアミン（３ｍｍｏｌ）とをDean−Stark管を取り付けた２口の１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、各種触媒を各々添加して、１５ｍＬのトルエン溶媒中で加熱（約１１０℃）還流下６間撹拌した。その際に生成する水は除去しつつ還流した。反応終了後に反応液を取り出してガスクロマトグラフィー（島津製作所製；ＧＣ−１８Ａ）の結果から収率を求めた。カラムは、内径０．２５ｍｍ、長さ１５ｍで、固定層液体の膜厚が０．１μｍの６５％ジフェニルジメチルポリシロキサンである（フロンティア・ラボ株式会社；ＵＡ＋−６５）を使用した。なお、以下の実施例においても同様の方法によって収率を求めた。

その結果を表１に示す。表１から容易に理解できるように触媒として、（実施例１）ＭＣＭ−４１（２０重量％）を使用した場合では反応開始後６時間で収率がほぼ１００％に達しているのに対して、（比較例１）シリカゲル（メルク社製；Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０を２０重量％）を用いた場合には６９％、（比較例２）塩化鉄（III）六水和物（５ｍｏｌ％）や、（比較例３）硫酸（８．４ｍｏｌ％）、（比較例４）ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｏｌ％）、（比較例５）イオン交換樹脂（アルドリッチ社製；Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）０．８ｍｍｏｌＨ^＋／ｇ）を使用しても２０％程度しか反応が進行しないことが判る。なお、（比較例６）触媒を添加しない場合でも２０％程度までの反応が進行しているが、ほぼ１００％の収率となる実施例と比較すれば、本発明が著しい効果を有することは明らかである。

（実施例２〜３）
実施例１で用いた、トルエンの替わりに、ベンゼン又はｍ−キシレンを使用して加熱還流下６時間撹拌した。その結果を表２に示す。

表２は、反応温度の順に並べて示してある。ｍ−キシレンを使用することによって、反応時間が僅か１時間で殆ど１００％の収率となる。試験では加熱還流するために溶媒の沸点まで温度を上げる。従って、この反応性の向上については溶媒の種類というよりも、反応温度が高くなっていることに起因すると思われる。

（実施例４〜１３）
実施例１で用いたｎ−ヘキシルアミンの替わりに表に例示する各種のアミンを使用した場合（実施例４〜１３）について、反応時間６時間または１２時間として加熱（約１１０℃）還流した。その結果を下記表３に示す。

表３に示すように、炭素鎖が長くなっても収率はほぼ１００％で反応させることができる。従来の金属触媒を使用する場合（例えば特許文献６の実施例４７〜５２）には、炭素鎖が長くなると収率が低下する傾向が認められた。しかし、本発明の実施例４〜８では、いずれも反応効率が変化することなく、高収率で得られることが判る。その他実施例９、１０に記載する芳香族系アミン、実施例１１に記載する環状脂肪族第１級アミン、実施例１２、１３に記載する第２級アミンについても高収率で反応が進行することが判る。

（実施例１４〜１６）
実施例４で用いたパルミチン酸の替わりに表４に例示する各種のカルボン酸を用いてアミド化反応を行った。その結果を併せて表４に示す。

実施例１４では芳香族カルボン酸である安息香酸、実施例１５では重合性不飽和脂肪酸であるアクリル酸、実施例１６では不飽和脂肪酸であるオレイン酸を用いた。いずれもＭＣＭ−４１によって高収率でアミド化が進行している。特に（重合性）不飽和脂肪酸については、不飽和基が酸化されることなく反応を促進することができた。

（実施例１７〜２１）
実施例１７〜２１では、ヘキサデシルアミン（２ｍｍｏｌ）と、表５に示す各種アミノ基保護アミノ酸とをDean−Stark管を取り付けた２口の１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、触媒としてＭＣＭ−４１（２０重量％）を添加して、１０ｍＬトルエン溶媒中で１２時間加熱（約１１０℃）還流した。その結果を下記表５に示す。

表５に示すように、前記実施例１〜８に示す単純な構造のカルボン酸と比較して反応収率は低下するものの、金属触媒を使用しなくても、各種アミノ酸とアミンとからカルボン酸アミドが効率よく生成することが判る。

（実施例２２〜２６）
実施例１７で用いたヘキサデシルアミンの替わりに、表６に示す各炭素鎖長のアミンを使用した他は、実施例１７と同様にしてアミド化を行った。その結果を表６に示す。

表６に示すように、アミンの鎖長が短い方が収率の良い反応が行われるという傾向が認められるが、いずれも、金属触媒を利用しなくてもカルボン酸アミドが効率よく生成することが判る。

（実施例２７）
実施例１で使用したＭＣＭ−４１を、繰り返し使用して触媒活性の維持について評価した。触媒活性の復活操作については、再焼成（５５０℃、３時間）またはクロロホルムによる洗浄（５０ｍｌ、５０℃で１時間）という操作を施した。その結果を表７に示す。

表７に示すように、有機溶媒などを用いて洗浄しなくても、回収したＭＣＭ−４１を単に焼成することによって元の触媒活性を回復することができることがわかる。従来の金属触媒を利用したものであれば、アミド化反応の際に微量の金属が溶出することによって徐々に触媒活性が低下して、触媒の使用履歴により反応収率が左右されるという事態が発生し得たが、本発明では一定品質の触媒を継続使用することが可能であり、工業的に非常に有利であることが判る。

（実施例２８〜３０）
実施例１において使用したＭＣＭ−４１の替わりに、ＦＳＭ−１６、ＭＣＭ−４８、［Ａｌ］−ＭＣＭ−４１（アルミノシリケート、Ｓｉ／Ａｌ＝２０５）を用いた以外は、実施例１と同様の条件で反応を行った。その結果を表８に示す。

表８の結果より、ＭＣＭ−４１程の収率ではないが、他のメソポーラスシリカについても充分にアミド化反応を促進することができることが判る。

（実施例３１〜３３）
実施例１において反応系から水を除去しつつ反応を行ったが、除去しない場合、及び触媒量をさらに少量使用した場合について実施した。その結果を下記表９に示す。

表９の結果より、反応系から水を除去する方が収率が高くなるが、水を除去しなくても実施例３３に示すように十分な収率で生成物が得られることが示された。

本発明により得られるカルボン酸アミド化合物は、医薬品・農薬等の合成中間体、染料、界面活性剤、香料、化粧品などに幅広く用いられ、特に光学活性なカルボン酸アミドは生理活性化合物の中間体や、液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料としても有用である。また、使用されるメソポーラスシリカは再度焼成するなど簡易的な手段により活性を維持することができる。さらに、収率がほぼ１００％で反応を行うことも可能であるため、廃棄処理を不要にすることもできる。

Claims (5)

1. カルボキシル基含有化合物と、第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物との脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを製造する方法であって、
   ＦＳＭ−１６、ＭＣＭ−４１、ＭＣＭ−４８、ＭＣＭ−５０、ＳＢＡ−１、ＳＢＡ−１１、ＳＢＡ−１５、ＳＢＡ−１６からなる群より選択される一種以上のメソポーラスシリカを反応触媒として使用することを特徴とするカルボン酸アミドの製造方法。
2. 前記カルボキシル基含有化合物、前記第１アミノ基又は第２アミノ基含有化合物の少なくとも一種は炭素数が６以上であることを特徴とする請求項１記載のカルボン酸アミドの製造方法。
3. 前記カルボキシル基含有化合物が、アミノ基保護アミノ酸であることを特徴とする請求項１又は２に記載のカルボン酸アミドの製造方法。
4. 前記メソポーラスシリカを反応化合物に対して５〜３０重量％の割合で使用することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載のカルボン酸アミドの製造方法。
5. 請求項１乃至４のいずれかに記載のカルボン酸アミドの製造方法におけるメソポーラスシリカＭＣＭ−４１の触媒としての使用。

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