JP2012031212A - 抗癌化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、Euphorbia peplus種、Euphorbia hirta種、およびEuphorbia drummondii種の植物に由来する有効成分に存在する化合物または化合物の群に関し、またこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。これらの植物からの抽出物は、いくつかの異なる癌細胞株に対して選択的細胞傷害性を示すことが見い出されている。これらの化合物は、癌、特に、悪性黒色腫および扁平上皮癌(SCC)の有効処置において有用である。本発明の好ましい実施態様においては、この化合物は、ジャトロファン類、ペプルアン類、パラリアン類およびインゲナン類、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩またはエステルからなる群から選択され、より詳細には、立体配座IIのジャトロファンである。
【選択図】なし
Description
日光の紫外線成分への皮膚の曝露と皮膚癌(例えば、悪性黒色腫および非黒色腫皮膚癌(おもに、基底細胞癌(BCC)および扁平上皮細胞癌(SCC)))の発症との間には強力な関連がある。これらの癌の発症率は、世界的に迅速に増大してきた。英国では、1994年に、4000の新たに診断された悪性黒色腫の症例が存在し、これは過去10年間で80%の増加であった(Wessex Cancer Trust,1996)。米国では、約34,100の新たな症例が予想され、これは1年あたり4%の増大であった。オーストラリアのクイーンズランドは、世界で最も高い黒色腫の発症率を有するが、初期の検出および広範な公衆衛生キャンペーンならびに日焼け止めの使用および紫外線への曝露を減少することの奨励により、死者の数を減少させることに役立ってきた。BCCは、現在のところ、英国の人口の1,000人に1人が罹患し、そして過去20年でその発症率は2倍以上になっている(Imperial Cancer Research Fund、英国、1997)。1990年の600,000および1980年の400,000に比較して、1997年には米国において、BCCおよびSCCの100万の新たな症例が診断されると予想されている(National Oceanic and Atmospheric Administration U.S.A.,1997)。オーストラリアでは、太陽の放射およびUV放射の危険性(クイーンズランドの集団が最も大きな危険性にある)の広範な宣伝にもかかわらず、同様に増大する症例が同様に当てはまらないと予想する理由はない。
Verlag 1970 147−165)。
その執筆者らは、「この通信はその治療の形態を推奨するものとして受け取られるべきものでは決してない」と記載した。樹液の腐食性の性質、およびEuphorbia peplusを使用するいぼの在宅治療から生じるわずかな目の損傷に対して警告するいくつかの報告が存在する(Eke,T.、1994)。WeedonおよびChickによって報告された効果は、Euphorbia
peplus樹液の刺激活性から生じ、そしてFrancisら(1989)によって報告されたSolanum抽出物「Curaderm」の場合と同様に、このような処置から生じる瘢痕組織の中にまたはその下に生存する残余の癌組織の高い危険性が存在する。
第一の局面において、本発明は、Euphorbia属の植物、特にEuphorbia peplus、Euphorbia hirta、および/またはEuphorbia drummondiiの樹液に存在する化合物を提供する。その化合物は:(a)癌細胞を殺傷またはその増殖を阻害し得るが、正常な新生仔の線維芽細胞または自発的に形質転換したケラチノサイトに有意に影響を与えず;(b)95℃で15分間加熱することによって破壊されない活性を有し;(c)アセトンによる処理によって破壊されない活性を有し;(d)95%エタノールで抽出し得る活性を有し;そして(e)メタロチオネイン遺伝子活性化を刺激する。
5,8,9,10,14−ペンタアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシペプルアン(ペプルアン(pepuluane));
15−ペンタアセトキシ−9−ニコチノイルオキシ−14−オキソヤトロファ−6(1),11E−ジエン(ジャトロファン(jatrophane)1);
2,5,7,9,14−ヘキサアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−ヤトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン2);
2,5,14−トリアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシ−7−イソブチロイルオキシ−9−ニコチノイルオキシヤトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン3);
2,5,9,14−テトラアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシ−7−イソブチロイルオキシヤトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン4);
2,5,7,14−テトラアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシ−9−ニコチノイルオキシヤトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン5);
2,5,7,9,14−ペンタアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシヤトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン6);20−アセチル−インゲノール(ingenol)−3−アンゲレート(angelate)。
to)」を意味し、そして用語「包含する(comprises)」が対応する意味を有することは、明らかに理解される。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1) Euphorbia属の植物、特に、Euphorbia peplus、Euphorbia hirtaおよび/またはEuphorbia drummondiiの樹液に存在する化合物であって、
(a)癌細胞を死滅または癌細胞の増殖を阻害し得るが、正常新生仔線維芽細胞または自発的に形質転換したケラチノサイトに有意に影響を与えない;
(b)95℃15分間の加熱によって破壊されない活性を有する;
(c)アセトンでの処理によって破壊されない活性を有する;
(d)95%エタノールを用いて抽出され得る活性を有する;かつ
(e)メタロチオネイン遺伝子活性化を刺激する、
化合物。
(項目2) 本明細書中で定義される、MM96L、MM229、MM220、MM537、MM2058、HeLa、B16、LIM1215、A549、MCF7、MCC16およびColo16からなる群から選択される少なくとも1つの細胞株の増殖を阻害し得る、項目1に記載の化合物。
(項目3) MM96L細胞の増殖を阻害またはMM96L細胞の分化を誘導し得る、項目2に記載の化合物。
(項目4) 正常メラニン細胞および/またはT細胞の増殖もまた誘導し得る、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5) 薬学的に受容可能なキャリアまたは化粧品的に受容可能なキャリアとともに、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含有する組成物。
(項目6) 前記化合物が、ジャトロファン類、ペプルアン類、パラリアン類およびアンゲロイル置換インゲナン類、またはこれらのアセチル化誘導体、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩またはエステルからなる群から選択される、項目5に記載の組成物。
(項目7) 前記化合物が立体配座IIのジャトロファンである、項目6に記載の組成物。
(項目8) 前記化合物が表2で定義されるように置換されている、項目6または項目7に記載の組成物。
(項目9) 前記化合物が以下からなる群から選択される、項目5〜8のいずれか1項に記載の組成物:
5,8,9,10,14−ペンタアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシペプルアン(ペプルアン);
15−ペンタアセトキシ−9−ニコチノイルオキシ−14−オキソジャトロファ−6(1),11E−ジエン(ジャトロファン 1);
2,5,7,9,14−ヘキサアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−ジャトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン 2);2,5,14−トリアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシ−7−イソブチロイルオキシ−9−ニコチノイルオキシジャトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン 3);
2,5,9,14−テトラアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシ−7−イソブチロイルオキシジャトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン 4);
2,5,7,14−テトラアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシ−9−ニコチノイルオキシジャトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン 5);
2,5,7,9,14−ペンタアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシジャトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン 6);
20−アセチル−インゲノール−3−アンゲレート;
およびこれらの薬学的に受容可能な塩またはエステル。
(項目10) 前記キャリアが、β−アラニンベタインヒドロクロリドまたはt−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルプロリンを含有する、項目5〜9のいずれか1項に記載の組成物。
(項目11) 癌を処置する方法であって、抗癌に有効な量の、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物または項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物を、このような処置が必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目12) 前記癌が固形腫瘍である、項目11に記載の方法。
(項目13) 前記癌が、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、扁平上皮癌および基底細胞癌を含む他の皮膚癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、頸癌、および乳癌からなる群から選択される、項目11または項目12に記載の方法。
(項目14) 放射線治療するためまたはDNA損傷物質を用いて治療するためのアジュバントとして使用される、項目11〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15) 腫瘍形成細胞の増殖活性を阻害する方法であって、該細胞を、抗増殖量の、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物または項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物に曝露する工程を包含する、方法。
(項目16) 非腫瘍形成細胞の増殖を刺激する方法であって、該細胞を、増殖誘導量の、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物または項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物に曝露する工程を包含する、方法。
(項目17) T細胞の活性および/またはT細胞の増殖の誘導を刺激する方法であって、該細胞を、有効量の、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物または項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物に曝露する工程を包含する、方法。
(項目18) 項目16に記載の方法に従って免疫系の細胞を刺激することによって疾患状態を軽減する方法。
(項目19) 腫瘍形成細胞の分化を誘導する方法であって、該細胞を、有効量の、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物または項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物に曝露する工程を包含する、方法
(項目20) 前記細胞がインビボで処置される、項目15〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目21) 前記細胞がエキソビボで処置される、項目15〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目22) 紫外線照射、電離放射線、マイクロ波照射、またはオゾンへの曝露によって引き起こされる皮膚への損傷を予防または緩和する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、有効量の、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物または項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物を局所投与する工程を包含する、方法。
(項目23) 前記損傷が日光性角化症である、項目22に記載の方法。
(項目24) 前記損傷が放射線治療の間に起こる、項目22に記載の方法。
(項目25) 前記哺乳動物がヒトである、項目11〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26) 癌の処置における、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目27) 紫外線照射、電離放射線、マイクロ波照射、またはオゾンへの曝露によって引き起こされる皮膚への損傷を予防または軽減するための、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目28) 癌の処置における、項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物の使用。
(項目29) 紫外線照射、電離放射線、マイクロ波照射、またはオゾンへの曝露によって引き起こされる皮膚への損傷を予防または軽減するための、項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物の使用。
(項目30) 癌の処置のための医薬の製造における、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物または項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物の使用。
(項目31) 紫外線照射、電離放射線、マイクロ波照射、またはオゾンへの曝露によって引き起こされる皮膚への損傷を予防または軽減するための医薬の製造における、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物または項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物の使用。
(項目32) 非腫瘍形成細胞の増殖を誘導するための医薬の製造における、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物または項目5〜10のいずれか1項に記載の組成物の使用。
本発明は、以下の非限定的な実施例および図面のみを参照として、詳細に記載される。
(Euphorbia樹液の腫瘍細胞株に対する阻害活性)
3つのEuphorbia種(Euphorbia peplus、Euphorbia hirtaおよびEuphorbia drummondii)の樹液の、3つの異なる腫瘍細胞株の増殖を阻害する能力を試験した。正常皮膚線維芽細胞に対する活性をコントロールとして試験した。
NFF 正常皮膚線維芽細胞
MM96L 悪性黒色腫、脳転移
HeLa 頸部ガン
HACat 自発性形質転換ヒトケラチノサイト
であり、そして、尺度は、0=効果無し〜5=完全な細胞の死滅、である。
a)E.peplusは、HeLa細胞に対して活性であり、そしてMM96L細胞に対してはより少ない程度で活性であった。
b)E.hirtaは、MM96L細胞に対して活性であり、そしてHeLa細胞に対して非常に強力に活性であった。
c)E.drummondiiは、MM96Lに対して他の2つのサンプルよりも低い効果を有し、そして試験した最も高い濃度でのみHeLa細胞を阻害した。
d)NFF正常線維芽細胞は1/5の希釈で激しく影響をうけたが、しかし他の希釈度では温和に影響をうけたのみであった。例えば、1/25の希釈では、NFF細胞の阻害は温和(評点2)だったが、MM96L細胞の阻害は激しかった(評点4)。1/125の希釈では、NFF細胞に対する効果は観察されなかった(評点0)が、MM96L細胞の激しい阻害(評点4)が1サンプルについて観察され、そして2連の他のサンプルではより温和な阻害(評点1)が観察された。HACat細胞(これは正常ケラチノサイトの代表としてみなされ得る)は、最も高い濃度でのみ阻害された。
(Euphorbia樹液の活性に対する熱処理またはアセトン処理の影響)
実施例1に記載される実験を、E.peplusおよびE.hirtaについて、異なる細胞株調製物、異なる植物サンプルおよび異なる評点スケールを使用して、異なる人物により反復した。
(E.peplusを使用するさらなる試験)
E.peplusはこれらの実験で試験した3つの植物の最も豊富なものであるので、さらなる実験にはこの種からの抽出物を使用した。このことは、活性が他の2つの種に存在しないことを意味すると考慮されるべきではない。
(E.peplusのエタノール抽出物)
E.peplusからの樹液の新鮮な調製物を、95%水性エタノールでの抽出に供した。減圧遠心分離によって抽出後の可溶性画分からエタノールを取り除き、そしてこの画分を、5%ウシ胎仔血清および抗生物質を含む組織培養培地(RPMI1640)中に、その最初の容量まで再構成した。エタノール抽出後に残存するペレットを減圧遠心分離により乾燥させ、そして上記のように組織培養培地中に、その最初の容量まで再構成した。粗樹液(C)、可溶性画分(S)およびペレット(P)を上記のようにNFF細胞、黒色腫細胞株MM96L、MM537、MM229およびMM2058ならびにまた、結腸ガン細胞株LIM1215および肺ガン細胞株A549に対して試験した。アッセイを3連で行い、そしてサンプル添加後に4日間培養した後に評価した。この結果を表12に示す。ここで、+は細胞の正常な外観を示し、++は細胞数における可能な増加を示し、そして−は細胞の死滅を示す。
(トランスフェクトMM96L悪性黒色腫細胞株における遺伝子発現についてのレポーターアッセイ)
リン酸緩衝化生理食塩水中のE.peplus樹液希釈物を、構築物でトランスフェクトされたMM96L細胞または乳ガン細胞株MCF7を含むウエルに添加した。この構築物は、メタロチオネイン遺伝子の代わりに置換されたβ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子の上流にあるヒツジメタロチオネインプロモーターから構成される。それゆえ、このアッセイは遺伝子発現、特にメタロチオネイン遺伝子の可能性のある転写、翻訳および発現の尺度となる。細胞を4つの抽出物でマイクロタイタープレート中で20時間の間処理し、100μM ZuSO4を添加して、そしてプレートをさらに5時間インキュベートし、そして培地を取り除いた。次いで、β−ガラクトシトシダーゼ活性を、1〜2時間の間の37℃での細胞の発色性基質とのインキュベーションにより測定した。このアッセイは、遺伝子の転写活性についての高感度の試験として使用される。
実施例4の通りに実施した、95%エタノールを用いた抽出によって得られた可溶性画分を、無勾配(isocratic)逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)に供した。
acid)試薬(Pierce)を使用して評価した。結果を図2に示す。
E.peplusの粗乳液のさらなる溶媒分画は、極性が増大する一連の溶媒によってもたらされた。1ml粗乳液には、遠心チューブ内で20mlジエチルエーテルを添加した。このチューブを振盪し、そして5000gにて5分間遠心分離し、層を分配した。このジエチルエーテル上層を取り出し、そしてこの手順を2回繰り返した。このエーテル画分を合わせ、ロータリーエバポレーター上で乾燥するまで濃縮し、そしてバイオアッセイのために1ml DME中で再構成した。同様の様式で、この残渣を酢酸エチルで抽出し、続いて塩化メチレンで抽出した。MCF7乳ガン細胞の細胞数の減少および樹状の外観への転換によって測定される場合、この最初のエーテル抽出物はこの活性の大部分を得た。しかし、活性はまた、酢酸エチル層および塩化メチレン層に由来する画分から証明された。最終の水可溶性(水性)画分において活性は見られなかった。この結果を、表13にまとめる。
実施例7および図3に記載したHPLC細分画からの画分14および15を、クロマトグラフィーを繰り返すことによって、一定のダイオードアレイスペクトルを有する主要な対称ピークを選択することにより、さらに精製した(例えば、画分14および15;画分14についての結果を図4および5に示す)。MM96Lの樹状外観への転換を生じる際の精製した画分の活性を、細胞アッセイによって確認した。
ら、1998a)の存在を示した。1D NMRを使用した場合の、画分14の核磁気共鳴(NMR)分析は、7ppmと9.4ppmとの間にダウンフィールドシグナルを与えた。これらは、環の9位におけるニコチノエート基内に存在するような、ピリジン様部分に一致する。また、トランス二重結合は、5−6ppmにおける大きなカップリング定数によって証明された。これはジャトロファン環式構造内の11、12内部二重結合に一致する。また、画分14において、負イオンモードでのエレクトロスプレイによって、m/z716(計算値716.304)、673(M−ケテン)、656(M−AcOH)を有する、2,5,7,9,14−ペンタアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシ−ジャトロファ−6(17),11E−ジエン(ジャトロファン6、Jakupovicら、1998a)であると同定した。
(a)実施例7で調製されたエーテル可溶性画分を、エチレングリコールジメチルエーテル(DME)中で再構成し、そして展開溶媒としてクロロホルム:酢酸エチル(82:18)を使用して、20×20cmシリカゲルプレート上でクロマトグラフした(図7)。このプレートをUV光箱上で観察し、そしてUV陽性バンドを同定し、ゲルから切り出し、DMEで溶出し、そしてMM96L黒色腫細胞株に対する阻害活性および形態転換について試験した。全体のゲルをUV吸収画分および非UV吸収画分にスライスすることによって、予備実験において、活性がUV吸収バンドと関連することが示された。ゲルの側片をクロロホルム中での0.1%ヨウ素で染色することにより、他の、ヨウ素に対して強い陽性のバンドを明らかにした。しかし、これらは、無視できる活性を有することが見いだされた。Rf0.0(A)、Rf0.16−0.18(B1)、Rf0.22−0.24(B2)、Rf0.73−0.80(C)、Rf0.80−0.96(D)におけるUV吸収バンドは、生物学的に活性であり、1/5,000希釈において、細胞数の減少および樹状細胞の外観への完全な転換が観察され得る。
ジャトロファン2=2,5,7,9,14−ヘキサアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−ジャトロファ−6(17),11E−ジエン
ジャトロファン3=2,5,14−トリアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシ−7−イソブチロイルオキシ−9−ニコチノイルオキシジャトロファ−6(17),11E−ジエン
ジャトロファン4=2,5,9,14−テトラアセトキシ−3−ベンゾイルオキシ−8,15−ジヒドロキシ−7−イソブチロイルオキシジャトロファ−6(17),11E−ジエン)
従って、質量分析は、20−アセチル−インゲノール−3−アンゲレート(画分A)、ペプルアン(画分A,CおよびD)、ならびにジャトロファン2(画分D)3(画分CおよびH)、および4(画分EおよびF)の混合物を明らかにした。画分Hについての1H化学シフトデータを表16に示す。
画分Aを、展開溶媒として、ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使用して、HPTLC上のクロマトグラフィーによってさらに精製した。UV光箱上での吸収に対する添加剤として、側片を、メタノール中の70%リン酸をゲルに噴霧することによって染色し、そしてヘアードライアーを用いたゲルの加熱による発色は、UV光下にて濃い青色バンドを示し、これは主なUV吸収バンドから分離され得た。このバンドと等価の非染色領域を、切り出し、エーテルを用いて溶出し、そして真空遠心分離によって乾燥した。約1mgのこの物質を4ml乳液から蓄積した。この物質を、NMR分析に供し、続いてバイオアッセイし、そして1ng/ml最終濃度を表す1/5×106希釈において完全な樹状形態への転換に関して活性であることを証明した。この物質は、NMRによって、表17に示されるようにC27H36O7、つまり20−アセチル−インゲノール−3−アンゲレートとして同定された。この知見は、表15に表される質量分析の証拠に一致する。
実施例6に記載されるように、70%エタノール中の15ml粗液をジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を真空遠心分離によって濃縮し、そして約5ml DME中で再懸濁した。このDME抽出物を、展開溶媒としてヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使用して、調製TLCプレート(Merck PLC、シリカゲル60、カタログ番号005745.1000)上でクロマトグラフにかけた。図12に示されるように、領域「H」および「A−F」に対応するゾーンを切り出し、そして合わせ、エーテル/DMEで溶出し、そして真空遠心分離によって乾燥した。抽出物は、ジャトロファン2、3および4、ペプルアン、ならびに酢酸インゲナンに富んでいた。ペレットを、95%エタノール中で懸濁し、そして10,000gにて10分間遠心分離した。上清(6.0ml,10mg/ml)を0.2mlアリコート内に分散し、そして−20℃にて保存した。この抽出物を、MM96L黒色腫細胞株に対してアッセイし、そして高い能力を示し、1/5×106希釈においてもなお樹状細胞形態が明白であった;これは粗液の能力を複製した。このように調製した抽出物は、ジャトロファン2、3および4、ペプルアンならびに酢酸インゲナンに富んでいた。注入の直前に、20μlを、0.1−0.2mlの注入のために、5%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640組織培養培地を有する1mlに希釈した。エタノール溶液(10mg/ml)をコットンバッド(0.2−0.4ml)に吸収させ、マウスの局所塗布のために使用した。
(a)5匹の4週齢のヌードマウスに、2×106個のMM96Lヒト黒色腫細胞を含む、0.1mlの組織培養培地を4つの異なる部位にs.c.注射した。3匹の処置したマウスに、5%ウシ胎仔血清および20μgのエタノール抽出物を含む0.1ml RPMI培地を1、2、3、5、6、7、および8日目に注射した。さらに、その処置したマウスに、約5〜10μlの10mg/ml エタノール抽出物または粗製の希釈していない樹液を4回まで局所適用した。処置したそれぞれのマウス上の異なる2つの部位に、エタノール抽出物または粗製の樹液で局所的処置を行った。1匹のマウスに12、13、および14日目に局所的処置を行い、そして他の2匹の処置したマウスは、15、19、20、および22日目に局所的処置を行った。腫瘍容積を32日目に測定した。
10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地中、150cm2プレートにおいて培養されたヒト黒色腫細胞株のMM96L細胞株を、精製抽出物とともに5%CO2/空気中、37℃で4時間インキュベートした。細胞をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で洗浄し、PBS中に掻き取り、ペレット化し、1ml PBS中に再懸濁した。細胞をペレット化して300μl NP−40溶解緩衝液中に入れ、氷上に15分間放置した。細胞をペレット化し、上清をプロテイナーゼKおよびSDSとともに37℃で15分間処理し、フェノールクロロホルムで抽出して、そして全RNAを酢酸アンモニウム/エタノールによって−20℃で一晩沈澱させた。Promega mRNA単離キットを用いて、mRNAを単離し、次いで、33P標識されたdCTPの存在下で逆転写し、cDNAを生成した。cDNAをGenome Systems human Gene Discovery Array 1.2(GDA)において、製造業者の説明書に従ってハイブリダイズさせた。このアレイをMolecular Dynamics PhosphorImagerで定量し、そしてImageQantおよびExcelソフトウェアで分析した。
1.インビボで抗癌活性を導く様式で、Gタンパク質、PKCおよびRasシグナル伝達経路における遺伝子発現を調節することにおける活性
2.標的またはエフェクタ細胞のいずれかにおいて、DNA修復および免疫応答を増強させることによって、太陽のUVおよび類似の因子からの損傷を寛解させることにおける活性
3.防御タンパク質(GADD45およびDAP3)のダウンレギュレーションに基づく、放射線治療に対するアジュバントまたは他のDNA損傷因子での治療に対するアジュバントとしての活性。
倫理委員会の承認を、Queensland Institute of Medical Researchから、ヒト被験体における顔面日光性角化症の処置のための、臨床医の監督下でのE.peplusの粗製の樹液の使用の治験について得た。
12−O−テトラデカノイルホルボール−13−アセテート(TPA)は、インビトロでの正常メラニン細胞の培養のために必須である。なぜなら、これらの細胞は、TPAなしでは非常に不充分にしか増殖しないからである。予備実験において、実験の開始からTPAを添加することなく、E.peplus画分を培地に添加した。E.peplus画分を新鮮な培地に添加し、そしてスコアされた細胞数を、E.peplus画分またはTPAなしの新鮮な培地と比較した。このレジメの下で、TPA欠損培地において増殖させた「コントロール」細胞で得られた細胞数より、より多くのメラニン細胞数が得られた。興味深いことに、E.peplus画分含有培地における細胞は、TPAを含有する、いわゆる「標準」培地において増殖させた細胞より健常に見えた。従って、E.peplus由来の化合物は、細胞培養におけるツールとしてのTPAの使用より優れた代替物を提供し得る。
a)外傷の症例において、および外科的手術後、および熱傷からの回復における迅速な創傷治癒のための皮膚細胞(ケラチノサイト)の増殖。
b)移植のための膵臓島細胞の増殖。
c)免疫系のT細胞および他の細胞の増殖。日光性角化症の処置に対するヒトボランティア治験における適用時点後の作用の拡大が、適用領域に対するナチュラルキラーT細胞の漸増によって説明され得ることに注目することは興味深い。
d)肝臓、腎臓、結腸、肺、および眼に由来する老化および壊死組織の再生。
e)器官移植に対する代替物としての宿主組織の増殖。
異なるタイプのベタインを、最終濃度1mg/mlまで滅菌MilliQTM水中に溶解し、そして5000個のMM96L細胞を含む0.1mlの組織培養培地中に、先に記載したように希釈した。細胞を4日のインキュベートの後にスコア付けした。結果を表21に示す。
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- 本願明細書に記載された発明。
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