JP2012031160A - マクロライドおよびある特定のシクロデキストリンを含有する、経口、眼部、局所、または非経口使用のための新しい水溶性固体医薬包接複合体およびその水溶液 - Google Patents
マクロライドおよびある特定のシクロデキストリンを含有する、経口、眼部、局所、または非経口使用のための新しい水溶性固体医薬包接複合体およびその水溶液 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】マクロライドおよびある特定のシクロデキストリンを含有する、経口、眼科、局所、または非経口使用のための新しい水溶性固体医薬包接複合体とその水溶液。より具体的には、
a)活性成分として、ラパマイシン、ピメクロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、またはタクロリムスなどのマクロライドを、非晶質形態で、および任意選択でそれらの多型水和物または溶媒和物の形態で、例えばアセトンまたはエタノールで形成された溶媒和物の形態で、
b)ガンマシクロデキストリンなどの大表面シクロデキストリン
を含有するものであり、前記マクロライドと前記シクロデキストリンとの重量比が1:111から1:333の間の範囲である。
【選択図】図3
Description
材料および方法
ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムスを、POLI INDUSTRIA CHIMICA SpAにより調製した。αシクロデキストリン(αCD)、βシクロデキストリン(βCD)、およびγシクロデキストリン(γCD)は、Flukaから購入した。
・成分A:アセトニトリル50%
・成分B:酢酸アンモニウム緩衝液pH5.8(酢酸アンモニウムの濃度0.8g/l;最終pH値は、氷酢酸で5.8の最終値にした。)50%
流量:1.0ml/分。カラム温度:55℃。注入体積:100μl。サンプル溶液:ラパマイシン25mgを計量し、アセトニトリル/水 1/1 v/v 100ml(最終濃度0.25mg/ml)に溶解した。UV検出器:278nm
・成分A:アセトニトリル58%
・成分B:酢酸アンモニウム緩衝液pH5.8(酢酸アンモニウムの濃度0.8g/l;最終pH値は、氷酢酸で5.8の最終値にした。)42%
流量:1.5ml/分。カラム温度:55℃。注入体積:30μl
サンプルおよび標準溶液:アセトニトリル/水 1/1中、0.25mg/mlの濃度で母液を調製し、次いで移動相で希釈して、20マイクログラム/mlの最終濃度を得た。UV検出器:278nm。
移動相組成物:
・成分A:水900ml、アセトニトリル100ml、および50%酢酸水溶液50μl・成分B:アセトニトリル1000mlおよび50%酢酸水溶液50μl
勾配溶出:
・成分A:0.1%酢酸水溶液58%
・成分B:アセトニトリル15%
・成分C:テトラヒドロフラン27%
・流量:0.3ml/分。カラム温度:50℃。注入体積:10μl。
サンプル溶液:タクロリムス25mgを計量し、アセトニトリル/水 1/1 v/v 25ml(最終濃度1mg/ml)に溶解した。検出器UV:278nm
利用した質量分光計は、陽イオン化におけるイオントラップAgilent Mod.6300である。
エタノール(96%)に溶かしたラパマイシンの0.4%w/v溶液を、シクロデキストリン粉末に添加した。ラパマイシンとシクロデキストリンとの最終的な相対比を、表2および3に報告する。
アセトンにラパマイシンを溶かした0.4%w/v溶液を、γシクロデキストリンに添加した。ラパマイシンとシクロデキストリンとの最終的な相対比は、0.6%w/wであった。得られた懸濁液を、撹拌しながら30分間20〜25℃に維持した。得られた混合物を、アセトンを除去するために18時間真空乾燥した。任意選択で、湿潤固体を、n−ヘプタンを用いた懸濁液の希釈および濾過によって回収してもよく;次いで乾燥器内に移してもよい。
アセトンに溶かしたラパマイシンの0.1%w/v溶液を、γシクロデキストリンに添加した。
・不活性窒素温度=70℃
・供給速度=17ml/分
・出口窒素温度=54℃
・アスピレーター速度=80%
・ノズルクリーニングの頻度=2ショット/秒
これらの複合体を、実施例2および3のそれぞれに従い調製した。
全ての複合体のHPLCプロファイル(HPLCおよびUV検出器)を、図4〜8で収集した。各複合体ごとに、本発明者らは、実験セクションで記述された特定のHPLCクロマトグラフィ条件を利用した。
・図4.ラパマイシンγCD複合体=全イオン電流(TIC)、m/z=952での単イオン(カリウムとのラパマイシンの分子イオンの付加体;m/z=952)、m/z=1319での単イオン(ナトリウムとのγシクロデキストリンの付加体;m/z=1319)
・図5.エベロリムスγCD複合体=全イオン電流(TIC)、スペクトルUV(278nm)、m/z=1026での単イオン(カリウムとのエベロリムスの分子イオンの付加体)、m/z=1297での単イオン(γシクロデキストリンの分子イオン)
・図6.テムシロリムスγCD複合体=全イオン電流(TIC)、スペクトルUV(278nm)、m/z=1048での単イオン(アンモニアとのテムシロリムスの分子イオンの付加体)、m/z=1297での単イオン(γシクロデキストリンの分子イオン)
・図7.ピメクロリムスγCD複合体=全イオン電流(TIC)、スペクトルUV(210nm)、m/z=848での単イオン(カリウムとのピメクロリムスの分子イオンの付加体)、m/z=1297での単イオン(γシクロデキストリンの分子イオン)
・図8.タクロリムスγCD複合体=全イオン電流(TIC)、スペクトルUV(220nm)、m/z=1297での単イオン(γシクロデキストリンの分子イオン)、m/z=822での単イオン(水とのタクロリムスの分子イオンの付加体)
・図9.ラパマイシン=23分で溶出された主なラパマイシン異性体の、全イオン電流(TIC)、HPLC/UVプロファイル、および質量スペクトル。
・図10.エベロリムス=21分で溶出された主なエベロリムス異性体の、全イオン電流(TIC)、HPLC/UVプロファイル、および質量スペクトル。
・図11.テムシロリムス=20分で溶出された主なテムシロリムス異性体の、全イオン電流(TIC)、HPLC/UVプロファイル、および質量スペクトル。
・図12.ピメクロリムス=27分で溶出された主なピメクロリムス異性体の、全イオン電流(TIC)、HPLC/UVプロファイル、および質量スペクトル。
・図13.タクロリムス=11分0秒で溶出された主なタクロリムス異性体の、全イオン電流(TIC)、HPLC/UVプロファイル、および質量スペクトル(同じく掲載のスペクトルにおいてm/z=822で水付加体およびm/z=826でナトリウムとの付加体が確認できる)。
実施例2および3のそれぞれにより調製されたCDとのエベロリムス複合体に関する安定性データを、図3および表7に報告する。
ラパマイシン結晶質を噴霧乾燥器で処理した後(またはエタノールもしくはアセトン溶液から蒸発させた後)の、またγCD(出発材料)、ラパマイシンγCD複合体、結晶質ラパマイシン(出発材料)と、ピメクロリムス、テムシロリムス、タクロリムス、およびエベロリムスを噴霧乾燥器で処理した後(またはエタノールもしくはアセトン溶液から蒸発させた後)の固体状態を、図14〜23に報告する。これらの分析は、エタノールもしくはアセトン溶液からの蒸発後、これらマクロライドが非晶質形態にあることを裏付けている。γCDとの複合体のDRXスペクトルは、図22および下記の表9の両方で明示されるように、γCDの結晶質相が変化していないことを裏付けており、用いられた技法の分解能によれば、結晶質形態には微量のマクロライドも存在しない。
Claims (16)
- γシクロデキストリンとのマクロライドの包接複合体であって、マクロライドとγシクロデキストリンとの重量比が、1:100〜1:400に含まれることを特徴とする複合体。
- 前記マクロライドとγデキストリンとの重量比は、1:111〜1:333に含まれることを特徴とする請求項1に記載の複合体。
- 前記マクロライドは、ラパマイシン、ピメクロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、タクロリムスから選択されることを特徴とする請求項1または2に記載の複合体。
- 下記のステップ:
a.マクロライドを有機溶媒に溶解して溶液を得るステップ;
b.前記溶液をγシクロデキストリンに添加するステップ;
c.前記混合物を蒸発させるステップ;
を含むことを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の複合体を調製するための方法。 - 前記マクロライドとγシクロデキストリンとの重量比は、1:100〜1:400に含まれることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記マクロライドとγシクロデキストリンとの重量比は、1:111〜1:333に含まれることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記有機溶媒は、極性有機溶媒であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒は、アセトン、メタノール、および/またはエタノールから選択されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記蒸発は、真空、噴霧乾燥、濾過、および/または凍結乾燥の下で行われることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記濾過は、有機溶媒、好ましくは非極性有機溶媒、より好ましくはC5〜C8直鎖状または分岐状炭化水素を用いた希釈によって行われることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 請求項4から10に記載の方法によって得ることが可能であることを特徴とする包接複合体。
- 請求項1、2、3、または11のいずれか一項に記載の複合体と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含有することを特徴とする医薬組成物。
- 前記組成物は、固体剤形であることを特徴とする請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物は、水溶液であることを特徴とする請求項12に記載の組成物。
- 前記水溶液は、いかなる有機溶媒も含有しないことを特徴とする請求項14に記載の組成物。
- 経口、眼部、局所、または非経口使用のための請求項12に記載の組成物。
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