HUE025154T2 - Új vízoldható szilárd gyógyszerészeti zárványkomplexek és ezek vizes oldatai, orális, szemészeti, topikális vagy parenterális alkalmazásra, makrolidot és bizonyos ciklodextrineket tartalmazva - Google Patents
Új vízoldható szilárd gyógyszerészeti zárványkomplexek és ezek vizes oldatai, orális, szemészeti, topikális vagy parenterális alkalmazásra, makrolidot és bizonyos ciklodextrineket tartalmazva Download PDFInfo
- Publication number
- HUE025154T2 HUE025154T2 HUE11170078A HUE11170078A HUE025154T2 HU E025154 T2 HUE025154 T2 HU E025154T2 HU E11170078 A HUE11170078 A HU E11170078A HU E11170078 A HUE11170078 A HU E11170078A HU E025154 T2 HUE025154 T2 HU E025154T2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- gamma
- complex
- rapamycin
- organic solvent
- macrolide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
713318/DE El3 2 402 350 SI Ú| vizoldbató szilárd gyógyszerészét! záménykomplexek és ezek vizes oldalai, orális, szemészei, topikáis vagy parenteráiis alkalmazásra, mskrolido! és bizonyos cskiodextrineket tartalmazva A találmány új vlzoidható szilárd gyógyszerészeti zárványkomplexekra és ezek vizes oldataira, valamint ezek orális, szemészeti, topikálís vagy parent®ráíis alkalmazására vonatkozik, makrolidoi és bizonyos ciklodextrineket tartalmazva.
Technika állása A makrolidok a gyógyszerek egy csoportja (tipikusan antibiotikumok), melyek akivitása egy makróiéi gyűrd jelenétéből eredi, ami egy nagy makrociklusos lakion gyűrű, melyhez egy vagy több dezoxi-cukof kapcsolódhat. A íakton-gyürűk rendszerint 14~, 15- vagy 16-iagúak. A makrolidok a természetes anyagok polkáid osztályához tartótnak. Ebből a családból a siroirnus, mely az 1 képletei rapamycin néven Is ismert, 53123-58-9 regisztrációs számon van azonosítva, és a 2 képiétű takrolímusz, mely 104987-11-3 regisztrációs számon van azonosítva, olyan vegyül etek, melyek imminöszupfesBziv aktivitásukról ismertek, és csontvelő transzplantációknál használják őket, a szervezet testből való kfdkisí reakciójának megelőzésére.
1. képlet
2. képlet: A rapamycin származékok, mint amilyenek a temsiroiímus, everolimus, és pimecrclimus, az ascomydn szintetikus származékai, hasonló gátló hatást mutatnak egy, a sejtnövekedés, proliferácló és túlélés szabályozásában résztvevő specifikus proteinre {rnTOR}, A Ί62635-04-3 regisztrációs számon azonosított 3. képietű iemsirolimus, szerkezetileg a rapamycinneí rokon, és előrehaladott renálís sejt kardnoms (a vese-rák egy típusa) kezelésében alkalmazzák. Tanulmányozták más típusú rákok kezelésében Is,
3. képlet A158351-69-6 számon azonosítóit 4, képietű everolimúst olyan előrehaladott veserák kezelésében alkalmazzák, amely nem ad választ bizonyos más rákellenes gyógyszerekkel való kezelésre. Ugyancsak tanulmányozták más típusú rákok kezelésében, mint például Waldenstrom makroglobuiinemfa vagy mellrák.
4. képlet A 137071:-32-0 regisztrációs számon azonosított 5. képieiu pímecroíimus az ascoroyctn egy szintetikus származéka;; atopikus dermatitis kezelésére használatos.
-5. képlet
Mindezek a vegyi)letek szobahőmérsékleten alacsony vlzoldhatősággai ren delkeznek, a 0,01-0,000006 moi/l tartományban, oldatban való tárolásukat instabilként ismertetik, és, szolvotizis következményeként, észter kötésük úgy m wím mint m vívó biológiai aktivitásuk elveszítéséhez vezet (Yuri V, IPichev, Lóri Alquier, és Cynthia A. Maryanoff,. ARKIVOC, 2007 (XII) 110-131; Ring Cai, Rushung Tsao, és Mark E. Röppen, DMD Fast Forward. May 31, 2007).
Továbbá, ezek a vegyöletek szilárd állapotban lehetnek amorf vagy kristályos formában, az amorf forma rendkívül instabil oxídaílv bomlásra (Tetrahedron Letters {180G}, 31(34), 4845-8, Xenobioiica, 27(9), 889 (1997); J. Grg. Chern,, 83,10889, (1998)), Általánosan Ismert, bogy az amorf formák oldhatósága nagyobb (az oldhatóság: a kristályostól az amorf anyagig 18-szeres és 1808-szoros közötti mértékben: növekszik), kevésbé stabilak, bomlásra hajlamosak a kristályos formákhoz képest.
Továbbá, a csekély oldhatóság rendszerint csekély adszorpcióval és a testben csekély hasznosulással társul. Az US 5 824 998 sz, szabadalmi leírás Ismerteti, hogy a kevéssé oldódó gyógyszerek vizes parenterálís oldatai vízben oikiodexthnekkeí kombinálva képesek minimalizálni a gyógyszer kicsapódást az Injekció helyeknél vagy a szervezetben a parenterálís alkalmazás után.
Az EP839028 sz. szabadalmi leírás orális alkalmazásra szolgáié gyógyszer-készítmény előállításának lehetőségéi Írja le, szilárd rapamycin diszperzió formában alfa vagy béta clkiodextrlnen.
Valójában az Irodalmi adatok Igazolják, hogy a finoman mlkmnlzáít rapamycínt vagv amorf rapamycínt készítmény céljára stabilizálni kell, különböző bevonási technikák alkalmazásával, ami különféle szintetikus polimerek, mint políbutikmetaknlál (ΡΕΜΑ), polieflíén-ko-vinilaeetát (PEV.A), vagy pollelektrollt komplex, mint protamin szulfát, és cellulóz alkalmazását vetíti előre, ahogyan a VVO 2888828531, VVO 2888039237, ¥VG 2807811708 és EP 2135801 sz, szabadalmi leírásokban Ismertetik.
Ezek a polimer mátrixok azonban alacsony vlzoldhatóságot mutatnak, vagy pölíelekiroiitok, azaz olyan polimerek, amelyek csak szűk pH tartományban vízofdha-tóak, Az irodalmi adatok továbbá nem ismeretnek kvantitatív adatokat ezeknek a komplexeknek a stabilitásával kapcsolatban. A fentiekben hivatkozott okokból a makrolldok oldhatóságának és stabilitásának megnövelésének lehetőségét Ismertük fel egy stabilizált amorf forrna gamma ciklödexihnnei való kombinációjának alkalmazásával, A rajzok rövid ismertetése 1. ábra: amorf rapamycin és kristályos rapamycin kromatográtlal tisztaságának (HPLC adatok) csökkenése (6ÖX 17 napig /488 óra/), 2. ábra: rapamycin gamma CD/kompiex stabilitása, az előállításhoz különbózó oldószereket - vízmentes etanoi 98 %~os etanol és acélon — alkalmazva, 3. ábra: everolsmus gamma CD/kompíex stabilitása, az előállításhoz antant alkalmazna oldószerként: amorf everolimus-szal szemben, 4. ábta: rapamycin gamma CD komplex HPLC/1V1S proli, 5. ábra: everolmus gamma CD komplex HPtC/MS prolii, 8, ábra: temsirölímus gamma CD komplex HPLC/MS profi, 7. ábra: pimeerolímus gamma CD komplex HPLC/MS profil, 8, ábra; tacrolimus gamma CD komplex NPLC/MS profil, 9, ábra: rapamyom HPbC/tlV és HPLC/M$ profilok, 10. ábra: everoismus HPLC/UV és HPLC/MS profilok, 11 ábra:: fpmsirolmuS NPLO/UVés HPLC/PfS profilok, 12. ábra:: pimeerolímus HPLC/UV és HPLC/yS profilok, 13. ábra: tacrolimus :HPbO/U¥ és HPIC/MS profilok, 14. ábra: porlasztva: szárítóval kezelt rapamycin {kiinduló anyag) DRX, I S. abra: porlasztva szárítóval kezelt pimecrolimus (kiinduló anyag) DRX, 18.. ábra: porlasztva szárítóval kezelt temsiroiímus (kiinduló anyag) DRX, 17. ábra: porlasztva szárítóval kezelt tacrolimus (kiinduló anyag) DRX, 18. ábra; porlasztva szárítóval kezelt everotírnus (kiinduló anyag) DRX, 19. ábra: gamma CD (kiinduló anyag) DRX, 20. ábra: kristályos rapsmycín (kiinduló anyag) DRX, 21. ábra: rapamycin gamma CD cikíodextrin komplex DRX, 22. ábra: gamma CD és rapamycin fizikai keverék (0,6 tömeg/tömeg%) DRX, 23. ábra:: áiédef! kiterjesztett ORX spektrum, a 3 és 30 20 tartományban: gamma CD és kristályos rapamycin fizikai keverék (0,6 íömeg/tönieg%; zöld színben), kristályos rapamycin DRX (vörös színben) és rapamycin gamma CD komplex DRX (kék színben). A találmány részletes leírása A iéilsban és Igénypontokban a következő meghatározásokat alkalmazzuk.
Az „alfa cikiodextrin” vagy „alfa CD” kifejezés a 10018-20-03 regisztrációs számon azonosított vegytlefet jelenti, mely ciktomalíohexaóz néven is Ismert. A „béta cikoetextrin" vagy „béta CD” kifejezés a 7585-39-9 regisztrációs számon azonosítói vegyöíefst jeleni, mely ciklomaitobeptaóz néven is ismert. A „gamma dklodextnnK vagy „gamma CD” kifejezés a 17465-86-0 a 17465-88-0 regisztrációs számmal azonosított vegyületet jelenti, mely oiklomáitoöktaöz néven is Ismert.
Az „amorf1 kifejezés neon-krlstályszerkezető szilárd vegyületre vonatkozik. A „makróid” kifejezés, ahogy itt használok, rapamyeint, femsiroíímost, everclimust, pimecrodmyst, és tacrolimus! jeleni A találmány célja a makrolidok stabilitásának és oldhatóságának javítása, ezeknek cikiodexírínen való adszcrbeálásakor, egy zárványkomplex képzésével. Ahogy az a szakember előtt jól Ismert, ezek a komplexek gyakran megváltozott fizika s-kém la i tulajdonságokat mutatnak a vendég molekulákhoz viszonyítva, úgy, mint megnövekedett vizoldhatóság, stabilitás, vagy biológiai hasznosíthatóság. így a találmány egyik tárgya makrolidnek gamma dklodextrinneí képzett zárvány komplexei biztosítása, ami használható készítmény célokra, míg lehetőség szerint a rendszerint készítmény célokra alkalmazott kísérő anyagok toxicltása csökken.
Valóban, meglepő módon azt találtuk, hogy a gamma clklodextnnek pozitív hatást mutatnak a makrolidok stabilitására és megelőzik a kicsapódást túltelített: vizes oldatból, társoldószerként szerves oldószer alkalmazása nélkül. A találmány másik tárgya ezért ezeknek a komplexeknek a vizes oldata, mely nem tartalmaz szerves oldószert. A találmány további tárgya ezeknek a komplexeknek az alkalmazása orális, szemészeti, topikáJis és injektálható készítmények előállítására, valamint az ilyen komplexek és/vagy készítmények alkalmazása immunoszuppresszfv szerekként.
Formuláiv tanulmányozás érdekében előzetes stabilitási teszteket végeztünk rnikmnizáii rapamycsnnel (10's mikron) és oldatban (eta.no!). Az általunk kapott eredmények igazolták, hogy ez a termék finoman mikronizált és oldatban nem stabil: néhány éra alatt érezhető csökkenést (~ 10%) figyeltünk meg az elemzési értékben. Több sikertelen kísérletet végeztünk az amorf rapamycin vagy finoman mikronizált rapamycin degradálódástól való stabilizálására: antloxsdánsok. mint fokoferol és aszkorbinsav hozzáadása nem volt képes a bomlás kontrollálására, még akkor sem, ha inert atmoszférában (nitrogén) és hűtött körülmények (0-4 *C) között dolgoztunk.
Ezt a viselkedést csak 20 mikron alatti mikronizált rapamydnnel, amorf rapamycinnei és oldatban figyeltük meg, nagyobb mérető (azaz > 100 mikron) kristályos rapamycinen nem.
Az 1. táblázatban és a megfelelő 1. ábrán a 60 *C hőmérsékleten kapott amorf és kristályos rapamyoin (termék részecske méret > 100 mikron) stabilitási adatairól tudósítunk: míg a kristályos rapamycin 408 óra (1? nap) után azonos kromatográfiai tisztaságot mutat, az amorf rapamycin a kromatográfiai tisztaság: -14 %-os csökkenését mulatja. 1, táblázat: Amorf rapamycin és kristályos rapamycin kromatográfiai tisztaságának {HPLC adat; terület %) csökkenése (80 *€, 17 nap /488 óra/)
Igazoltuk, hogy ugyanilyen bomlás jön létre még más szintetikus rapamycin származékoknál (például temsirollmus és everolímus) és a pimecrolimus és tacrolimus esetében is.
Ezeknek a stabilitást problémáknak a leküzdésére elhatároztuk, hogy tanulmányozzuk annak a lehetőségét, hogy stabilizáljuk ezeket a makrolidokat bomlás ellen, kereskedelmi forgalomból beszerezhető oMódext:ri:nekkelv és ennek a családnak több tagja között, alfa cikiodextrinnel (alfa CD), béta cikiodextrinnel (béta CD) és gamma cikiodextrinnel (gamma CD) való komplexképzés révén. Ezeknek a ciklusos őket, 1~»4 kötés.
Ezeknek a makrolldoknek ciklodexthnek jelenlétében végzett előzetes HPLC kromatográfiás mobilitási vizsgálata igazolja, .hogy a makrolkiok és a cikiodextrin közötti kölcsönhatás nagyon gyenge.
Az általunk elsőként értékelt makrolld a rapamycin volt, alfa dklodexfrinen (alfa CD), béta dklodextrinen (béta CD) és gamma cikfodexiíinen (gamma CD) adszorbe-álva.
Ezeknek a komplexeknek az elkészítésére a rapamycint szerves oldószerben, előnyösen az acélon, metanol és etanol közül kiválasztott poláros szerves oldószerben: oldottuk, majd ezeket az oldatokat kevert ük a clklodextrinekkel. Vizeid ható komplex előállítására a rapamycin vagy egy származéka és a cikiodextrin közötti tő- megarány előnyösen 1:100 és 1:400 köpött van, még előnyösebben 1:111 és 1:311 közöli. Ez után a kapót heterogén keverékei vákuum alatt gondosan betároltuk, hogy a komplex szilárd porként legyen jelen; a nedves szilárd port ezután vákuumban szárítottuk. A rapamycin és ciklodextrsnek heterogén keverékének vákuum alatti bepárlásának alkalmas alternatívája a porlasztva szárítási technika a szuszpenzió közvetlen szűrésével, vagy a fagyasztva szárítás, A szűrés adott esetben lefolytatható a heterogén keverék szerves oldószerrel, előnyösen apoléres oldószerrel, még előnyösebben 5-0 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén oldószerrel való hígításával, A kapott komplexeket először stabilitás szempontjából értékeltük oldatban 20-SSX-on és szilárd porként tároltuk -20*0-00,
Az oldat stabilitási adatok (viz/acetonitrii 1/1 térfogat/téríogat arányú keverék) jelzi, hogy az értékelt cikiodextrin komplexek közül a gamma CD az idővel zéró magasabb rapamydn tartalmat mutat; továbbá a gamma CD és béta CD komplexek 18 nap után oldatban 2G-25X hőmérsékleten nem mutatnak csökkenést a kezdő elemzési értékhez képest, míg ugyanolyan tárolási körülmények között az alfa CD a vizsgálati érték -24%-os csökkenését mutatja (2, Táblázat, kísérleti rész), A szilárd komplexek (por) stabilitási adatai -20*C-on tárolva 28 nap után azt esetébert -5,4% a csökkenés, míg a gamma CD komplex rapamydn: tartalma azonos kísérleti körülmények között változatlan (3, Táblázat kísérleti rész), Meglepő mádon, az alkalmazott ciklodexinnek, melyek csak az 1 és 2 o-D-glükoplranozid egységekben különböznek, kémiai hasonlósága ellenére csak a gamma CD raparnyoln komplexe mutatót jé stabilitási adatokat úgy oldatban, mint szilárd: formában.
Ezeket az előzetes adatokat Igazoltuk továbbá szilárd állapotban (por) különböző tárolási körülmények között; 25*C-on (60% relatív nedvességtartatom) és 40*C-on (75% relatív nedvességtartalom) 5 és15 nap után (4, és 5, Táblázat kísérleti rész).
Igazolt ezért, hogy a rapamycin gamma CD komplex nem csak stabilabb, mint az alfa és béta komplexek, úgy 2S*C~on mint AtTC-on, de a rapamycin felszabadulás a CD komplexből közel kvantitatív (a CD-n lévő rapamycin 85%-a).
Ezeknek az adatoknak az alapján meglepő módon azt találtuk, hogy kísérteti körülményeink között csak a gamma CD volt képes stabilizálni a rapamydni a bőm-
lássa! szemben, úgy oldatban, mint szilárd állapotban, míg az alfa és béta CD
Az irodalom nem írja le rapamyoin bomlással szembeni stabilizálásnak lehetőségét gamma ÜD~vel képezett labilis komplex révén. Továbbá, a gamma CD-nek ez a sajátos viselkedése telesen különbözik az alfa és béta CD tőrzsvegyöletektől, melyek szerkezeti szempontból nagyon hasonlóak és gyakran gondolják ekvivalensnek készítmény előállítási alkalmazásra. Felismerték a lehetőséget rapamyoin bomlással szembeni stabilizálásra gamma CD-vel való komplex képzés útján felismertük továbbá everolimus, temslrollmus, taoroimus, és plmecrolfmos tekintetében is, kimatatva, hogy ezek a szerkezetileg rokon vegyületek közős viselkedésöek: míg a tiszta vágyóiét amorf formában vagy finoman mskronizálva (vagyis 10'5 mikron részecske méret eloszlással) instabil a megfelelő gemma CD komplex stabil, oldatban és szilárd állapotban: egyaránt, A 3. ábrán és a 7, Táblázatban tudósítottunk az everolimus komplex amorf everolimus-szai szembeni stabilitási adatairól: 96 óra után 80°C-on az everolimus komplex bomlásából a melléktermékek *-38 %-kal növekedtek, míg az amorf everolimus bomlásából +513 %-kal nőttek, Hasonló adatokat kaptunk a gamma CD temsirötirnus komplex és gamma CD pímecfüiimys komplex tekintetében.
Ezekkel a komplexekkel kapóséi atban elvégzett analitikai adatok tartalmazzák a NPLC/MS, HPLC/UV jellemzést (lásd 4-13. ábrák): ezek az analitikai adatok igazolják, hogy az alkalmazott abszorpciós technika nem módosítja a makroiid és a szilárd állapotú gamma CD szennyezettség profilt, míg valamennyi értékelt makróid oldószeres kezelés után túlnyomórészt amorf formában van. A kapott komplexek DR.X adatai igazolják, bogy a makroliöok túlnyomórészt amorf formában vannak. Végűi valamennyi vizsgált gamma CD makróid komplexre igazoltuk az észlelhető vizoldha-tőság növekedést az eredeti makróidhoz képest; ezt az alábbi é. Táblázat szemlélteti. S. táblázat: Vizold hatóság (adatok mol/í-ben, 2ö~25 X-on meghatározva) makrölid gamma CP komplexek vizoldbatósága a megfelelő makroliddal szemben, kiinduló anyagként használva
Kiálriáti rém
Anyagok és eljárások A rapamycint, temsiroíimusi everotimusi tacrolimus! és ptmecroiimusta POÜ iNpySTPIA ÜHI^IGA SpA áilltola elő, az alfa ciklodextrínt (alfa CD), béta oiklödékfithJ: (béta CD), és gamma ciklodextrínt (gamma CD) a Ftuaka-tóJ szereztek A rapamycln, fernsímlimus, everolimus, tacrolimus és pimecrolimus elemzéshez és tisztaság meghatározáshoz használt: BFLC módszert ismertetjük.
Thermo BŐS Hypersil C18; 3pm ffÍGx4,8 mm), Mobil fázis kompozíció: izokratíkus elűoió * A komponens: 50 % acetonftrii * B komponens: 50 % ammómumscetát puffer pH 5,6 (0,8 g/í ammóniumacetáí koncentráció; a végső pH érték 5,8-re jégecettel beállítva). Áramlási sebesség 1,0 ml/perc. Oszlop hőmérséklet: 55 "C. Injektálási térfogat: 100 ml Oldat minta: 2S mg rapamycint lemérünk és oldjuk 100 ml acetonlfril/viz 1:1 térfog at/ié riogat arányú elegyben (végkoncentráció 0,25 mg/nif). UV detektor: 278 rm HPLC.olenizés raoamyoin meghatározáshoz: Oszlop: Hypersíl BDS-C18 3 pm (100x4,6 mm) Mobil fázis kompozíció: izokratíkus elúcfó * A komponens: 58 % eceten ltot * B komponens 42 % ammoniumacetá! puffer pH δ,8 (0,8 g/'i ammőniumacetát koncentráció; a végső pH érfék 5,8-re jégeceitel beállítva), áramlási sebességi 1,5 mí/perc. Oszlop hőmérséklet 55 °C Injektálási térfogat: 30 ml, Minta és standard oldat: anyalűg készítés 0,25 mg/rnl koncentráció acetonltrlt/ víz. 1/1 elegy ben, majd a mobil fázissal hígítás 20 míkrogramrrvm! végső koncentrációra. UV detektor: 278 nm. HFLC everolirnus és temsirolimus kromatográfiai tisztaságának meghatározó-· sára: oszlop: Zorbax SB-Ü13; 3,5 pm (75x4,8 mm) előtét oszlop: Symmetry Shield RP 18; 5 pm(2öx3,8 mm)..
Mobil fázis kompozíció: » A komponens: 900 ml víz, 100 mlacetonitrll és 50 ml 50 %-os vizes ecetsav » B komponens: 1000 rní aceíonítnl és 50 ml 50 %-os vizes eoetsav Gradiens eladó;
Áramlási sebesség: 1 rnl/rrm Oszlop hőmérséklet: 60 ÖC. injektálási térfogat: '20 ml. Minta készítés: 0,5 mg/m! oldása acetonltrltbeo. UV detektor; 278 nm.
Oszlop: YMC CDS ÁG, Spm (250x4,8 mm). Mobil fázis kompozíció: ízokratikus elúcio 70/30 acetonitril/Ö,01 M foszfát puffer (pH 2,5) eleggyel. Áramlási sebesség 1,2 mi/perc. Oszlop bőmérséklet: 60 °ö. Minta hőmérséklet; 10“O, Injektálási térfogat: 10 ml. Minta oldat: 0,5 mg/ml pimecrollmus oldat acetonitniben. UV detektor: 210 nm. HPLC-hez tacrolimus kromatográfiai tisztaságának meghatározására: Oszlop: Symmetry C18; 3,5 pm( 150x2,1 mm). Mobil fázis kompozíció: ízokratikus eladó *> A komponens: 58 % 0,1 %~os vizes ecetsav oldat * B komponens: 15 % acetonitríl * G komponens: 27 % íetrahidrofurán ® Áramlási: sebesség:: 0,3 mi/perc. Oszlop hőmérséklet: 50*0 Injektálási térfogat: 10 ml. ki ints oldat; bemérünk 25 mg tacrolimust és oldjuk 25 ml acetonifri/víz 1/1 tar-íogai/téríogaí arányú eiegyben (végső koncentráció 1 mg/ml). UV detektor: 278 nm. Az alkalmazott tömeg spektrométer ionosapda Agilent Mod. 6300, pozitív Ionizációban.
Az alkalmazott porlasztva szárító Buchl model 8290 Advance Inert loop B~ 295-te! felszerelt eszköz. A DRX spektrumot (por) dlffraktométerrel (PW171Ö Philips) mértük, 5000-ŐÜ00Ö kiindulási szögből [1/2 281. A diffrakciós diagramot Cu a nőd (Kcml ,54438.4 és Ko~ 154439 Á) alkalmazásával kaptuk, a minták fizikai kezelése nélkül, 1, Példa: Rekonstruálható, szilárd rapamyein/ci k i odexí r ín komplex koszi lése szárítással (etarsol 93%), oldatként
Rapamydn 98%-os etanolban készített 0,4 tomeg/£érfögat%~os oldatát eiklodextrin porhoz adtuk, A végső relatív arány a rapamycln és a clkJodexthn között a 2, és 3. táblázatban van szemléltetve.
Ezt a szuszpenziót keverés közben 28-25öC hőmérsékleten tartottuk 30 percig, majd á kapott keveréket vákuum alatt 1:8 óra hosszat szántottuk, az etanol eltávolítására. A száraz szilárd port -20°C-on tároltuk nitrogén atmoszféra alatt. A 2. Táblázatban a rapamyoln/CD komplexek elemzési adata (HPLC adat) oldatban (1/1 víz/aoetonithl elegy) van megadva, 20-2S*C hőmérsékleten,, 19 nap után. 2, táblázat Rapamycln/CD stabilitás oldatban (1/1 vlz/aeetonííh!) í~Ö és 19 nap után, 20~25*€·οπ tárolva
A3, táblázatban ismertetjük a rapamycln/CD komplexek (por) elemzési adatait (HPLC adatok »20 °C»oe tárolva, t~0 és 2.8 nap után. 3, táblázat: Rapamyein CD (por) stabilitást t~0 28 nap után, -2ö°C~on tárolva
Rapamycin/ciklodextnn komplex (por) további stabilitási adatait 26°C»on tárol» va (60% RU) és 40':'C-on tárolva (75% Rü) Sf Illetve 15 nap után a 4. és 5. táblázatokban ismertetjük. Ezekben a táblázatokban a HPLC elemzés értékekről tudósítunk, 4, táblázat: Rapamyoln/ciklodextrln komplex stabilitási értékek 25°C-on} 60% RU (a közölt adat elemzési adat terület%-ban)
5, táblázat Rapamycin/ciklodexifin komplex stabilitási adatok 4Ö°C-on (a közölt adat elemzési adat íerület%-ban}
'2. Példa: Rekonstituáiható, szilárd rapamyctn/clklodextrm komplex készt-leap szárítással; acélon oldószerrel
Rapámyeín acetonban készített 0,4 iömeg/térfogat%-üs oldatát gamma dktedexfrinhez adtuk. A rapamycin és eikíödextrin közötti végső relatív arány 0,6 tő-magitömegS volt A kapott szuszpenzíőt keverésben tartottuk 2G-25°C-on 30 percig. A kapót keveréket vákuumban szárltaiuk 18 óra hosszat az acélon eltávolítására. Adott esetben a nedves szilárd anyagot a szuszpenzió n-heptánnal való hígításával és szűréssel nyerjük ki; map szárítóhoz továbbítjuk. A száraz szilárd port ~2tTC hőmérsékleten nitrogén atmoszféra alatt tároltuk. A kapói rapamicin/gamma CD komplex (por) stabilitási adatait 6CTC~on ösz~ szebasonlpftuk azökkah amelyeket oldószerként vízmentes etanolt és §6 %-os eta~ nőit alkalmazva kaptunk; a kapott adatokat a 2. ábrán és a 8. Táblázatban összegeztük. Közelebbről, a 2, ábrán a porral ii^C-on f 96 óra hosszat végzett stabilitási vizsgálat alatti bomlásból (HPLC adat) származó melléktermékek összegéi mutatjuk be. 6. Táblázat, Különböző oldószereket: vízmentes etanolt, 98 %~os elánok, és aöéiöof bisználvi elóállítoi rapamyeín/gamma CD komplex stabilitása. Ebben a táblázatban a porral δΟΧ-οη 696 óra hosszat végzett stabilitási vizsgálat alatti bomlásából (HPLC adat) származó melléktermékek összegét mutatjuk be,
IdoTOraj M>-ösétöiiöl Vízmentes &cst©c etanoi S 0.2 0.1 0.2 20 0.7 1 0.5 00 1.3 2.2 0.7 158 1.0 2.0 1.1
450 2.S 41 1.S 596 2.1' 6.2 1.5 3, példái Rakonstituálhaló, szilárd rapamyclnfeiktodextrfn komplex készítése porlasztva szárítással;: alkalmazott oldószer acélon
Egy 6,1 tömeg/térfogat%-os rapamycin acetonban készítet oldatot gamma ciklodextrinhez adtunk. A végső relatív arány a rapamycin és eikíödextrin között 0,6 fomeg/íömeg% volt. A kapott szuszpenziót 2ö~25eC-on 30 percig keverésben tartottuk, A kapott szuszpenzíőt poríásztyi szárítóval kezeltük, a következő kísérleti körülmények között:
* Nitrogén: bevezetési hőmérséklet ~ 70 eC ® Betáplálás! sebesség ~ 17 ml/perc
« Nitrogén kivezetési hőmérséklet = 54 °C « Szívó ventilator sebesség - 80 % » Fúvóka tisztítási gyakoriság ~ 2 kiiovés/szekundum, A kapott szilárd port 30aC-on 8 óra hosszat szárítottuk, majd: -20cC-on tároltuk nitrogén atmoszférában. Ennek a komplexnek a jellemzői ugyanazok, mint amelyeket a 2, példa termékénél leírtunk.
Gamma CD everolimus komplex, górnia-CD temsirotJmus komplex, gamma CD tacrolimus komplex és gamma CD plmecrolimos komplex előállítása
Ezeket a komplexeket a 2, és 3. példa szerint is előállítottuk. HPLC, ÖV, és MB adatok a gamma CD everolimus komplex, gamma CD temsiroHmus komplex, gamma CD tacrolimus komplex és gamma CD plmacrollmös komplex és a megfelelő makrolid knndulőanyagok tekintetében Valamennyi komplex HPLC profilja (HPLC és U¥ detektor) a 4-8, ábrákon láthat©. Mindegyik komplexre a specifikus HPLC kromatográfiai körülményeket alkalmaztuk, melyeket a kísérleti részben leírtunk. ® 4 ábra Rapamyein gamma CD komplex ~ teljes ionáram: (TIC), az egyedi Ion m/z ~ 952 értéknél (rapamyein molekuláris ion kálium: adduktja; m/z ~ 952) az egyedi ion m/z ~ 1319 érteknél (gamma ciklodextrin nátrium adduktja; m/z * 1319) * 5, ábra Everolimus gamma CD kopfex »teljes Ion áram (TIC), UV spektrum (278 nm), az egyedi ion m/z ~ 1028 értéknél (everolimus molekuláris ion kálium adduktja), az egyedi ion m/z — 1297 (gamma ciklodextrin molekuláris Ion) * 6. ábra Temsiroiimus gamma CD komplex - teljes ion áram (TIC), UV spektrum (278 nm), az egyedi ion m/z ~ 1048 értéknél (temsiroiimus molekuláris Ion adduktja ammóniával), az egyedi ion m/z - 1297 (gamma ciklódextnn molekuláris ion) * 7. ábra Pimecrolímus gamma CD komplex ~ teljes ion áram (TIC), U¥ spektrum (210 nm), az egyedi ion m/z ~ 848 értéknél (pimecrolimus molekuláris ion add tikija káliummal), az egyedi ion m/z - 1297 (gamma ciklodextrin molekuláris ion) * S. ábra Tacrolimus gamma CD komplex ~teljes-ton aram (TIC), UV speki-rum p20 nm}; az egyedi ion m/z ~ 1287 értéknél (gamma dklodextrin moleku-iáds ion}= az egyedi ion m/z ~ 822 értéknél (tacrolimus molekuláris ion vízzel). Ezeknek a mskrofid komplexeknek a HPiC< UV és VS kromatográfiai profilját t ~ ö-nái változatlannak találtuk a kiinduló anyagként használt megfelelő makroiidhoz képest A CD komplexek előállításához kiindulási anyagiként használt makrolídok HPLC/yS és HPLC/UV analízisét á következőkben közöljük. * t. ábra Rapamycin ~ teljes ion áram (TIC), a 23’-nél eluált to Rapamydn izomer HPLC/UV profilja és tőmegspekfruma * 1f, ábra EveroJímus ~ teljes ion áram (TÍC)S a 21’~néi eluált lő everolimus izomer HPLC/UV profilja és tömegspektrúrna « 11, ábra Terrsairolirmis" teljes ion áram (T!C), a 20’-nél eluált fő temslrofeus izomer HPLC/UV profilja és tömegspektruma * 12. ábra Plmecrolímus ~ teljes ion áram (TIC), a 27-né! eluált fő pimecrolimus Izomer HPLC/UV profilja és tömegspektruma * 13. ábra Tacrolimus ~ teles ion iram {T!G}; a 1 l’CT-nél eluált fő tacrolimus izomer HPLC/UV profilja és tömegspektruma (a csatolt spektrumon látható a víz addukt m/z « 822 nátrium addukt m/z = 826).
Ivérőlimus gamma CD komplex stabilitása A 2. és 3.. példa szerini eliálított everolimus komplex CD-vei a 3. ábrán és a 7. táblázatban szerepel. Közelebbről, a 3. ábrán a porral bCVC-on 88 éra hosszat végzett stabilitási vizsgálat alatti bomlásából (HPLC adat terü!et%-han) származó melléktermékek ösz-szegét mutatjuk be. 7, tábládat: Acélon alkalmazásával készíted everoilmus gamma CD komplex stabilitása amorf everoimos^za! szemben. Ebben a táblázatban a bCTC-on 86 óra hosszat végzett sfabrtitást vizsgálat alatti bomlásából (HPLC adat terű leí%~ba n) származó melléktermékek összege van bemutatva.
Splár^ áiipotó gemma rapamiein komplex, gamma CD everollmus komplex, gamma Cö temsiroltmiís komplex,, gamma CD tacrolimus komplex és gamma CD pimecrolimus komplex. A szilárd állapotú kristályos rapamycin porlasztva szárítóval való kezelés (vagy etaooiós, Vágy idetöilos oldatból való bepárlás) után, gamma CD (kiinduló anyag), rapamycin gamma CD komplex, kristályos rapamycin pinduio anyagi és pimeerolimus, temsirolimus, tacrolimus és everolimus porlasztva szárítóval való kezelés (vagy etanolos, vagy acetones oldatból való bepárlás) után a 14-23, ábrákon vannak Ismertetve, Ezek az analízisek igazolják, hegy étanoíos vagy acetonos oldatból való bepárlás után ezek a makrolktok amorf formában vannak, A gamma CD-vel képzett kömplexek: DRX spektrumai igazopk, bogy a gamma CD kristályos fázisa változatlan, ahogyan a 22. ábra és az alábbi 9. Táblázat mutaf a, és az alkalmazót technika megoldásával nincs nyoma kristályos formájú makróidnak. 9, láblázat Ebben a táblázatban gamma CD és kristályos rapamycin (0,6 tö-meg/tömecf%} fizikai keverékének és kristályos rapamycin diagnosztikai 20 értéke van bemutatva, fe első rendszer a fizikai keverékben hasított, míg: a kristályos rapamycin egyetlen reflexié.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Makroíídnak gamma cikíodextrinnel képezett zárványkompfexe, ahöl a makróid: és a gamma ciklodextrln közötti tömegarány 1:100 és 1:400 között van, azzal Jellemezve, hogy a makrolld a rapamycín, pimecrólitmis, temsirolmus, everolimus, tacrolimus közül van kiválasztva.
- 2. Az 1. Igénypont szerinti komplex, ahol a makrolld és a gamma ciklodextrln közötti tömegarány 1:111 és 1:333 között van.
- 3. Eljárás az 1~2. igénypontok bármelyike szerinti komplex előállítására, mely a következő lépéseket ta rtaimazza: a. a makrolidot szerves oldószerben oldjuk, oldat készítésére; b. az oldatot gamma ciklodextnnhez adjuk; c. hepároljuk a keveréket. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy a rnakrolid és a gamma ciklodextrln közötti tömegarany 1 1ÖÖ és 1:4öö között van.
- 5. Az 4. igénypont szerinti eprás, azzal jellemezve, hogy a makrolld és a gamma oiklodextrin közötti tömegarány 1:111 és 1:333 között van. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol a szerves ötödszer egy poláros szerves oldószer. 7. A 6. Igénypont szerinti eljárás, ahol a poláros szerves oldószert az acélon, metanol és/vagy etanol közül választjuk. 8. A 3, igénypont szerinti eljárás, ahol a bepárlást vákuum alatt, porlasztva szárítással, szűréssel és/vagy fagyasztva szárítással végezzük. 8. A 8. Igénypont szerinti eljárás, ahol a szűrést szerves oldószerrel, előnyösen poláros szerves oldószerrel, még előnyösebben 8-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénnel való hígítással végezzük.
- 10. Gyógyszerkész Ítmény, mely az 1-2, igénypontok bármelyike szerinti komplexet és legalább egy gyógyászatiiag elfogadható segédanyagot tartalmaz. 11. A 10, Igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény szilárd dözisforma. 12. A 10, Igénypont szerinti készítmény; azzal jellemezve, hogy a készítmény egy vizes oldat. 13. A12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat nem tartalmaz szerves oldószert. 14. A10, igénypont szerinti készítmény, orális, szemészeti, íopikális vagy paranteráüs alkalmazásra.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2010A001212A IT1400977B1 (it) | 2010-07-01 | 2010-07-01 | Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUE025154T2 true HUE025154T2 (hu) | 2016-03-29 |
Family
ID=43034339
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HUE11170078A HUE025154T2 (hu) | 2010-07-01 | 2011-06-16 | Új vízoldható szilárd gyógyszerészeti zárványkomplexek és ezek vizes oldatai, orális, szemészeti, topikális vagy parenterális alkalmazásra, makrolidot és bizonyos ciklodextrineket tartalmazva |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9169269B2 (hu) |
EP (1) | EP2402350B1 (hu) |
JP (1) | JP5856769B2 (hu) |
BR (1) | BRPI1103562A2 (hu) |
ES (1) | ES2534989T3 (hu) |
HK (1) | HK1163068A1 (hu) |
HU (1) | HUE025154T2 (hu) |
IT (1) | IT1400977B1 (hu) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2948134B1 (en) | 2013-01-24 | 2020-03-04 | Palvella Therapeutics, Inc. | Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors |
HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
EP3565520A4 (en) | 2017-01-06 | 2020-08-19 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anhydrous compositions of MTOR inhibitors and method of use |
EP3592367A1 (en) * | 2017-03-07 | 2020-01-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stable formulations for immune-modulatory macrolides |
CN107213470B (zh) * | 2017-06-01 | 2020-05-19 | 中牧南京动物药业有限公司 | 酒石酸泰万菌素可溶性粉及其制备方法 |
JP2021530463A (ja) | 2018-07-02 | 2021-11-11 | パルヴェラ セラピューティクス、インク. | mTOR阻害剤の無水組成物および使用方法 |
WO2023213731A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Roche Diagnostics Gmbh | Hemolysis and derivatization reagents and methods for determining lactone analytes |
WO2024074699A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Oculis Operations Sarl | Eye drop microsuspensions of mtor inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5002935A (en) | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
CN100540550C (zh) * | 2004-01-29 | 2009-09-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 大环内酯类化合物的稳定化方法 |
EP1781672B1 (en) | 2004-08-27 | 2010-10-06 | Cordis Corporation | Solvent free amorphous rapamycin |
JP2008514706A (ja) | 2004-09-29 | 2008-05-08 | コーディス・コーポレイション | 安定非晶質ラパマイシン様化合物の薬学的投与形態 |
WO2007011708A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
EP2135601A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Capsulution Nanoscience AG | Stabilization of amorphous drugs using sponge-like carrier matrices |
-
2010
- 2010-07-01 IT ITMI2010A001212A patent/IT1400977B1/it active
-
2011
- 2011-06-16 EP EP11170078.7A patent/EP2402350B1/en active Active
- 2011-06-16 ES ES11170078.7T patent/ES2534989T3/es active Active
- 2011-06-16 HU HUE11170078A patent/HUE025154T2/hu unknown
- 2011-06-29 US US13/172,038 patent/US9169269B2/en active Active
- 2011-06-30 JP JP2011145736A patent/JP5856769B2/ja active Active
- 2011-07-01 BR BRPI1103562-5A patent/BRPI1103562A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-10 HK HK12103460.1A patent/HK1163068A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012031160A (ja) | 2012-02-16 |
ITMI20101212A1 (it) | 2012-01-02 |
US20120053198A1 (en) | 2012-03-01 |
EP2402350B1 (en) | 2015-01-28 |
HK1163068A1 (en) | 2012-09-07 |
JP5856769B2 (ja) | 2016-02-10 |
US9169269B2 (en) | 2015-10-27 |
ES2534989T3 (es) | 2015-05-04 |
EP2402350A1 (en) | 2012-01-04 |
BRPI1103562A2 (pt) | 2015-07-28 |
IT1400977B1 (it) | 2013-07-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUE025154T2 (hu) | Új vízoldható szilárd gyógyszerészeti zárványkomplexek és ezek vizes oldatai, orális, szemészeti, topikális vagy parenterális alkalmazásra, makrolidot és bizonyos ciklodextrineket tartalmazva | |
US20200262861A1 (en) | Gemcitabine prodrugs | |
Biradar et al. | A comparative study of approaches used to improve solubility of roxithromycin | |
CN105461832A (zh) | 一种阳离子型β-环糊精衍生物及其制备方法和应用 | |
Tran et al. | Effects of solvents and crystallization conditions on the polymorphic behaviors and dissolution rates of valsartan | |
Chen et al. | Preparation, characterization and in vivo evaluation of a formulation of dantrolene sodium with hydroxypropyl-β-cyclodextrin | |
CN112574146B (zh) | 丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法 | |
CN112538124A (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型 | |
Le et al. | Synthesis, cytotoxicity, and phase-solubility study of cyclodextrin click clusters | |
CN111094313B (zh) | 盐酸伊达比星一水合物的晶型 | |
Nie et al. | In vitro and in vivo studies on the complexes of vinpocetine with hydroxypropyl-β-cyclodextrin | |
CN108653217B (zh) | 一种妥曲珠利包合物冻干粉及其制备方法 | |
KR20110111494A (ko) | 티게사이클린의 단리방법 | |
JP3900243B2 (ja) | 結晶質アントラサイクリン抗生物質およびその製造方法 | |
EP3285751B1 (en) | Cationic steroidal antimicrobial salts | |
CN117586254A (zh) | Azd5305盐酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
EP3006451B1 (en) | Arbekacin derivative and production and use of same | |
CN113603642A (zh) | 硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用 | |
Rubio-Senent et al. | Inclusion complex of trans-p-coumaroyl-secologanoside (comselogoside) with β-cyclodextrin. Part I. structural characterization and study of solubilization and stabilization. | |
KR20110136074A (ko) | 안정한 에스-베포타스틴 함유 약학조성물 및 이의 제조방법 | |
WO2022216183A1 (ru) | Способ получения аморфных ко-эвапоратов кладрибина с циклодекстринами | |
CN112574330A (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型 | |
EP2835378A1 (en) | Ginsenoside c-k polymorphic compounds and method for preparing same | |
EA042910B1 (ru) | Продукты гемцитабина |