ITMI20101212A1 - Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.new water-soluble solid pharmaceutical inclusion complex - Google Patents

Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.new water-soluble solid pharmaceutical inclusion complex Download PDF

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ITMI20101212A1
ITMI20101212A1 IT001212A ITMI20101212A ITMI20101212A1 IT MI20101212 A1 ITMI20101212 A1 IT MI20101212A1 IT 001212 A IT001212 A IT 001212A IT MI20101212 A ITMI20101212 A IT MI20101212A IT MI20101212 A1 ITMI20101212 A1 IT MI20101212A1
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IT
Italy
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rapamycin
complex
gamma
water
macrolide
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IT001212A
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Paride Grisenti
Alberto Mangia
Riccardo Monti
Elahi Shahrzad Reza
Elisa Verza
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Euticals Spa
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Description

“Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale contenenti un macrolide e determinate ciclo destrineâ€
La presente invenzione riguarda nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale contenenti un macrolide e determinate ciclodestrine.
STATO DELL’ARTE
I macrolidi sono un gruppo di farmaci (tipicamente degli antibiotici) di cui l’attività deriva dalla presenza di un anello macrolidico, un grande anello lattonico macrociclico al quale uno o più deossizuccheri possono essere legati. Gli anelli lattonici sono di solito a 14, 15 o 16 termini. I macrolidi appartengono alla classe dei polichetidi dei prodotti naturali.
Tra questa famiglia, il Sirolimus, noto anche come Rapamicina di formula 1, identificato con il numero di registro 53123-88-9, e il Tacrolimus di formula 2, identificato con il numero di registro 104987-11-3, sono composti noti per la loro attività immunosuppressiva, e vengono usati nella prevenzione del rigetto di organi e nei trapianti di midollo osseo nel corpo.
Formula 1
Formula 2
I derivati della Rapamicina, quali Temsirolimus, Everolimus e Pimecrolimus, un derivato sintetico dell’Ascomicina, dimostrano un’attività inibitoria simile per una specifica proteina (mTOR) coinvolta nella regolazione della crescita, proliferazione e sopravvivenza cellulare.
Il Temsirolimus di formula 3, identificato con il numero di registro 162635-04-3, à ̈ strutturalmente correlato alla Rapamicina e viene usato nel trattamento del carcinoma a cellule renali in fase avanzata (un tipo di tumore del rene). E’ anche in corso di studio nel trattamento di altri tipi di tumori.
Formula 3
L’Everolimus di formula 4, identificato con il numero di registro 159351-69-6, viene usato nel trattamento di tumore al rene in fase avanzata che non risponde al trattamento con altri farmaci antitumorali. E’ anche in corso di studio nel trattamento di altri tipi di tumori, quali la macroglobulinemia di Waldenstrom o il tumore al seno.
Formula 4
Il Pimecrolimus di formula 5, identificato con il numero di registro 137071-32-0, un derivato sintetico dell’Ascomicina, viene usato nel trattamento della dermatite atopica.
Formula 5
Tutti questi composti hanno una scarsa solubilità in acqua a temperatura ambiente, che varia da 0,01 a 0,000006 mol/L, e sono riportati essere instabili alla conservazione in soluzione e come conseguenza della solvolisi, del suo legame estereo portando alla perdita di attività biologica sia in vitro che in vivo (Yuri V. Il’ichev, Lori Alquier, e Cynthia A. Maryanoff, ARKIVOC, 2007 (XII) 110-131; Ping Cai, Rushung Tsao, e Mark E. Ruppen, DMD Fast Forward.31 Maggio 2007).
Inoltre, allo stato solido questi composti possono esistere in forma amorfa o cristallina, quella amorfa essendo molto instabile alla degradazione ossidativa (Tetrahedron Letters (1990), 31(34), 4845-8. Xenobiotica, 27(9), 869 (1997); J.Org.Chem., 63, 10069, (1998)).
E’ ben noto che le forme amorfe hanno una solubilità maggiore (l’aumento di solubilità da un materiale cristallino ad un amorfo à ̈ stato riportato essere tra 10 e 1600 volte), sono meno stabili, inclini alla degradazione se comparate ad una forma cristallina.
Inoltre, una scarsa solubilità à ̈ associata di solito ad uno scarso assorbimento nel corpo ed una scarsa disponibilità. US 5 024 998 suggerisce che delle soluzioni acquose parenterali di farmaci scarsamente solubili in acqua combinati con delle ciclodestrine, sono in grado di minimizzare la precipitazione del farmaco ai siti di iniezione o negli organi dopo l’applicazione parenterale.
EP839028 descrive la possibilità di preparare una composizione farmaceutica per somministrazione orale nella forma di una dispersione solida di Rapamicina su alfa o beta ciclodestrina.
In effetti, i dati della letteratura confermano che la Rapamicina finemente micronizzata o la Rapamicina amorfa hanno bisogno di essere stabilizzate ai fini formulativi usando diverse tecniche di rivestimento che prevedono l’uso di alcuni polimeri sintetici, quali polibutil metacrilato (PBMA), polietilene vinil acetato (PEVA), o complesso polielettrolitico quale la protamina solfato e la cellulosa, come descritto in WO 2006026531, WO 2006039237, WO 2007011708 e EP 2135601.
Queste matrici polimeriche dimostrano tuttavia una scarsa solubilità in acqua o sono matrici di polielettroliti, ovvero polimeri che possono essere solubili in acqua solo in un ristretto intervallo di pH. Inoltre, in letteratura non ci sono dati quantitativi relativi alla stabilità di questi complessi.
Per i motivi citati qui sopra, à ̈ stata esplorata la possibilità di aumentare la solubilità e la stabilità di macrolidi attraverso l’uso di una forma amorfa stabilizzata in combinazione con una gamma ciclodestrina.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1: Diminuzione della purezza cromatografica (dati HPLC) della Rapamicina amorfa e della Rapamicina cristallina (60°C per 17 giorni (408 ore))
Figura 2: Stabilità del complesso Rapamicina/gamma CD preparato usando diversi solventi: etanolo anidro, etanolo 96% e acetone.
Figura 3: Stabilità del complesso Everolimus/gamma CD preparato usando acetone come solvente rispetto all’Everolimus amorfo.
Figura 4: Profilo HPLC/MS del complesso Rapamicina/gamma CD Figura 5: Profilo HPLC/MS del complesso Everolimus/gamma CD Figura 6: Profilo HPLC/MS del complesso Temsirolimus/gamma CD Figura 7: Profilo HPLC/MS del complesso Pimecrolimus/gamma CD Figura 8: Profilo HPLC/MS del complesso Tacrolimus/gamma CD Figura 9: Profili HPLC/UV e HPLC/MS della Rapamicina
Figura 10: Profili HPLC/UV e HPLC/MS dell’Everolimus
Figura 11: Profili HPLC/UV e HPLC/MS del Temsirolimus
Figura 12: Profili HPLC/UV e HPLC/MS del Pimecrolimus
Figura 13: Profili HPLC/UV e HPLC/MS del Tacrolimus
Figura 14: DRX della Rapamicina (materiale di partenza) trattata con spray dryer
Figura 15: DRX del Pimecrolimus (materiale di partenza) trattato con spray dryer
Figura 16: DRX del Temsirolimus (materiale di partenza) trattato con spray dryer
Figura 17: DRX del Tacrolimus (materiale di partenza) trattato con spray dryer
Figura 18: DRX dell’Everolimus (materiale di partenza) trattato con spray dryer
Figura 19: DRX della gamma CD (materiale di partenza)
Figura 20: DRX della Rapamicina cristallina (materiale di partenza) Figura 21: DRX del complesso Rapamicina/gamma ciclodestrina Figura 22: DRX di una miscela fisica di gamma CD e Rapamicina (0,6% p/p)
Figura 23: Spettri DRX sovrapposti ingranditi, nell’intervallo da 3 a 302Î ̧, di: una miscela fisica di gamma CD e Rapamicina cristallina (0,6% p/p), il DRX della Rapamicina cristallina e il DRX del complesso Rapamicina gamma CD.
Description of the invention
Le definizioni seguenti sono usate in tutta la descrizione e le rivendicazioni. Il termine “alfa ciclodestrina†, o “alfa CD†si riferisce al composto identificato con il numero di registro 10016-20-3, anche chiamato ciclomaltoesaosio.
Il termine “beta ciclodestrina†, o “beta CD†si riferisce al composto identificato con il numero di registro 7585-39-9, anche chiamato ciclomaltoeptaosio.
Il termine “gamma ciclodestrina†, o “gamma CD†si riferisce al composto identificato con il numero di registro 17465-86-0, anche chiamato ciclomaltoottaosio.
Il termine “amorfo†si riferisce allo stato solido di un composto che non à ̈ cristallino.
Il termine “macrolide†come usato qui, si riferisce alla Rapamicina, al Temsirolimus, all’Everolimus, al Pimecrolimus e al Tacrolimus.
L’obiettivo della presente invenzione à ̈ di migliorare sia la stabilità che la solubilità dei macrolidi quando adsorbiti su ciclodestrina, con la formazione di un complesso di inclusione. Com’à ̈ ben noto all’esperto del ramo, questi complessi dimostrano spesso delle proprietà fisicochimiche alterate rispetto alla molecola ospite, come per esempio una solubilità in acqua, una stabilità o una biodisponibilità aumentata.
Un oggetto della presente invenzione à ̈ pertanto di fornire dei complessi di inclusione di macrolidi con la gamma ciclodestrina, che possono essere utilizzati ai fini formulativi e nel contempo possibilmente diminuire la tossicità dei materiali di accompagnamento utilizzati di solito ai fini formulativi.
In effetti, à ̈ stato sorprendentemente trovato che le gamma ciclodestrine mostrano un effetto positivo sulla stabilità dei macrolidi e impediscono la precipitazione da soluzioni acquose sovrasature senza dover usare un solvente organico come co-solvente.
Un altro oggetto della presente invenzione à ̈ di conseguenza una soluzione acquosa di questi complessi, che non contiene alcun solvente organico. Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ l’uso di questi complessi per preparare formulazioni orali, oftalmiche, topiche ed iniettabili, così come l’uso di tali complessi e/o formulazioni come agenti immunosoppressivi.
Al fine di procedere con gli studi formulativi, abbiamo realizzato dei test preliminari di stabilità sulla Rapamicina micronizzata (10<-5>micron) e in soluzione (etanolo). I risultati da noi ottenuti hanno confermato che questo prodotto finemente micronizzato e in soluzione à ̈ instabile: abbiamo osservato una diminuzione sensibile entro poche ore (-10%) nel valore del test.
Molti tentativi sono stati effettuati da noi al fine di stabilizzare la Rapamicina amorfa, o la Rapamicina finemente micronizzata, dalla degradazione senza successo: l'aggiunta di antiossidanti, come il tocoferolo alfa e l'acido ascorbico, non sono stati in grado di controllare tale degradazione, anche lavorando in atmosfera inerte (azoto) e in condizioni refrigerate (0-4°C).
Questo comportamento à ̈ stato osservato solo sulla Rapamicina micronizzata inferiore a 20 micron, sulla Rapamicina amorfa e in soluzione, ma non sulla Rapamicina cristallina con una dimensione delle particelle più grande (cioà ̈ superiore a 100 micron).
Nella tabella 1 e nella figura 1 corrispondente, vengono riportati i dati di stabilità ottenuti a 60°C sulla Rapamicina in forma amorfa e in forma cristallina (prodotti con dimensione di particelle superiore a 100 micron): mentre la Rapamicina cristallina presenta dopo 408 ore (17 giorni ) la stessa purezza cromatografica, la Rapamicina amorfa mostra una diminuzione del 14% della purezza cromatografica.
Tabella 1: Diminuzione della purezza cromatografica (dati HPLC; area%) della Rapamicina amorfa e della Rapamicina cristallina (60°C per 17 giorni (408 ore))
Rapamicina Rapamicina
Ore amorfa cristallina
0 98,90 99,10
20 93,00 99,10
96 90,00 99,10
168 88,00 99,00
408 84,90 99,00
Abbiamo verificato che la stessa degradazione si verifica anche su alcuni derivati sintetici della Rapamicina (cioà ̈ Temsirolimus ed Everolimus) e anche su Pimecrolimus e Tacrolimus.
Per superare questi problemi di stabilità, abbiamo deciso di studiare la possibilità di stabilizzare questi macrolidi dalla degradazione mediante la formazione di un complesso con delle ciclodestrine commercialmente disponibili e, tra alcuni composti di questa famiglia, di alfa ciclodestrina (alfa CD), beta ciclodestrina (beta CD) e gamma ciclodestrina (gamma CD). Questi oligosaccaridi ciclici hanno in comune la caratteristica di essere composti da unità 6, 7 e 8 α-D-glucopiranosidiche collegate 1 → 4. Uno studio preliminare sulla mobilità cromatografica HPLC di questi macrolidi in presenza di ciclodestrine conferma che l'interazione tra questi macrolidi e ciclodestrina era molto debole.
Il primo macrolide valutato da noi à ̈ stata la Rapamicina adsorbita su alfa ciclodestrina (alfa CD), beta ciclodestrina (beta CD) e gamma ciclodestrina (gamma CD).
Per preparare questi complessi, la Rapamicina à ̈ stata sciolta in un solvente organico, preferibilmente un solvente organico polare, selezionato tra acetone, metanolo ed etanolo, quindi queste soluzioni sono state mescolate con le ciclodestrine. Al fine di ottenere un complesso solubile in acqua, il rapporto in peso tra Rapamicina, o uno dei suoi derivati, e una ciclodestrina à ̈ vantaggiosamente compreso tra 1:100 e 1:400, più preferibilmente tra 1:111 e 1:333. Poi la miscela eterogenea ottenuta à ̈ stata accuratamente evaporata sotto vuoto per fornire i complessi come polvere solida, la polvere solida umida à ̈ stata poi essiccata sotto vuoto.
Adeguate alternative all'evaporazione sotto vuoto della miscela eterogenea di Rapamicina e ciclodestrine vengono fornite con la tecnica di spraydrying, mediante filtrazione diretta della sospensione o per liofilizzazione. Detta filtrazione può essere eventualmente eseguita per diluizione di detta miscela eterogenea con un solvente organico, preferibilmente un solvente organico apolare, più preferibilmente un idrocarburo C5-C8lineare o ramificato.
I complessi ottenuti sono stati prima valutati per la stabilità in soluzione a 20-25°C e, come polvere solida conservata a -20°C.
I dati di stabilità in soluzione (acqua/acetonitrile miscela 1/1 v/v) indicano che, tra i complessi con le ciclodestrine valutati, il complesso gamma CD mostra al tempo zero il contenuto più elevato di Rapamicina; inoltre i complessi gamma CD e beta CD dopo 19 giorni in soluzione a 20-25°C, non mostrano una diminuzione rispetto al valore iniziale del test mentre, nelle stesse condizioni di conservazione, il complesso alfa CD mostra una diminuzione del valore del test del 24% (Tabella 2 nella sezione sperimentale).
I dati ottenuti sulla stabilità dei complessi solidi (polvere) conservati a -20°C dopo 26 giorni dimostra una diminuzione del valore del test del 12% per l’alfa CD e del 5,4% per la beta CD mentre il contenuto in Rapamicina del complesso gamma CD à ̈, nelle stesse condizioni sperimentali, invariata (Tabella 3 nella sezione sperimentale). Sorprendentemente, nonostante la somiglianza chimica delle ciclodestrine impiegate che differiscono solo di 1 e 2 unità α-D-glucopiranosidiche, solo il complesso gamma CD con la Rapamicina ha mostrato dei buoni dati di stabilità sia in soluzione che in forma solida.
Questi dati preliminari sono stati ulteriormente confermati allo stato solido (polvere) in diverse condizioni di conservazione: a 25°C (60% di umidità relativa) e a 40°C (75% di umidità relativa) dopo 5 e 15 giorni (Tabelle 4 e 5 nella sezione sperimentale).
È stato quindi confermato che non solo il complesso gamma CD Rapamicina era più stabile dei complessi alfa e beta CD, sia a 25°C che a 40°C, ma anche che il rilascio di Rapamicina dal complesso gamma CD a 40°C era quasi quantitativo (95% di recupero di Rapamicina caricata su CD).
Sulla base di questi dati abbiamo sorprendentemente scoperto che, nelle nostre condizioni sperimentali, solo la gamma CD era in grado di stabilizzare la Rapamicina dalla degradazione, sia in soluzione che allo stato solido, mentre i complessi alfa e beta CD con la Rapamicina erano instabili.
I dati in letteratura non descrivono la possibilità di stabilizzare la Rapamicina dalla degradazione mediante la formazione di un complesso labile con la gamma CD. Inoltre questo comportamento particolare della gamma ciclodestrina à ̈ molto diverso dai composti precursori alfa e beta CD che, da un punto di vista strutturale sono molto simili e spesso ritenuti equivalenti per un utilizzo a scopi formulativi.
Questa possibilità di stabilizzare la Rapamicina della degradazione mediante un complesso con gamma CD à ̈ stata ulteriormente esplorata da noi su Everolimus, Temsirolimus, Tacrolimus e Pimecrolimus mostrando che questi composti strutturalmente correlati hanno un comportamento comune: mentre il composto puro in forma amorfa, o finemente micronizzato (vale a dire con una distribuzione della dimensione delle particelle di 10<-5>micron), à ̈ instabile, il corrispondente complesso gamma CD à ̈ stabile sia in soluzione che allo stato solido.
Nella Figura 3 e nella Tabella 7 abbiamo riportato i dati di stabilità del complesso con Everolimus rispetto all’Everolimus amorfo: dopo 96 ore a 60°C l'aumento dei sotto prodotti relativi alla degradazione rispetto al complesso con Everolimus à ̈ del 36%, mentre rispetto all’Everolimus amorfo à ̈ del 513 %. Dei dati simili sono stati ottenuti per il complesso gamma CD Temsirolimus ed il complesso gamma CD Pimecrolimus.
I dati analitici effettuati su questi complessi comprendono la caratterizzazione mediante HPLC/MS, HPLC/UV (vedi Figure 4-13) ed i dati di diffrazione ai raggi X (DRX; vedi Figure 14-23): questi dati analitici confermano che la tecnica di assorbimento impiegata non modifica il profilo di impurezza dei macrolidi e lo stato solido della gamma CD, mentre tutti i macrolidi valutati dopo trattamento con solvente sono in una forma prevalentemente amorfa. I dati DRX prodotti sui complessi ottenuti confermano che i macrolidi sono presenti in forma prevalentemente amorfa. Infine per tutti i complessi esaminati dei macrolidi con gamma CD abbiamo verificato un aumento sensibile della solubilità in acqua rispetto al macrolide originale, come indicato nella tabella 8 sotto.
Tabella 8. Solubilità in acqua (dati in mol/L, determinati a 20-25°C) di complessi macrolidi gamma CD rispetto al corrispondente macrolide utilizzato come materiale di partenza.
Solubilità in acqua Solubilità in acqua (mol/L) del materiale di (mol/L) dei complessi partenza (macrolide)* macrolide gamma CD Rapamicina 6,7 x 10<-4>>0,01 Temsirolimus 0,011 >0,01 Everolimus 1,9 x 10<-3>>0,01 Tacrolimus 7 x 10<-5>>5x 10<-3>Pimecrolimus 5,3 x 10<-6>>0,4 x 10<-4>;;* Calcolato utilizzando Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software V8.14
Sezione sperimentale
Materiali e metodi
La Rapamicina, il Temsirolimus, l’Everolimus, il Tacrolimus e il Pimecrolimus sono stati preparati da POLI INDUSTRIA CHIMICA SpA. L’alfa ciclodestrina (alfa CD), la beta ciclodestrina (beta CD) e la gamma ciclodestrina (gamma CD) sono state acquistate da Fluka.
I metodi HPLC utilizzati per la determinazione dell’analisi e la purezza della Rapamicina, Temsirolimus, Everolimus, Tacrolimus e Pimecrolimus sono qui riportate.
Per la determinazione HPLC della purezza cromatografica della Rapamicina:
Colonna: C18Thermo Hypersil BDS, 3Î1⁄4m (100 x 4,6 mm).
Composizione della fase mobile: eluizione isocratica
· Componente A: 50% acetonitrile
· Componente B: 50% tampone di acetato di ammonio a pH 5,8 (concentrazione 0,8 g/l di acetato di ammonio, il valore del pH finale à ̈ stato portato ad un valore finale di 5,8 con acido acetico glaciale) Portata: 1,0ml/min. Temperatura della colonna: 55°C. Volume di iniezione: 100 Î1⁄4l
Soluzione campione: Pesare 25 mg di Rapamicina e scioglierli in 100 ml di acetonitrile/acqua 1/1 v/v (concentrazione finale: 0,25 mg/ml). Rivelatore UV: 278 nm
Per la determinazione dell’analisi HPLC della Rapamicina: Colonna Hypersil BDS-C18; 3mm (100 x 4,6 mm). Composizione della fase mobile: eluizione isocratica
· Componente A: 58% acetonitrile
· Componente B: 42% tampone di acetato di ammonio a pH 5,8 (concentrazione 0,8 g/l di acetato di ammonio, il valore del pH finale à ̈ stato portato ad un valore finale di 5,8 con acido acetico glaciale) Portata: 1,5 ml/min. Temperatura della colonna: 55°C. Volume di iniezione: 30ml.
Soluzione campione e standard: Preparare una soluzione madre alla concentrazione di 0,25 mg/ml in acetonitrile/acqua 1/1, poi diluire con la fase mobile per ottenere una concentrazione finale di 20 microgrammi/ml. Rivelatore UV: 278 nm
Per la determinazione HPLC della purezza cromatografica di Temsirolimus ed Everolimus:
Colonna: Zorbax SB-C18; 3,5mm (20 x 3,9 mm), Precolonna: Symmetry Shield RP18; 5mm (75 x 4,6 mm).
Composizione della fase mobile:
· Componente A: 900ml di acqua, 100 ml di acetonitrile e 50 ml di una soluzione acquosa di acido acetico al 50%
· Componente B: 1000 ml di acetonitrile e 50 ml di una soluzione acquosa di acido acetico al 50%
Gradiente di eluizione:
Tempo (min) Componente A Componente B 0 60 40 10 55 45 25 30 70 65 30 70 66 60 40 70 60 40
Portata: 1ml/min. Temperatura della colonna: 60°C. Volume di iniezione: 20ml. Preparazione del campione: soluzione di 0,5 mg/ml in acetonitrile. Rivelatore UV: 278nm
Per la determinazione HPLC della purezza cromatografica di Pimecrolimus:
Colonna: YMC ODS AQ, 5mm (250 x 4,6 mm). Composizione della fase mobile: eluizione isocratica con 70/30 acetonitrile/0,01 M tampone fosfato (pH 2,5).
Portata: 1,2 ml/min. Temperatura della colonna: 60°C. Temperatura del campione: 10°C. Volume di iniezione: 10ml. Soluzione campione: preparare una soluzione 0,5 mg/ml di Pimecrolimus in acetonitrile. Rivelatore UV: 210nm
Per la determinazione HPLC della purezza cromatografica di Tacrolimus: Colonna: Symmetry C18; 3,5mm (150 x 2,1 mm). Composizione della fase mobile: eluizione isocratica
· Componente A: 58% di una soluzione acquosa 0,1% di acido acetico · Componente B: 15% acetonitrile
· Componente C: 27% tetraidrofurano
Portata: 0,3 ml/min. Temperatura della colonna: 50°C. Volume di iniezione: 10ml.
Soluzione campione: Pesare 25 mg di Tacrolimus e scioglierli in 25 ml di acetonitrile/acqua 1/1 v/v (concentrazione finale di 1 mg/ml). Rivelatore UV: 278nm
Lo spettrometro di massa utilizzato à ̈ una trappola ionica Agilent mod.
6.300 in ionizzazione positiva.
Lo spray dryer utilizzato à ̈ un modello B290 Buchi dotato di un dispositivo a circuito inerte Advance B-295. Gli spettri DRX (polvere) sono stati registrati utilizzando un diffrattometro (Philips PW1710) da un angolo di partenza [1/2 2Î ̧] da 5.000 a 60.000. I diagrammi di diffrazione sono stati ottenuti utilizzando un anodo di Cu (Ka = 1,54060 Ã… and Ka = 1,54439 Ã…) senza alcun trattamento fisico dei campioni.
Esempio 1 - Preparazione di un complesso Rapamicina/ciclodestrina solido, ricostituibile mediante essiccazione; (etanolo 95%) come solvente.
Una soluzione 0,4% p/v della Rapamicina in etanolo (96%) Ã ̈ stata aggiunta alla ciclodestrina in polvere. I rapporti relativi finali tra Rapamicina e ciclodestrina sono riportati nelle tabelle 2 e 3.
Questa sospensione à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a 20-25°C per 30 minuti, quindi la miscela ottenuta à ̈ stata essiccata sotto vuoto per 18 ore per rimuovere l'etanolo. La polvere secca solida à ̈ stata conservata a -20°C sotto atmosfera di azoto.
In tabella 2 i dati di analisi (dati HPLC) dei complessi Rapamicina/CD in soluzione (1/1 miscela acqua/acetonitrile) sono riportati a 20-25°C a t = 0 e dopo 19 giorni.
Tabella 2. Stabilità della Rapamicina/CD in soluzione (1/1 acqua/acetonitrile) per t = 0 e dopo 19 giorni conservato a 20-25°C.
% della Rapamicina su CD (% di recupero calcolato sulla quantità di Rapamicina caricata)
Tempo (giorni) Alfa CD Beta CD Gamma CD Quantità iniziale
caricata 0,63 0,63 0,60
0 0,41 (65,6%) 0,37 (59,2%) 0,43 (71,67%)
19 0,31 (49,60%) 0,37 (59,20%) 0,43 (71,67%)
Diminuzione nel valore
dell’analisi dopo 19
giorni (%) -24,39 0 0 In tabella 3 sono riportati i dati di analisi (dati HPLC) dei complessi Rapamicina/CD (polvere) conservati a -20°C a t = 0 e dopo 26 giorni.
Tabella 3. Stabilità della Rapamicina/CD (polvere) a t = 0 e dopo 26 giorni conservati a -20°C.
% della Rapamicina su CD (% di recupero calcolato sulla quantità di Rapamicina caricata)
Tempo (giorni) Alpha CD Beta CD Gamma CD Quantità iniziale caricata 0,63 0,63 0,60
0 0,41 (65,6%) 0,37 (59,2%) 0,43 (71,67%)
26 0,36 (57,6%) 0,35 (56,0%) 0,43 (71,67%)
Diminuzione nel valore
dell’analisi dopo 19
giorni (%) -12,2 -5,4 0
Ulteriori dati sulla stabilità del complesso Rapamicina/ciclodestrina (polvere) conservato a 25°C (60% UR) e a 40°C (75% UR) dopo 5 e 15 giorni sono riportati rispettivamente nelle tabelle 4 e 5. In queste tabelle sono riportati i valori di analisi HPLC.
Tabella 4. Dati di stabilità del complesso Rapamicina/ciclodestrina a 25°C, 60% UR (i dati riportati sono i dati dell’analisi in area %)
Dati di stabilità a 25°C, 60% UR
Tempo =15giorni Tempo =0 Tempo=5giorni Tempo =15giorni (ripetuto) Alfa CD 0,38 0,32 0,33 0,34 Beta CD 0,36 0,31 0,30 0,31 Gamma CD 0,37 0,46 0,41 0,42
Tabella 5. Dati di stabilità del complesso Rapamicina/ciclodestrina a 40°C (i dati riportati sono i
dati dell’analisi in area %)
Dati di stabilità a 40°C, 75% UR
Tempo =15giorni Tempo =0 Tempo=5giorni Tempo =15giorni (ripetuto) Alfa CD 0,38 0,64 0,53 0,55 Beta CD 0,36 0,48 0,41 0,42 Gamma CD 0,37 0,42 0,50 0,52
Esempio 2 - Preparazione di un complesso Rapamicina/ciclodestrina solido, ricostituibile mediante essiccazione; acetone come solvente. Una soluzione 0,4% p/v della Rapamicina in acetone à ̈ stata aggiunta alla gamma ciclodestrina. Il rapporto relativo finale tra Rapamicina e ciclodestrina à ̈ stato di 0,6% p/p. La sospensione ottenuta à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a 20-25°C per 30 minuti. La miscela ottenuta à ̈ stata essiccata sotto vuoto per 18 ore per rimuovere l’acetone.
Facoltativamente il solido bagnato può essere recuperato per diluizione della sospensione con n-eptano e filtrazione, poi trasferito in un essiccatoio. La polvere secca solida à ̈ stata conservata a -20°C sotto atmosfera di azoto. I dati di stabilità del complesso Rapamicina/gamma CD ottenuto (polvere) a 60°C à ̈ stato confrontato con quelli ottenuti usando solventi come l'etanolo anidro e l’etanolo al 96%, i dati ottenuti sono riassunti nella figura 2 e nella tabella 6. In particolare, nella figura 2 à ̈ riportata la somma dei relativi sottoprodotti originati dalla degradazione (dati HPLC) durante una prova di stabilità effettuata sulla polvere a 60°C per 696 ore.
Tabella 6. Stabilità del complesso Rapamicina/gamma CD preparato utilizzando diversi solventi: etanolo anidro, etanolo al 96% ed acetone. In questa tabella à ̈ riportata la somma dei relativi sottoprodotti originati dalla degradazione (dati HPLC) durante una prova di stabilità effettuata sulla polvere a 60°C per 696 ore.
Tempo (ore) Etanolo al 96% Etanolo anidro Acetone
0 0,2 0,1 0,2 20 0,7 1 0,5
96 1,3 2,2 0,7
168 1,9 2,6 1,1
456 2,8 4,1 1,3
696 2,8 6,2 1,5
Esempio 3 - Preparazione di un complesso Rapamicina/ciclodestrina solido, ricostituibile mediante spray drying; acetone come solvente. Una soluzione 0,1% p/v della Rapamicina in acetone à ̈ stata aggiunta alla gamma ciclodestrina. Il rapporto relativo finale tra Rapamicina e ciclodestrina à ̈ stato di 0,6% p/p. La sospensione ottenuta à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a 20-25°C per 30 minuti.
La sospensione ottenuta à ̈ stata trattata con uno spray dryer nelle condizioni sperimentali seguenti:
· Temperatura dell'azoto all’apertura=70°C
· Velocità di alimentazione=17 ml/min
· Temperatura di azoto all’uscita = 54°C
· Velocità di aspirazione=80%
· Frequenza di pulizia dell’ugello=2 colpi/secondo
La polvere solida ottenuta à ̈ stata essiccata a 30°C per 8 ore e poi conservata a -20°C sotto atmosfera di azoto. Le caratteristiche di questo complesso sono le stesse descritte per i prodotti ottenuti nell’Esempio 2. Preparazione del complesso gamma CD Everolimus, complesso gamma CD Temsirolimus, complesso gamma CD Tacrolimus e complesso gamma CD Pimecrolimus
Questi complessi sono stati preparati secondo ciascuno degli esempi 2 e 3.
Dati HPLC UV e MS del complesso gamma CD Rapamicina, complesso gamma CD Everolimus, complesso gamma CD Temsirolimus, complesso gamma CD Pimecrolimus, complesso gamma CD Tacrolimus e dei corrispondenti macrolidi utilizzati come materiale di partenza
I profili HPLC (rivelatore HPLC e UV) di tutti i complessi sono raccolti nelle figure 4-8. Per ogni complesso abbiamo utilizzato le condizioni cromatografiche HPLC specifiche descritte nella sezione sperimentale. • Figura 4. Complesso Rapamicina gamma CD= corrente totale degli ioni (TIC), ione singolo a m/z=952 (addotto dello ione molecolare della Rapamicina con potassio; m/z=952), ione singolo a m/z=1319 (addotto della gamma ciclodestrina con sodio; m/z=1319)
• Figura 5. Complesso Everolimus gamma CD = corrente totale degli ioni (TIC), spettro UV (278 nm), ione singolo a m/z=1026 (addotto dello ione molecolare dell’Everolimus con potassio), ione singolo a m/z=1297 (ione molecolare della gamma ciclodestrina)
• Figura 6. Complesso Temsirolimus gamma CD = corrente totale degli ioni (TIC), spettro UV (278 nm), ione singolo a m/z=1048 (addotto dello ione molecolare del Temsirolimus con l'ammoniaca), ione singolo a m/z=1297 (ione molecolare della gamma ciclodestrina)
• Figura 7. Complesso Pimecrolimus gamma CD = corrente totale degli ioni (TIC), spettro UV (210 nm), ione singolo a m/z=848 (addotto dello ione molecolare del Pimecrolimus con potassio), ione singolo a m/z=1297 (ione molecolare della gamma ciclodestrina)
• Figura 8. Complesso Tacrolimus gamma CD = corrente totale degli ioni (TIC), spettro UV (220 nm), ione singolo a m/z=1297 (ione molecolare della gamma ciclodestrina), ione singolo a m/z=822 (addotto dello ione molecolare del Tacrolimus con acqua)
Il profilo cromatografico HPLC UV e MS di questi complessi con i macrolidi a t=0 Ã ̈ risultato invariato rispetto al corrispondente macrolide utilizzato come materiale di partenza.
Le analisi HPLC/MS e HPLC/UV di ogni macrolide utilizzato come materiale di partenza per la preparazione dei complessi CD sono riportati qui.
• Figura 9. Rapamicina = corrente totale degli ioni (TIC), il profilo HPLC/UV e lo spettro di massa dell’isomero principale Rapamicina eluito a 23 minuti.
• Figura 10. Everolimus = corrente totale degli ioni (TIC), il profilo HPLC/UV e lo spettro di massa dell’isomero principale Everolimus eluito a 21 minuti.
• Figura 11. Temsirolimus = corrente totale degli ioni e (TIC), il profilo HPLC/UV e lo spettro di massa dell’isomero principale Temsirolimus eluito a 20 minuti
• Figura 12. Pimecrolimus = corrente totale degli ioni (TIC), il profilo HPLC/UV e lo spettro di massa dell’isomero principale Pimecrolimus eluito a 27 minuti.
• Figura 13. Tacrolimus = corrente totale degli ioni (TIC), il profilo HPLC/UV e lo spettro di massa dell’isomero principale Tacrolimus eluito a 11 minuti(visibile sullo spettro in allegato il addotto con acqua a m/z=822 e l'addotto con sodio a m/z=826).
Stabilità del complesso Everolimus con gamma CD
I dati di stabilità sul complesso Everolimus con CD preparato secondo ciascuno degli esempi 2 e 3 sono riportati in figura 3 e nella tabella 7.
In particolare, in figura 3, à ̈ riportata la somma dei relativi sottoprodotti originati dalla degradazione (dati HPLC in area%) durante una prova di stabilità effettuata sulla polvere a 60°C per 96 ore.
Tabella 7. Stabilità del complesso Everolimus/gamma CD preparato utilizzando l’acetone rispetto all’Everolimus amorfo. In questa tabella à ̈ riportata la somma dei relativi sottoprodotti originati dalla degradazione (dati HPLC) durante la prova di stabilità eseguita sulla polvere a 60°C per 96 ore.
Complesso Everolimus amorfo (area Everolimus CD
HPLC % di impurezze (area HPLC % di
totali) impurezze totali)
0 1,5 1,59 24 2,44 1,79 48 4,52 1,87 72 7,1 1,99 96 9,2 2,17 168 14,1 2,62
Stato solido del complesso Rapamicina gamma CD, complesso Everolimus gamma CD, complesso Temsirolimus gamma CD, complesso Tacrolimus gamma CD e complesso Pimecrolimus gamma CD.
Lo stato solido della Rapamicina cristallina dopo il trattamento con spray dryer (o dopo evaporazione da soluzioni di etanolo o acetone), di gamma CD (materiale di partenza), del complesso Rapamicina gamma CD, della Rapamicina cristallina (materiale di partenza), e di Pimecrolimus, Temsirolimus, Tacrolimus ed Everolimus dopo un trattamento con spray dryer (o dopo evaporazione da soluzioni di etanolo o acetone) sono riportate nelle figure 14-23. Queste analisi confermano che, dopo l'evaporazione da soluzioni di etanolo o di acetone questi macrolidi sono in forma amorfa. Gli spettri DRX dei complessi con gamma CD confermano che la fase cristallina della gamma CD à ̈ invariata, come sottolineato in entrambe la figura 22 e la tabella 9 e, con la risoluzione della tecnica impiegata, non vi à ̈ traccia del macrolide in forma cristallina.
Tabella 9. In questa tabella sono riportati i valori di 2Î ̧ diagnostica di una miscela fisica di gamma CD e Rapamicina cristallina (0,6% p/p) e di una Rapamicina cristallina. Il primo sistema nella miscela fisica à ̈ splittato mentre per la Rapamicina cristallina à ̈ un riflesso singolo.
Miscela fisica di gamma CD e cristallina
Rapamicina (0,6%)Cristallina Rapamicina 6,94 e 7,202Î ̧ 7,242Î ̧
14,322Î ̧ 14,482Î ̧

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Complesso di inclusione, di un macrolide con gamma ciclodestrina.
  2. 2. Complesso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto macrolide à ̈ selezionato tra Rapamicina, Pimecrolimus, Temsirolimus, Everolimus, Tacrolimus.
  3. 3. Metodo per la preparazione di un complesso secondo la rivendicazione 1, comprendente i seguenti passaggi: a. dissoluzione del macrolide in un solvente organico; b. miscelazione con gamma ciclodestrina; c. evaporazione della miscela.
  4. 4. Metodo secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che il rapporto in peso tra detto macrolide e gamma ciclodestrina à ̈ compreso tra 1:111 e 1:333.
  5. 5. Metodo secondo la rivendicazione 3, in cui detto solvente organico à ̈ un solvente organico polare.
  6. 6. Metodo secondo la rivendicazione 5, in cui detto solvente organico polare à ̈ selezionato tra acetone, metanolo e/o etanolo.
  7. 7. Metodo secondo la rivendicazione 3, in cui detta evaporazione à ̈ eseguita sotto vuoto, spray drying, filtrazione e/o liofilizzazione.
  8. 8. Metodo secondo la rivendicazione 7, in cui detta filtrazione à ̈ eseguita per diluizione con un solvente organico, preferibilmente un solvente organico apolare, più preferibilmente un idrocarburo C5-C8lineare o ramificato.
  9. 9. Complesso di inclusione ottenibile mediante il metodo secondo le rivendicazioni 3-8.
  10. 10. Composizione farmaceutica contenente un complesso secondo la rivendicazione 1, ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
  11. 11. Composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detta composizione à ̈ una formulazione solida.
  12. 12. Composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detta composizione à ̈ una soluzione acquosa.
  13. 13. Composizione secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acquosa non contiene alcun solvente organico.
  14. 14. Composizione secondo la rivendicazione 10, per uso orale, oftalmico, topico o parenterale.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014209141B2 (en) 2013-01-24 2018-05-10 Palvella Therapeutics, Inc. Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors
HUP1400075A2 (hu) 2014-02-14 2015-08-28 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói
AU2018205253B2 (en) 2017-01-06 2022-01-13 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use
WO2018162475A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 Roche Diagnostics Gmbh Stable formulations for immune-modulatory macrolides
CN107213470B (zh) * 2017-06-01 2020-05-19 中牧南京动物药业有限公司 酒石酸泰万菌素可溶性粉及其制备方法
US11000513B2 (en) 2018-07-02 2021-05-11 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use
WO2023213731A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Roche Diagnostics Gmbh Hemolysis and derivatization reagents and methods for determining lactone analytes
WO2024074699A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Oculis Operations Sarl Eye drop microsuspensions of mtor inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0839028B1 (en) * 1995-07-14 2004-01-28 Novartis AG Solid dispersions of rapamycin
EP1710244A1 (en) * 2004-01-29 2006-10-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method of stabilizing macrolide compound
EP2135601A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Capsulution Nanoscience AG Stabilization of amorphous drugs using sponge-like carrier matrices

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
ATE483716T1 (de) 2004-08-27 2010-10-15 Cordis Corp Lösungsmittelfreies amorphes rapamycin
US20060094744A1 (en) 2004-09-29 2006-05-04 Maryanoff Cynthia A Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
US20090062909A1 (en) 2005-07-15 2009-03-05 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0839028B1 (en) * 1995-07-14 2004-01-28 Novartis AG Solid dispersions of rapamycin
EP1710244A1 (en) * 2004-01-29 2006-10-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method of stabilizing macrolide compound
EP2135601A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Capsulution Nanoscience AG Stabilization of amorphous drugs using sponge-like carrier matrices

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARIMA H ET AL: "Comparative studies of the enhancing effects of cyclodextrins on the solubility and oral bioavailability of tacrolimus in rats", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, WASHINGTON, US, vol. 90, no. 6, 1 June 2001 (2001-06-01), pages 690 - 701, XP008121169, ISSN: 0022-3549 *
G. BUECH ET AL.: "Formulation of Sirolimus Eye Drops and Corneal Permeation Studies", JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, vol. 23, no. 3, 2007, pages 292 - 303, XP002608839 *
JOHN L KOONTZ ET AL: "Formation of Natamycin:Cyclodextrin Inclusion Complexes and Their Characterization", JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US LNKD- DOI:10.1021/JF030332Y, vol. 51, no. 24, 19 November 2003 (2003-11-19), pages 7106 - 7110, XP009116905, ISSN: 0021-8561, [retrieved on 20031003] *

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