JP2011524378A - 糖尿病を治療するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
糖尿病及びその合併症を相乗的に治療及び予防する医薬組成物に関する。該医薬組成物は１−デオキシノジリマイシン（1-deoxynojirimycin）と１、２、５−トリデオキシ−１、５−イミン−D−アラビトール（Fagomine、ファゴミン）を含み、その重量比は１−デオキシノジリマイシンとファゴミンが０．５〜５：１である。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は医薬組成物に関する。更に詳しくは、糖尿病の治療のための医薬組成物に関する。
１-デオキシノジリマイシン（１-deoxynojiriｍycin)及び１、２、５-トリデオキシ-１, ５イミン-D-アラビトール（Fagoｍine)は桑科植物の枝、葉、皮または蚕沙に含まれる窒素含有アルカロイド成分である。１-デオキシノジリマイシン（１-deoxynojiriｍycin)の化学名称は３、４、５-トリヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルテトラヒドロピリジンである。この化合物は既に商品化されており、市場で購入することができる。例えば、上海融禾医薬科学技術開発株式会社等、多くの製造業者がこの化合物を提供している。
１、２、５-トリデオキシ-１、５-イミン-D-アラビトール（Fagoｍine)は現在では、一般市場で販売される商品がない。文献によると、日本北陸大学のNaoki Asano らは、抽出をして、カラムクロマトグラフィーを繰り返して、再結晶をする方法によりそれを獲得した([J].Carbohydrate Research、 ２５３(１９９４)２３５-２４５)。
中国と国外の研究報告によると、桑科植物からのアルカロイド抽出物は血糖値の上昇を抑制し、さらに耐糖能を増やす作用をもっている。その中でも１-deoxynojiriｍycin は小腸中のマルターゼ、サッカラーゼとラクターゼなどのα- グリコシダーゼと結合して，血中のブドウ糖を分解させなくして，食後の血糖値の急上昇を抑制することができる。これはファゴミンがグリコシダーゼ抑製剤として作用するほかに、インスリンの放出を増加することにより血糖値を減少させることができる。
血糖降下の化学薬品は、スルホニル尿素系におけるグリベンクラミド（glybenclaｍide）、グリクラジド（gliclazide）など、ビグアニド系におけるメトフォルミンなど、チアゾリジンジオン系におけるトログリタゾン（troglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）などが、いずれも商品化され、既に臨床で使用されている。
桑葉のフラボノイド抽出物、イチョウ葉の抽出物、ニガウリの抽出物、茶のポリフェノール抽出物などが、いずれも市販されている。例えば、湖南今漢生物医薬技術株式会社、韶関市居民製薬株式会社などの多くの医薬及び抽出物製造業者は上記の商品を提供することができる。
本発明の目的は、より良い効果をもつ血糖降下の医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は１-デオキシノジリマイシン（１-deoxynojiriｍycin)及び１、２、５-トリデオキシ-１、５-イミンーD-アラビトール(Fagoｍ ine)を含む、中でも、１-deoxynojiriｍycin とファゴミンとの重量比が０.５〜５：１である。中でも、１-deoxynojiriｍycin とファゴミンとの重量比が好ましくは２〜５：１である。
本発明は、初めて異なる比率で１-deoxynojiriｍycin とファゴミンを含む組成物の血糖降下作用を研究して，その両方が一定の比率範囲で良い相乗的血糖降下作用をもつことを発見した。本発明の実施例により、相乗的血糖降下作用が量かな比率が選択された。
本発明は、上記組成物とほかの血糖降下化合物と同時投与することによる相乗的血糖降下作用を研究する。１-deoxynojiriｍycin 及びファゴミンの組成物とほかの血糖降下物質との同時投与は、ほかの血糖降下物質または上記両方の結合の単独投与に比べて、効果的に高血糖症のラットに蔗糖を胃内投与した後の血糖値を減少させた。
上記の１-deoxynojiriｍycin とファゴミンを含む医薬組成物は、いろいろな製剤を作製することができ，例えば、錠剤、カプセル、顆粒剤、粉末剤、滴丸剤、経口液剤などが挙げられる。調製方法は通常の補助的材料と常法によって製造することができる。
研究の結果によると、本発明に関する医薬組成物は、作用機序が確実であり、治療効果が顕著糖尿病及びその合併症の治療と予防に用いられることができる。
１-deoxynojiriｍycin とFagoｍine との併用がα-D-グリコシダーゼに対する抑制活性の測定
１. 薬物：１-deoxynojiriｍycin, Fagoｍine, 自社で製造した。
２．試薬：リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
p-nitropheny１-α-D-glucopyranoside（PNPG)、還元グルタチオン、α-D-グリコシダーゼ蔗糖。
３．器具：TU-１９０１紫外可視分光光度計。
４．試験の方法及び結果
(1) リン酸三カリウム緩衝液の調製：０.６８１２０g のリン酸二水素カリウムを２５ｍｌの蒸留水に溶かし、貯蔵液１を得て、０.２g のNaOH を２５mL の蒸留水に溶かし貯蔵液２を得、貯蔵液１(２５mL)を吸い出して貯蔵液２(１１.８mL)に入れる、均一になるように振り混ぜて、１００mL に希釈してリン酸三カリウム緩衝液を得た。
(2) Na２C０３反応停止液：Na２CO３１０.６g→１００ｍL 蒸留水（１mol/L)
(3) PNPG: １７.４７ｍg→２mL 蒸留水（０.０２９mol/L)
(4) 還元グルタチオン:２.１０ｍｇ→２mL 蒸留水(１.０５ｍg/mL)
(5) α-D-グリコシダーゼ:０.５ｍg→１mL 蒸留水(０.５ｍg/mL)
(6) １-deoxynojiriｍycin 貯蔵液：３.２４ｍg→１mL 蒸留水（２０μ mol/mL)
(7) Fagoｍine 貯蔵液：３.００ｍg→１mL 蒸留水（２０μ mol/mL)
(8) グリコシダーゼ抑製剤の試料溶液の調製：
２５０μL の１-deoxynojiriｍycin 貯蔵液を蒸留水で１ｍL に希釈して，貯蔵液１を得る。
Fagoｍine 貯蔵液２５０μL を蒸留水で１ｍL に希釈して、貯蔵液２を得る。
貯蔵液１、２によって表２中の比例で併用：
(9) α-D-グリコシダーゼ抑制活性の測定反応
表１の順序に従って試薬を加えて反応させ，吸光度値を測定して、以下の公式に従って試料のα-グリコシダーゼ抑制率を計算する。
１. 薬物：１-deoxynojiriｍycin, Fagoｍine, 自社で製造した。
２．試薬：リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
p-nitropheny１-α-D-glucopyranoside（PNPG)、還元グルタチオン、α-D-グリコシダーゼ蔗糖。
３．器具：TU-１９０１紫外可視分光光度計。
４．試験の方法及び結果
(1) リン酸三カリウム緩衝液の調製：０.６８１２０g のリン酸二水素カリウムを２５ｍｌの蒸留水に溶かし、貯蔵液１を得て、０.２g のNaOH を２５mL の蒸留水に溶かし貯蔵液２を得、貯蔵液１(２５mL)を吸い出して貯蔵液２(１１.８mL)に入れる、均一になるように振り混ぜて、１００mL に希釈してリン酸三カリウム緩衝液を得た。
(2) Na２C０３反応停止液：Na２CO３１０.６g→１００ｍL 蒸留水（１mol/L)
(3) PNPG: １７.４７ｍg→２mL 蒸留水（０.０２９mol/L)
(4) 還元グルタチオン:２.１０ｍｇ→２mL 蒸留水(１.０５ｍg/mL)
(5) α-D-グリコシダーゼ:０.５ｍg→１mL 蒸留水(０.５ｍg/mL)
(6) １-deoxynojiriｍycin 貯蔵液：３.２４ｍg→１mL 蒸留水（２０μ mol/mL)
(7) Fagoｍine 貯蔵液：３.００ｍg→１mL 蒸留水（２０μ mol/mL)
(8) グリコシダーゼ抑製剤の試料溶液の調製：
２５０μL の１-deoxynojiriｍycin 貯蔵液を蒸留水で１ｍL に希釈して，貯蔵液１を得る。
Fagoｍine 貯蔵液２５０μL を蒸留水で１ｍL に希釈して、貯蔵液２を得る。
貯蔵液１、２によって表２中の比例で併用：
(9) α-D-グリコシダーゼ抑制活性の測定反応
表１の順序に従って試薬を加えて反応させ，吸光度値を測定して、以下の公式に従って試料のα-グリコシダーゼ抑制率を計算する。
(１０)結果は表２に見られる。
注：表中DNJ は1-deoxynojirimycin の略称であり、FagはFagomine の略称である。
５. 結論：試験の結果によると、Fagoｍine は１-deoxynojiriｍycin のα-グリコシダーゼへの抑制に対して相乗的作用があり (１-deoxynojiriｍycin とFagoｍine の総量が不変)，１-deoxynojiriｍycin：Fagoｍine の比率が０.５〜５：１である場合には、良くα-グリコシダーゼを抑制して、中でも、比率が２〜５：１である場合には、単独投与で同じ濃度の１-deoxynojiriｍycin の効果に比べて、著しく良い結果が得られた。
異なる薬剤量を含む組成物の自然発症性高血糖マウスに対する血糖及び血清インスリンに対する影響
1.薬物：１-deoxynojiriｍycin, Fagoｍine,自社で製造，試験の前に蒸留水で所定濃度に調整した（組成物中１-deoxynojiriｍycin とFagoｍine との濃度合計は単独調製Fagoｍine或１-deoxynojiriｍycin の濃度に同じ）。グリベンクラミド（湖南洞庭薬業株式会社製）。
2.動物：NOD マウス，体重２５-３５g，北京大学医学部実験動物センターから譲り受けた。試験の前に、血糖濃度を測定して，血糖値が１１.１mmol/L 以上の動物を選択して試験に供した。
3.測定器具：怡成血糖測定器（北京怡成生物電子技術株式会社製）。
4.主要な試薬：１２５Ｉ-インスリン放射免疫分析器（中国原子エネルギー科学院同位元素研究所製）。
5.試験の方法と結果
(１)マウスの血糖濃度に対する影響：NOD マウス，空腹６h 後，血糖濃度を測定して，血糖値が１１.１mmol/L 以上の動物７０匹を選択した。ランダムに７群に分けて以下の薬物を胃内投与した。[１]対照群（蒸留水）；[２]グリベンクラミド群（５０mg/kg);[３]-[５]異なる比率の組成物（２０mg/kg，薬物の比例が異なり、総量は同じ）。連続投与１４日，第１４日で投与の前に空腹６時間、投与１時間後に動物から採血して，怡成血糖測定器で試験動物の血糖値を測定して、放射免疫測定法により血清インスリンを測定した。その結果を表３-４に示す。
1.薬物：１-deoxynojiriｍycin, Fagoｍine,自社で製造，試験の前に蒸留水で所定濃度に調整した（組成物中１-deoxynojiriｍycin とFagoｍine との濃度合計は単独調製Fagoｍine或１-deoxynojiriｍycin の濃度に同じ）。グリベンクラミド（湖南洞庭薬業株式会社製）。
2.動物：NOD マウス，体重２５-３５g，北京大学医学部実験動物センターから譲り受けた。試験の前に、血糖濃度を測定して，血糖値が１１.１mmol/L 以上の動物を選択して試験に供した。
3.測定器具：怡成血糖測定器（北京怡成生物電子技術株式会社製）。
4.主要な試薬：１２５Ｉ-インスリン放射免疫分析器（中国原子エネルギー科学院同位元素研究所製）。
5.試験の方法と結果
(１)マウスの血糖濃度に対する影響：NOD マウス，空腹６h 後，血糖濃度を測定して，血糖値が１１.１mmol/L 以上の動物７０匹を選択した。ランダムに７群に分けて以下の薬物を胃内投与した。[１]対照群（蒸留水）；[２]グリベンクラミド群（５０mg/kg);[３]-[５]異なる比率の組成物（２０mg/kg，薬物の比例が異なり、総量は同じ）。連続投与１４日，第１４日で投与の前に空腹６時間、投与１時間後に動物から採血して，怡成血糖測定器で試験動物の血糖値を測定して、放射免疫測定法により血清インスリンを測定した。その結果を表３-４に示す。
２.表中でDNJは１-deoxynojiriｍycin の略称であり、FagはFagoｍine の略称である。
２.表中のDNJは１-deoxynojiriｍycin の略称であり、FagはFagoｍine の略称である。
6.結論：１-deoxynojiriｍycin の単独投与はNOD マウスの血糖値を著しく減少させることができ、その血糖降下作用はFagoｍine 単独投与より良い結果が得られ；１-deoxynojiriｍycin 単独投与のNOD マウスの血清インスリンには大きな影響を与えなかった。Fagoｍine の単独投与は血清インスリンのレベルを著しくを上昇させた。
中でも、１-deoxynojiriｍycin とFagoｍine との比率が２〜５：１である組成物はNODマウスの血清インスリンレベルを上昇させることができ、また、NOD マウスの血糖を著しく減少させることができ、血糖降下効果は同じ濃度で１-deoxynojiriｍycin またはFagoｍine の単独投与よりも著しく良い結果が得られ、両方の同時投与が相乗的作用をもつことを示している。
さらに、この薬効試験の結果により、１-deoxynojiriｍycin、Fagoｍine 組成物の有効量は１日服用１２０ｍg 組成物／１人，毎回約４０ｍg を投与，好ましくは２〜５：１の比率で、なかでも毎回服用時に１-deoxynojiriｍycin の最少約２５ｍg 以上、投与の容易さと服用量の減少の面から、錠剤またはカプセルを使用し、毎回多くても５錠剤または５粒のカプセルを投与（総重量が多くても以２５００ｍg である）、そのため１-deoxynojiriｍycin の薬物混合物での含量が１%以上であることが好ましい。
他の血糖降下物質と同時投与の試験
１．薬物：１-deoxynojiriｍycin とFagoｍine と混合物（２： １ )，自社製，試験の前に蒸留水で所定の濃度に調製；Acarbose（バイエル医薬保健株式会社製）；カテキン、イチョウ葉の抽出物、桑葉フラボノイド（湖南今漢生物医薬技術株式会社製）。
２．動物：SD ラット，体重が１８０-２２０g，雌と雄が半々、湖南医薬工業研究所から提供された。動物モデルの作製方法：ラットを断食２４時間後に、低用量で週1 回ストレプトゾトシン２５ｍg/kg を静脈注射して、II型糖尿病を誘発するため、同時にハイカロリー飼料で飼育し、第２回の注射後の１週間目に血糖値を測定，空腹時血糖値が７.８mmol/L である以上の動物を選択して試験に供した。
３．試薬：ストレプトゾシン，米国Sigｍa 社の製品。モデルの作製の前に、クエン酸緩衝液（ｐＨ＝４.０)を使用して低温で調製する；蔗糖、分析的に純粋。
４．器具：着実に倍増型の血糖モニター。
５．試験の方法と結果：SD ラット，断食して、断水しないで２４時間後、週1 回ストレプトゾシン２５ｍg/kg を静脈注射して、同時に高カロリー飼料を与えてII型糖尿病を誘発して、第２回注射後１週間目に血糖値を測定して，空腹時血糖値が７.８mmol/L 以上のラット９０匹を選択して、試験に供した。ランダムに９群に分けられ（n＝１０)，第一群が対照群であり、等体積の蒸留水を胃内投与して，第二群がアカルボース（Acarbose）群であり；ほかの群が１-deoxynojiriｍycin とFagoｍine との混合物（混合物の比が２：１であり，表にはDFで示す）とほかの異なる血糖降下物質との組み合わせ；上記上用量で試験薬物を胃内投与して，連続して１４日間胃内投与して、第１４日目に投与の前で空腹６時間、上記用量で投与すると同時に蔗糖５.Og/kg を胃内投与して，給糖前及び給糖後１.０時間目にラットの血糖値を測定した。実験室の温度は２０℃〜２５℃である。試験結果は表５に示す。
注：対照群投与後に比べて：*P<0.05, **P<0.01
１．薬物：１-deoxynojiriｍycin とFagoｍine と混合物（２： １ )，自社製，試験の前に蒸留水で所定の濃度に調製；Acarbose（バイエル医薬保健株式会社製）；カテキン、イチョウ葉の抽出物、桑葉フラボノイド（湖南今漢生物医薬技術株式会社製）。
２．動物：SD ラット，体重が１８０-２２０g，雌と雄が半々、湖南医薬工業研究所から提供された。動物モデルの作製方法：ラットを断食２４時間後に、低用量で週1 回ストレプトゾトシン２５ｍg/kg を静脈注射して、II型糖尿病を誘発するため、同時にハイカロリー飼料で飼育し、第２回の注射後の１週間目に血糖値を測定，空腹時血糖値が７.８mmol/L である以上の動物を選択して試験に供した。
３．試薬：ストレプトゾシン，米国Sigｍa 社の製品。モデルの作製の前に、クエン酸緩衝液（ｐＨ＝４.０)を使用して低温で調製する；蔗糖、分析的に純粋。
４．器具：着実に倍増型の血糖モニター。
５．試験の方法と結果：SD ラット，断食して、断水しないで２４時間後、週1 回ストレプトゾシン２５ｍg/kg を静脈注射して、同時に高カロリー飼料を与えてII型糖尿病を誘発して、第２回注射後１週間目に血糖値を測定して，空腹時血糖値が７.８mmol/L 以上のラット９０匹を選択して、試験に供した。ランダムに９群に分けられ（n＝１０)，第一群が対照群であり、等体積の蒸留水を胃内投与して，第二群がアカルボース（Acarbose）群であり；ほかの群が１-deoxynojiriｍycin とFagoｍine との混合物（混合物の比が２：１であり，表にはDFで示す）とほかの異なる血糖降下物質との組み合わせ；上記上用量で試験薬物を胃内投与して，連続して１４日間胃内投与して、第１４日目に投与の前で空腹６時間、上記用量で投与すると同時に蔗糖５.Og/kg を胃内投与して，給糖前及び給糖後１.０時間目にラットの血糖値を測定した。実験室の温度は２０℃〜２５℃である。試験結果は表５に示す。
６. 結論：１-deoxynojiriｍycin 及びFagoｍine の組成物とほかの血糖降下物質の同時投与は、ほかの血糖降下物質またはDF の単独投与に比べて、効果的に高血糖症ラットの胃内に蔗糖をした後の血糖値を減少させた。
Claims (5)
- １-デオキシノジリマイシン(１-deoxynojiriｍycin)と１、２、５-トリデオキシー１、５-イミン-D-アラビトール（Fagoｍine、ファゴミン)を含み、前記１-デオキシノジリマイシと前記ファゴミンとの重量比が０.５〜５：１であることを特徴とする糖尿病を治療するための医薬組成物。
- １-デオキシノジリマイシンの重量パーセントは１%以上であることを特徴する請求項１に記載の医薬組成物。
- １-デオキシノジリマイシン(１-deoxynojiriｍycin)と１、２、５-トリデオキシ-１、５-イミン-D-アラビトール（Fagoｍine)との重量比が好ましくは２〜５：１であることを特徴する請求項１に記載の医薬組成物。
- 他の血糖降下活性を持つ化合物または抽出物を含む、請求項１ないし３のいずれかに記載の糖尿病を治療する医薬組成物。
- 他の血糖降下活性を持つ化合物がスルホニル尿素系、ビグアニド系、チアゾリジンジオン系の化学薬品から選択され，抽出物が桑科の植物から分離、精製された桑葉のフラボノイド系成分、イチョウ葉の抽出物、ニガウリの抽出物、及び茶ポリフェノールから選択されることを特徴とする請求項４に記載の糖尿病を治療するための医薬組成物。
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