JP2011516230A

JP2011516230A - 親水性コーティングを有する改良された医療機器

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Publication number: JP2011516230A
Application number: JP2011504469A
Authority: JP
Inventors: アンドレア・シュミド; マリエ・スヴェンソン
Original assignee: アストラ・テック・アクチエボラーグ
Priority date: 2008-04-17
Filing date: 2009-04-16
Publication date: 2011-05-26
Anticipated expiration: 2029-04-16
Also published as: US20090264869A1; EP2441478A1; CN101998867A; WO2009127698A1; EP3539577A1; US9931442B2; BRPI0911430B1; ATE530209T1; US20150038947A1; BRPI0911430A2; AU2009237669B2; US8888759B2; ES2373930T3; DK2441478T3; EP2441478B1; CN101998867B; AU2009237669A1; EP2110147A1; DK2110147T3; EP2110147B1

Abstract

基材及び該基材上に配置された親水性表面コーティングを含む医療機器が開示される。基材は、その表面上に上記親水性表面コーティングが被覆され、少なくとも３μｍの表面プロファイル（Ｒａ）の算術平均偏差、及び／又は、少なくとも１８μｍのプロファイル断面高さの差異（Ｒｄｃ（１−９９％））を有する表面テクスチャを有する。驚くべきことに、基材の増加した表面粗さが、例えば親水性コーティングの保水性に著しい改良をもたらすことがわかった。

Description

本発明は一般的に、外側に親水性表面コーティングを有する、細長いシャフト（shaft）などの基材を提供する医療機器に関する。特に、本発明は、ヒト又は動物体内の通路に挿入するためのカテーテル、具体的には尿道カテーテルに関する。本発明は、また、対応する製造方法及び使用に関する。

多くの医療機器は、尿路及び心臓血管系の通路などの生体の通路の中へ、及び経由して挿入することを目的とする管などの細長いシャフトを内蔵する。医療機器のこの一般的なグルーピングの内、最も共通のタイプは、カテーテルとして知られている。典型的なカテーテルとしては、泌尿器用、血管形成用、及び弁形成用に指定された、即ち、生体、通常はヒトの体の尿道、血管内腔、及び心臓通路への挿入用にそれぞれ適合させたカテーテルを含む。

その様な医療機器の使用目的のため、あるパラメーターが、細長いシャフトが製造される材料により満足される必要がある。材料は、柔軟性、良好な耐ねじれ（kink）性、良好な寸法安定性、加工性、例えば、成形及び接着の容易性、及び放射線、蒸気、エチレンオキシド又はその他の手段によって殺菌される可能性などの要求性能を充足させなければならない。さらに、その材料が、親水性などの、医療機器に対する望ましい表面特性を付与させる表面処理を受け入れる必要性がある。この後者の目的のために、基材を被覆することが可能な基材材料を見つけることが極めて重要である。

さらに、カテーテルが尿道に挿入されるときの様に、例えば、粘膜に接触するとき、親水性高分子の表面が水分を失い、乾ききるかもしれないと言う、親水性コーティング又は層でのよく知られた問題がある。これは、親水性表面の浸透圧ポテンシャル及び粘膜の浸透圧ポテンシャルの間に差異があるために発生する。粘膜は、親水性表面より高い浸透圧ポテンシャル、即ち、より高い塩濃度を有する。浸透圧ポテンシャルにおけるこの差異により、塩濃度の差異が均衡するように、水を親水性表面層から粘膜に移動させる。当然、これは、親水性外表面コーティングの低摩擦特性に影響を与え、そして、患者の苦痛及び傷害をもたらし得る。この理由のため、本出願人は、特許文献１に開示のとおり、オスモル濃度を上昇させる化合物を非反応性の親水性高分子表面に適用し、それによって、より安定な親水性表面を生成する、改良された親水性コーティングを以前に開発している。これにより、親水性被膜が尿道に挿入されたときに乾ききって、その結果、製品を不十分な親水性にする、それまでは一般的な問題点が緩和された。

オスモル濃度を上昇させる化合物を組み入れている類似の親水性コーティングが、特許文献２で述べられ、親水性コーティングを基礎材料に適用する工程の間、オスモル濃度上昇化合物を添加する工程を開示し、特許文献３及び特許文献４は、非溶解性で、固体の、オスモル濃度上昇化合物、例えば、粉末又は粒子の形態での化合物を含む親水性コーティングを開示し、そして、特許文献５は、水溶性のオスモル濃度を上昇させる化合物を含む架橋された親水性コーティングを開示している。

しかしながら、これらの公知の方法及びコーティングは、いくつかの問題により影響を受ける。例えば、コーティングにオスモル濃度を上昇させる化合物を導入する異なった手法を含む製造プロセスは、面倒で、煩わしく、そして、コストの高いものである。さらに、得られた、患者に挿入される湿潤した親水性表面コーティングは、少なくともある程度は、湿潤のために使用される湿潤流体の量、選択された湿潤流体の構成成分、及び湿潤が実施される時間間隔などの湿潤プロセスに関するパラメーターにより影響を受ける。幾つかのその様なパラメーターは事前には不明であり、そして、かなりの程度変化するので、得られた活性化されたコーティングの特性も予測不能となる。

このように、コーティングの保水性が低すぎ、特に浸出後に低くなりすぎ、又はコーティングの基材に対する接着性が低すぎ、及び／又は、保水時間を延長させ、及びコーティングの接着のために用いた手段が、コストがかかりすぎ、及び／又は、環境に対して有害であるなどの親水性コーティングを有する公知の医療機器に関する一般的な問題がある。

従って、環境上許容し得る、費用効率が高く、そして、親水性コーティングが適切に接着され、そして、使用用途に効果的であることが確証される、改良された基材、及び／又は、親水性表面コーティングを有する医療機器を提供するための被覆方法が必要とされる。

欧州特許第２１７７７１号国際公開第９４／１６７４７号欧州特許第５８６３２４号欧州特許第５９１０９１号欧州特許第９９１７０２号

上述の問題を緩和することが、本発明の一般的な目的である。本発明の１つの特別な目的は、親水性コーティングの保水力が改良された親水性表面コーティングを有する尿道カテーテルなどの医療機器を提供することである。本発明のその他の一般的な、及び具体的な目的は、一部は明白であり、そして、一部はこれ以降明らかになろう。

これらの目的は、添付の請求範囲に記載の医療機器及び製造方法により達成される。

第一の態様によると、基材と該基材上に配置された親水性表面コーティングを有する医療機器が提供され、ここで、基材は、該親水性表面コーティングで被覆されたその表面上に、少なくとも３μｍの表面プロファイル（Ｒａ）の算術平均偏差、及び／又は少なくとも１８μｍのプロファイル断面高さの差異（Ｒｄｃ（１−９９％））を有する表面テクスチャを有する。好ましくは、表面テクスチャは、Ｒａ及びＲｄｃ（１−９９％）の両方の基準を満足することである。

表面プロファイル（Ｒａ）の算術平均偏差、及びプロファイル断面高さの差異（Ｒｄｃ（１−９９％））は、本出願で使われている通り、ＩＳＯ４２８７：１９９７、標題:“Geometrical Product Specifications (GSP)-Surface texture: Profile method-Term, definitions and surface texture parameters” (製品の幾何特性仕様（ＧＳＰ）−表面テクスチャ：プロファイル法−用語、定義、及び表面テクスチャのパラメーター)で提供される定義に対応している。この定義は、また、一般に、ＩＳＯ１１５６２：１９９６、標題“Geometrical Product Specifications (GSP)- Surface texture: Profile method - Metrological characteristics of fase correct filters ”（製品の幾何特性仕様（ＧＳＰ）−表面テクスチャ：プロファイル法−フェーズ修正フィルターの計量特性）;及びＩＳＯ４２８８：１９９６、標題：“Geometrical Product Specifications (GSP) - Surface texture: Profile method - Rules and procedures for the assessment of surface texture”（製品の幾何特性仕様（ＧＳＰ）−表面テクスチャ：プロファイル法−表面テクスチャ評価のルール及び手順）に一致している。

本発明者らは、驚くべきことに、親水性表面コーティングの保水性が、親水性コーティングが表面テクスチャ又は表面粗さの増加した基材に適用されるときに、著しく改良されることを見出した。これは、少なくとも部分的には、基材との接着性が増大することに起因し、それは、ひいてはコーティングと基材間の結合部位に暴露されることが増加したことに起因する。しかしながら、本特許は、本発明によって提示される顕著な改良の起源についてのいかなる具体的な理論によっても拘束されない。

本発明に従って基材に適用されたコーティングは、また、基材と強く接着し、それにより、使用中のコーティングの脱落、又は著しい劣化のリスクを低減化させる。この効果は、例えば、被覆された基材を浸出させた後ですら、保水性が同様に改良されることが経験された事実から明白である。

少なくとも、過剰なレベルに至るまで、さらに、表面テクスチャが、４．０を超え、好ましくは、５．０を超えるＲａを有するときでさえ、保水性の改良が進むことが指摘されている。同様に、表面テクスチャは、２０を超えるＲｄｃ（１−９９％）を有するのが好ましく、そして２５を超えるのが好ましい。しかしながら、好ましい上限値としては、表面テクスチャは、２０．０未満、最も好ましくは１５．０未満、そして最も好ましくは、１０．０以下のＲａを有する。同様に、表面テクスチャは、７５未満、好ましくは、６０未満、そして最も好ましくは５０以下のＲｄｃ（１−９９％）を有する。

同様の好ましい効果が、基材材料の多くのタイプに存在することが期待されるにしても、合成樹脂で成形された基材、特に、基材がポリエーテルブロックアミド、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、及びポリプロペン、ポリエテン、ポリアミド及びスチレン−エテン／ブテン−スチレン共重合体から成るグループから選択される材料を含むとき、効果が特に顕著であることが証明された。

同様に、ポリビニルピロリドンを含む親水性コーティングに対しては特に注目に値する改良が認められることを本発明により見出した。

本発明の別の態様によると、少なくとも３μｍの表面プロファイル（Ｒａ）の算術平均偏差、及び／又は、少なくとも１８μｍのプロファイル断面高さの差異（Ｒｄｃ（１−９９％））を有する表面テクスチャを有する基材材料を提供し、該基材材料を親水性表面コーティングで被覆する工程を含む親水性表面コーティングを有する医療機器の製造方法が提供される。

本発明のこの態様によると、本発明の第一の態様に関連して上述のものと同様の優位性が容易に得られる。

好ましくは、Ｒａ及びＲｄｃ（１−９９％）の両者の基準は、基材材料の表面テクスチャにより満たされる。

親水性コーティングは、好ましくは、架橋ポリ尿素を形成し、それにより、該架橋ポリ尿素は、基材中の上記活性水素基と共有結合を形成する。あるいは、親水性コーティングは、基材中の上記活性水素基とエステル結合又はエポキシ結合を形成してもよい。

基材材料を被覆する工程は、好ましくは、基材の表面に、始めに、０．０５〜４０％（重量／容積）のイソシアナート化合物を含む溶液を適用し、次いでその後、０．５〜５０％（重量／容積）のポリビニルピロリドンを含む溶液を連続的に適用し、そして昇温下で硬化させるサブステップを含む。

しかしながら、基材に直接架橋された親水性高分子を含む被覆などの他の親水性コーティングも、また、実行可能である。架橋は、照射、例えば、電子線、又はＵＶ光によって達成される。

これらの、及び本発明の概念のその他の態様は、以下に記載する実施態様を参照して明白であり、そして導き出されるであろう。

次の詳細な記述において、本発明の好ましい実施態様は説明されるであろう。しかしながら、異なった実施態様の特徴は、実施態様の間で交換可能であり、そして、他に具体的な指示のない限り、異なった方式により組合せ可能であることは理解されるであろう。親水性カテーテルは、多くの異なった目的のために、そして、種々のタイプの体腔内へ挿入するために使用され得る。しかしながら、本発明がこの特定タイプのカテーテルに限定されなくても、次の議論は、特に、好ましい使用分野である尿道カテーテルに関係している。しかしながら、本発明の概念は機器のこのタイプに限定されず、その他の多くのタイプの医療機器に使用できることは当業者なら理解できるであろう。

尿道カテーテルは、一般に、ドレナージ端を含み、そして、しばしば、フレアー状の後端部、及び細長いシャフト又は後端部から前方に突き出た管を備えている。開放端の内部の管腔は、後端部の後端から細長い管の丸味を帯びた先端にあるドレナージ開口部まで広がる。後端部はカテーテルの結合部として機能し、尿収集袋、ドレナージ管などの他の機器に接続可能である。

少なくとも、細長い管の一部は、尿道カテーテルの場合、尿道の様な使用者の体の開口部を通して挿入される挿入可能な長さを形成する。一般に、親水性カテーテルとの関連において、挿入可能な長さとは、親水性材料、例えば、ＰＶＰで被覆され、そして患者の尿道内へ挿入可能な細長い管の長さを意味する。一般的には、これは、女性患者に対しては８０〜１４０ｍｍ、そして男性患者に対しては２００〜３５０ｍｍであろう。

カテーテルの細長いシャフト／管は、基材材料でできている。基材は本技術分野で公知であり、ポリウレタン、ラテックスゴム、その他のゴム、ポリ塩化ビニル、その他のビニル高分子、ポリエステル及びポリアクリラートなどの前記親水性高分子が接着するいかなる高分子材料からでも作製され得る。しかしながら、好ましくは、基材は、ポリオレフィンを含むポリマーブレンド、及び活性水素基を有する分子を含む組成物、そして、好ましくは、活性水素基を有する分子を含む組成物でできている。ポリオレフィンは、ポリエテン、ポリプロペン、及びスチレンブロック共重合体（ＳＣＢＳ）群から選択される少なくとも１つの高分子を含むことができる。活性水素基を有する分子を含む組成物は、ポリアミド又はポリウレタンなどの窒素を経由して高分子に結合する活性水素基を有する高分子であり得る。

親水性コーティングは、カテーテルシャフトを形成する基材の少なくとも一部に配置され、親水性高分子コーティングは、ポリビニル化合物、多糖類、ポリウレタン、ポリアクリラート、又はビニル化合物とアクリラート若しくは無水物類との共重合体、特に、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ヘパリン、デキストラン、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ビニルピロリドンとメチルアクリル酸ヒドロキシエチルの共重合体、又はポリメチルビニルエーテルと無水マレイン酸との共重合体から選択される材料を含んでもよい。好ましい親水性重合体は、ポリビニルピロリドンである。

コーティングは、また、オスモル濃度を上昇させる化合物、例えば、欧州特許第０２１７７７１号に教示されるような化合物を含んでもよい。

基材は、さらに、親水性コーティングで覆われる表面上で、顕著な表面テクスチャ、又は表面粗さを備えている。その様な顕著な表面粗さ／テクスチャは、基材シャフトの製造中押出工程を適切に制御することにより容易に製造可能である。具体的には、種々の温度帯を有する押出成形装置において、押出工程の始めのステージの温度を上昇させることにより、そして、押出工程の後半のステージの温度を低下させることにより、又は温度を全体に亘って低下させることにより、表面粗さを高めることはしばしば可能である。しかしながら、適切な表面テクスチャを得るために必要とされる温度設定は、材料が異なると異なり、そして、また、押出成形装置が異なると著しく異なり、それは、いかなる当業者でも周知のことである。或いは又はさらに、機械的粗面化、化学エッチング、プラズマ表面処理、例えば、プラズマ蒸着、電子ビーム技術、イオンビームスパッターテクスチュアリング、エッチング、例えば、イオンエッチング、マイクロ波照射、スパッタリング、焼結、すり潰し、研磨、製粉化、フォトリトグラフィー、レーザー処理、マイクロブラスティングなどの、押出成形後の表面の表面処理により適切な表面テクスチャが得ることが可能である。

表面テクスチャは、３μｍ以上の表面プロファイル（Ｒａ）、及び、１８μｍ以上のプロファイル断面高さの差異（Ｒｄｃ（１−９９％））の内、少なくとも１つ、及び好ましくは両方を有する様に製造される。好ましくは、Ｒａは４を超え、そして、好ましくは、５．０を超える。同様に、表面テクスチャは、好ましくは、２０を超えるそして好ましくは、２５を超えるＲｄｃ（１−９９％）を有す。しかしながら、好ましい上限限界値としては、表面テクスチャは、２０．０未満のＲａ、そして最も好ましくは、１５．０未満、最も好ましくは１０．０以下のＲａを有する。同様に、表面テクスチャは、好ましくは、７５未満、そして、好ましくは６０未満、最も好ましくは、５０以下のＲｄｃ（１−９９％）を有する。

本発明者らは、驚くべきことに、親水性コーティングが増加した表面テクスチャ又は表面粗さを有する基材に適用されるとき、親水性表面コーティングの保水性が著しく改良されることを見出した。

基材へ親水性表面コーティングを適用するための幾つかの好ましい方法の実施例は、より詳細に述べられるであろう。しかしながら、増加した表面粗さを有する上述の基材材料は、また、改良された親水性の表面コーティングを得るためのその他多くのコーティング方法に対しても使用可能であることは注意すべきである。

基材コーティングのための好ましい方法は、より詳細に開示されるであろう。細長いシャフトの外表面は、好ましくは、初めに、０．０５〜４０％（重量／容積）のイソシアナート化合物を含む溶液を適用し、次いでその後、０．５〜５０％（重量／容積）のポリビニルピロリドンを含む溶液を、基材の表面に連続的に適用し、そして昇温下で硬化させることにより、安定な親水性コーティングで被覆される。イソシアナート溶液は、０．５〜１０％（重量／容積）のイソシアナート化合物を有利に含み得て、そして、好ましくは、１〜６％（重量／容積）のイソシアナート化合物を含んでもよい。一般的に、イソシアナート溶液のみを、短く、例えば、５〜６０秒間、表面に接触させる必要がある。

イソシアナート溶液の基材表面への適用により、基材表面上に形成させる未反応イソシアナート基を有するコーティングが生成する。ポリビニルピロリドン溶液の基材表面への適用により、形成される親水性ポリビニルピロリドン−ポリ尿素インターポリマー・コーティングが生成する。この親水性コーティングの硬化により、イソシアナート化合物を結合し、親水性ポリビニルピロリドンを結合する安定な非反応性ネットワークを形成する。都合良く、硬化は水分含有気体の存在下、例えば、大気中で起こり、イソシアナート基を水と反応させ、アミンを生成し、アミンは迅速に別のイソシアナート基と反応し、尿素架橋を形成する。さらに、この方法は、ポリビニルピロリドン溶液を適用する前に、イソシアナート溶液の溶媒を蒸発させ、そして、親水性コーティングの硬化の前に、ポリビニルピロリドン溶液の溶媒を蒸発させる工程を含む。これは、例えば、自然乾燥で実施してもよい。

イソシアナート化合物は、好ましくは、少なくとも、１分子当たり２つの未反応のイソシアナート基を含む。イソシアナートは、２，４−トルエンジイソシアナート及び４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート、又はヘキサメチレンジイソシアナートの五量体、及びシアヌラートタイプのトルエンジイソシアナート、又は三量体化ヘキサメチレンジイソシアナートビウレット又はその混合物から選択し得る。

イソシアナート化合物用の溶媒は、好ましくは、イソシアナート基と反応しないものである。好ましい溶媒は、塩化メチレンであるが、しかし、また、例えば、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、メチルエチルケトン及び二塩化エチレンを使用することも可能である。

必要な反応時間及び硬化時間を短縮するために、イソシアナート硬化用として適切な触媒を加えてもよい。これらの触媒は、イソシアナート溶液又はポリビニルピロリドン溶液のどちらかの溶液に溶解してもよいが、好ましくは後者に溶解される。異種タイプのアミン、例えば、ジアミン、また、例えば、トリエチレンジアミンが、特に有用である。好ましくは、コーティング用として使用される乾燥及び硬化温度で揮発可能で、そしてさらに、非毒性である脂肪族アミンが使用される。好適なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、エチレンジアミン、パラジアミノベンゼン、１，３−プロパンジオール−パラアミノ安息香酸ジエステル、及びジアミノビシクロ−オクタンがある。

使用されるポリビニルピロリドンは、好ましくは、１０⁴〜１０⁷間の平均分子量を有し、最も好ましくは約１０⁵の平均分子量を有する。その様な分子量を有するポリビニルピロリドンは、市販品があり、例えば、Kollidon(R) (BASF)の商標名で入手できる。使用してよいポリビニルピロリドンに対する好適な溶媒の例としては、塩化メチレン（好ましい）、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、メチルエチルケトン、及び二塩化エチレンがある。ポリビニルピロリドンの溶液中の割合は、好ましくは、０．５〜１０％（重量／容積）であり、最も好ましくは、２〜８％（重量／容積）である。溶媒中のポリビニルピロリドンは、短時間、例えば、５〜５０秒間、浸漬、スプレーなどによって適用される。

コーティングの硬化は、好ましくは、５０〜１３０℃の温度で、例えば、オーブン中、５〜３００分間実施される。

好ましい実施態様において、親水性コーティングは、オスモル濃度を上昇させる化合物、例えば、塩化及びヨウ化ナトリウム及びカリウム、クエン酸ナトリウム及びカリウム、並びに安息香酸ナトリウム及びカリウムから選択される無機塩を含む。オスモル濃度を上昇させる化合物は、同一出願人による欧州特許第０２１７７７１号で詳細を記述した方式で適用され得る。

実験
実験評価において、次の基材材料でできた基材が使用された：
- ＥｘＡ：ポリエーテルブロックアミド（Ｐｅｂａｘ）；
- ＥｘＡ’：ポリエーテルブロックアミド（Ｐｅｂａｘ）；
- ＥｘＢ：ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）；
- ＥｘＢ’：ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）；
- ＥｘＣ：材料ポリプロペン、ポリエテン、ポリアミド及びスチレン−エテン／ブテン−スチレン共重合体の組合せ：Meliflexの商標で市販されている；
- ＥｘＣ’：Meliflex；

材料ＥｘＡ及びＥｘＡ’は同一であり、そして、基材間の唯一の差異は、ＥｘＡはＥｘＡ’と比較して増加した表面粗さを有する様な方法で押出成形される。対応して、材料ＥｘＢ及びＢ’及びＥｘＣ及びＣ’は、それぞれ、また、同一であり、唯一の差異は表面粗さに属する。

基材は、上述の方法に基づいて、同一の親水性コーティングで被覆された。対応して、カテーテルは、塩化メチレン中に濃度２％（重量／容積）で溶解したジイソシアナート（Desmodur ILと命名される）を含むプライマー溶液中に基材を１５秒間浸漬して作成された。その後、カテーテルを、常温で、６０秒間乾燥し、そしてその後、塩化メチレン中ポリビニルピロリドン（PVP K90）を６％（重量／容積）溶解した溶液に３秒間浸漬した。カテーテルは、次いで、３５℃、３０分間洗い流し、次いで、６０分間、８０℃で硬化させ、そして、最終的に室温まで冷却し、水ですすいだ。

さらに、オスモル濃度を上昇させる化合物、ここではＮａＣｌ、は、欧州特許第０２１７７７１号に記載の方法に準拠して加えた。

すべての基材に対して、表面粗さの２つの測定が行われた：
- 表面プロファイルＲａ［μｍ］は、基礎表面上の平均高さをμｍで測定して与えられる。
- プロファイル断面高さの差異Ｒｄｃ（１−９９％）［μｍ］は、２つの断面ライン間の垂直距離の差異を測定し、該断面ラインは、それぞれ、１．０％及び９９．０％の材料で覆われている高さで配置されたものである。

Ｒａ及びＲｄｃは、Hommel Tester T1000 Waveプロフィロメーターを用いて測定した。

カテーテルの保水性は、各々の組合せは、使用する基材の表面粗さのみ異なるものを用いて、大気中の保水性で評価した。この目的のために、カテーテルを３０秒間湿潤させ、そして親水性コーティング中の水分量（ｍｇ／ｃｍ²）を６分後に測定した。水分量は、湿潤前のカテーテル重量を測定して参照重量を求め、そして湿潤後一定時間経過後のカテーテルを測定し、この測定値から参照重量を差し引いて求めた。得られた重量差は、測定時間での親水性コーティングにより保持される水分量の測定値である。

表面テクスチャ測定と保水性測定の結果は、以下の表１に示される。

上述の測定データは、多くの測定の平均値であり、そして標準偏差は括弧内に加えられている。それ故、次に述べる差異は、統計的に信頼できるものである、即ち、それは、標準偏差が推測された差異より著しく小さいからである。

この表から、ＥｘＡはＥｘＡ’より著しく改良された保水性を有し（ＥｘＡ：８．９７ｍｇ／ｃｍ²、及びＥｘＡ’：７．５９ｍｇ／ｃｍ²）、ＥｘＢはＥｘＢ’より著しく改良された保水性を有し（ＥｘＢ：５．１４ｍｇ／ｃｍ²、及びＥｘＡ’：３．８５ｍｇ／ｃｍ²）、ＥｘＣはＥｘＣ’より著しく改良された保水性を有する（ＥｘＣ：５．５０ｍｇ／ｃｍ²、及びＥｘＣ’：４．６２ｍｇ／ｃｍ²）ことは明確に推測できるであろう。これらの改良は、著しく増加した表面テクスチャ、粗さと関連し、従って、ＥｘＡ’と比較したＥｘＡ、ＥｘＢ’と比較したＥｘＢ、及びＥｘＣ’と比較したＥｘＣにおける著しく高いＲａ及びＲｄｃ値と関連する。

従って、上述の実験を基に、増加した粗さを有する基材表面を用いるとき、３〜８μｍの範囲内のＲａ、１８〜４２の範囲内のＲｄｃ（１−９９％）を有するこれらの実施例に置いて、コーティングの保水性は、同一基材であるが、Ｒａが０．５〜１．５μｍの範囲内で、Ｒｄｃ（１−９９％）が０．５〜６の範囲内のこれらの実施例におけるより平滑な表面を有する基材より、著しく改良されたことを結論付けることは公平であろう。

保水性における同様の改良は、また、６分間などのある一定時間浸出させたカテーテルで認められた。これは、高い粗さを有する基材表面への被覆が、また、コーティングの基材との接着性を改良させることを示している。

さらなる一連の実験において、別タイプの親水性コーティングを有する親水性カテーテルについて同様の試験を実施した。この親水性コーティングを、ＵＶ照射により基材と架橋させた。

上述の実施例におけるように、これらＥｘＤ及びＥｘＤ’の材料は、同一であり、そして基材間の唯一の差異は、ＥｘＤは、ＥｘＤ’に比較して増加した表面粗さを有する様に押出成形されていることである。さらに、ＥｘＤ及びＤ’で用いられた基材材料は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）であり、前記で述べられたＥｘＢ及びＢ’と同様である。

より具体的には、架橋された親水性のＰＶＰコーティングを有するカテーテルは、エタノール／γ−ブチロラクトン（８５／１５）の混合溶媒９５部中に溶解した、Plasdone K
90 (PVP K 90)：４．９部及び光重合開始剤ESACURE KIP 150：０．１部を含むプライマー溶液にＰＶＣカテーテル基材を浸漬することにより製造した。カテーテルは、約２０秒間の平均浸漬時間で、プライマー溶液に２０ｍｍ／ｓのスピードで浸漬した。次いで、カテーテルは、室温（２０℃）で１分間乾燥した。

その後、エタノール／γ−ブチロラクトン（８５／１５）の混合溶媒９６部中に、Plasdone K90 (PVP K90)：４部を溶解した溶液に、約２０秒間の平均浸漬時間で、２０ｍｍ／ｓのスピードで浸漬した。カテーテルは、次いで、７０℃で３０分間乾燥した。３０分間乾燥した後、ＰＶＣ−カテーテルを、ＵＶ光に１５０秒間暴露した。使用したＵＶ源は波長２５４ｎｍの光を発した。

ＥｘＤ及びＤ’のカテーテルは、前に述べられた実施例の通り、表面プロファイルＲａ及びプロファイル断面高さの差異Ｒｄｃ（１−９９％）［μｍ］に関して、Hommel Tester T1000 Waveプロフィロメーターを用いて試験した。さらに、カテーテルの保水性は、上述と同様の方法で、外気中で試験した。

表面テクスチャの測定と保水性の測定の結果は以下の表２に示される。

上述の測定データは、多数の測定の平均値であり、そして標準偏差は括弧内に加えられている。それ故、次に述べる差異は、統計的に信頼できるものであり、即ち、標準偏差は、推測された差異より著しく小さい。

この表から、ＥｘＤはＥｘＤ’より著しく改良された保水性を有する（ＥｘＤ：１３．０７ｍｇ／ｃｍ²、及びＥｘＤ’：１２．６２ｍｇ／ｃｍ²）ことは明白に推測可能である。この改良は、著しく増加した表面テクスチャ、粗さと関連し、従って、ＥｘＤ’と比較したＥｘＤにおける著しく高いＲａ及びＲｄｃ（１−９９％）値と関連する。

上述の実験を基に、表１及び２との関連で上述の通り、この改良は特定の基材材料に依存せず、そして、また、親水性コーティングの特定のタイプにも依存しないと明白に結論付けできる。それとは反対に、上記の実験は、数種の異なった材料において、そして、異なったタイプの親水性コーティングに対して、改良が得られることを明確に示している。

結論及び要約
本発明は、異なった実施態様に関連して述べられている。しかしながら、幾つかのさらなる選択肢が可能であることは当業者なら理解されるであろう。例えば、上述の異なった実施態様の特徴は、当然、多くの他の方法と組合せてもよい。
さらに、血管カテーテルなどの尿道カテーテル以外のその他のカテーテルに対しても本発明を使用することが可能である。また、多くの異なったタイプの親水性コーティングを使用することも可能である。多くの異なった材料は、また、カテーテル・アセンブリーの異なった部位にも使用できるであろう。
上記の選択肢と同様の選択肢は、本発明の精神から離れることなく使用でき、そして、その様な改質の全ては、添付された請求範囲で定義された通り、本発明の一部と見なすべきであることは、当業者に理解されるであろう。

Claims

基材及び該基材上に配置された親水性表面コーティングを含む医療機器であって、ここで、基材は、該親水性表面コーティングで被覆されたその表面上に、少なくとも３μｍの表面プロファイル（Ｒａ）の算術平均偏差、及び／又は、少なくとも１８μｍのプロファイル断面高さの差異（Ｒｄｃ（１−９９％））の表面テクスチャを有する医療機器。
表面テクスチャが、少なくとも３μｍの表面プロファイル（Ｒａ）の算術平均偏差、及び少なくとも１８μｍのプロファイル断面高さの差異（Ｒｄｃ（１−９９％））を有する請求項１に記載の医療機器。
表面テクスチャが少なくとも４．０、そして、好ましくは、少なくとも５．０のＲａを有する請求項１又は２に記載の医療機器。
表面テクスチャが２０．０未満のＲａ、そして、最も好ましくは、１５．０未満、そして、最も好ましくは１０．０以下のＲａを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療機器。
表面テクスチャが少なくとも２０．０のＲｄｃ（１−９９％）、そして、好ましくは、少なくとも２５のＲｄｃ（１−９９％）を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療機器。
表面テクスチャが、７５未満、好ましくは、６０未満、そして最も好ましくは５０以下のＲｄｃ（１−９９％）を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療機器。
基材がプラスチック材料でできている請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療機器。
基材が、ポリエーテルブロックアミド、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、及びポリプロペン、ポリエテン、ポリアミド及びスチレン−エテン／ブテン−スチレン共重合体から成るグループから選択される材料を含む請求項７に記載の医療機器。
親水性コーティングがポリビニルピロリドンを含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の医療機器。
親水性表面コーティングを有する医療機器の製造方法であって：
表面テクスチャが、少なくとも３μｍの表面プロファイル（Ｒａ）の算術平均偏差、及び／又は、少なくとも１８μｍのプロファイル断面高さの差異（Ｒｄｃ（１−９９％））を有する基材材料を提供し；
上記基材材料を親水性表面コーティングで被覆する；
工程を含む製造方法。
親水性コーティングがポリ尿素ネットワークを形成し、それにより、該ポリ尿素ネットワークは、基材中の該活性水素基と共有結合する請求項１０に記載の方法。
親水性コーティングが照射により基材と架橋する請求項１０に記載の方法。
親水性コーティングが、基材中の活性水素基とエステル結合又はエポキシ結合を形成する請求項１０に記載の方法。
基材材料の被覆工程が、始めに０．０５〜４０％（重量／容積）のイソシアナート化合
物を含む溶液、その後０．５〜５０％（重量／容積）のポリビニルピロリドンを含む溶液を基材の表面に連続的に適用し、そして昇温下で硬化させるサブステップを含む請求項１０に記載の方法。