JP2007502428A - 非湿潤性表面に基づく流体機能 - Google Patents

非湿潤性表面に基づく流体機能 Download PDF

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Abstract

微小流体装置のマイクロチャネル構造の中で二つもしくはそれ以上の液体アリコートを加工するための方法。マイクロチャネル構造は、流体機能を持つ親水性マイクロ導管および流体機能／マイクロ導管に関連する局所的非湿潤性表面を備える。特色的な特徴は：Ａ)当該加工が、i)有機溶媒および界面活性要素の中で選択される成分を含有する液体アリコートＩをマイクロ導管を通して通過させること、そしてii)もう一つの液体アリコートＩＩをマイクロ導管を通して通過させること、ならびにＢ)当該非湿潤性局所的表面区域がその表面および／もしくは粗面部分の上にフルオロ基を露出することである。上で規定された流体機能を製造するための方法。方法は、マイクロ導管に関連する局所的表面区域Ｓの上に非湿潤性を導入することを含む。方法は、i)当該局所的表面Ｓを提供すること；ii)この表面を固着化可能なフルオロポリマーと接触させること；およびiii)フルオロポリマーをこの表面に固着化すること：の工程を含む。流体機能は、典型的に、受動性バルブ、抗−吸上げ機能、通気口、および液体指向機能の中で選択される。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、２００３年５月２３日に提出された、米国仮出願第６０／４７２,９２４号；２００４年４月５日に提出されてまだ出願番号が指定されていない、米国仮出願“非湿潤性表面に基づく流体機能”；２００３年５月２３日に提出されたスウェーデン特許出願０３０１５３９−３；および２００３年４月５日に提出されたスウェーデン特許出願０４００９１７−１への優先権をクレームする。
技術分野
本発明の第一の態様は、典型的にはプラスチックで作成された、微小流体装置のマイクロチャネル構造の中で二つもしくはそれ以上の液体アリコートを加工するための方法である。マイクロチャネル構造は、局所的非湿潤性表面区域およびマイクロ導管の内壁の一般的に湿潤性な表面の湿潤性部分との間の境界に基づく流体機能(Ｉ)を持つ親水性マイクロ導管を備える。流体機能は、典型的に、受動性バルブ、抗−吸上げ機能、通気口機能および液体指向機能の中で選択される。非湿潤性局所的表面区域は、
ａ)マイクロ導管／マイクロチャネル構造の内壁の一部であるか、もしくは
ｂ)微小流体装置の外部表面上に存在し、そしてマイクロ導管／マイクロチャネル構造の開口部(環境大気への)に関連する。
微小流体装置は、一つもしくは複数のマイクロチャネル構造を備える、即ち、それらが平行して使用され得ることを含む、複数のマイクロチャネル構造は機能的に同等である、即ち、本質的に同一のアッセイプロトコルをそれらのそれぞれの中で同時に行うことができる。
本発明の第二の態様は、上で議論された流体機能を製造するための方法である。この方法は、一つもしくはそれ以上の局所的表面区域(複数を含む)Ｓ、即ち、局所的非湿潤性表面区域と同一の区域の上に、しかし非湿潤性表面特性が導入されること無しに、非湿潤性を導入することを含む。
本発明の他の態様は、第一の態様で使用される微小流体装置および第二の態様にしたがって得られる型の流体機能を有する微小流体装置に関する。
微小流体装置の使用は、第一の態様に相当し、そして一般的には、装置のマイクロチャネル構造の機能性部分を通してかつ間で一つもしくはそれ以上の液体アリコートの輸送および加工を含む。輸送／加工の目的は、典型的に、予め決められた加工法のプロトコルを、例えば分析のもしくは分取の目的のために、行うことである。典型的な分析の目的は、試料の一つもしくはそれ以上の構成要素(アナライト)をアッセイすることである。分取の目的には、液体の一つもしくはそれ以上の成分の分離、単離、精製、富化等ならびにまた有機のおよび／もしくは無機の化合物の合成が含まれる。
引用される全ての特許出願および発行された特許は、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
親水性マイクロ導管および非湿潤性／湿潤性表面区域
親水性マイクロ導管は、枝分かれしていても、枝分かれしていなくてもよく、曲がっていても直線であってもよい。
第一の態様で使用されてかつ第二の態様で形成された流体機能は、親水性マイクロ導管の一つ、二つもしくはそれ以上の内壁(内壁は、側壁、上壁および底壁のいずれかを意味する)の中の局所的非湿潤性表面区域を備え得る。
表現の“湿潤性”および“非湿潤性”表面は相対的である。本発明の文脈において、用語“非湿潤性表面”は、それ故に、隣接した“湿潤性表面区域”の水接触角よりさらに大きい水接触角を有する表面区域を意味する。かくして、非湿潤性なおよび隣接した湿潤性な表面区域との間の水接触角の差は、≧２０°もしくは≧３５°もしくは≧５０°のように、典型的には≧５°である。大抵の場合には、湿潤性表面のおよび非湿潤性表面の水接触角は、それぞれ、≦９０°および≧９０°である。非湿潤性な化合物もしくは薬剤は、平滑な表面の上に被膜として塗布されるときに、表面に、≧１００°もしくは≧１１０°のような、≧９０°の水接触角を与える物質である。
“局所的非湿潤性表面区域”は、局所的非湿潤性表面区域と同一の内壁に存在する湿潤性表面区域により、マイクロ導管に沿って少なくとも一つの方向(一つの末端)に区域が線引きされているという意味で局所的である。換言すれば、上述の流体機能を備えるマイクロチャネル構造は、内部の局所的非湿潤性表面区域が伸長しない少なくとも一つの開口部を有する。局所的非湿潤性表面区域は、非湿潤性表面切れ目もしくは非湿潤性切れ目とも呼ばれ、典型的には、≧１００°もしくは≧１１０°もしくは≧１２０°のような、≧９０°の水接触角を有する。
用語“親水性マイクロ導管”とは、純水のような、水性液体が毛管力により、即ち自己吸引により、最初のバルブ位置までおよび／もしくは二つのバルブ位置の間に(バルブ機能が通気能力にも関連すると仮定して)マイクロ導管内を輸送される能力があることを意味する。親水性マイクロ導管は密閉されている、即ち、覆われていない溝の形ではなく、そして、環境大気への一つもしくはそれ以上の開口部を有しても有しなくてもよい。この文脈における毛管力は、二つ、三つ、四つもしくはそれ以上の内壁が、場合により一つもしくはそれ以上の非湿潤性表面切れ目を有する、≦７０°もしくは≦５５°もしくは≦４５°もしくは≦３０°もしくは≦２０°のように、基本的には≦９０°である水接触角を持つ一般的に湿潤性な内部表面を有することを暗示する。もしも内壁の一つもしくはそれ以上が一般的に非湿潤性であるならば、これは、湿潤性な内壁についてのさらに低い水接触角により補償され得る。
接触角とは、使用温度、典型的には＋２１℃における値を指し、静的もしくは前進接触角である。前進接触角は、典型的には、静的接触角より高い。静的接触角は、ＷＯ ００５６８０８(Gyros AB)に示される方法により測定される。前進接触角は、実験の部で示されるように測定される。
背景技術
マイクロチャネル構造／マイクロ導管の中で湿潤性表面区域および非湿潤性表面区域の間に規定される境界は、液体がこれらの境界の湿潤性側の上により短いもしくはより長い期間保持されるべきである応用において以前に利用されている。微小流体においては、この種の境界は、受動性バルブ、抗−吸上げ機能、通気口、液体指向機能等の中で使用されている。局所的非湿潤性表面区域は、典型的に、一般的に湿潤性な(親水性の)表面を非湿潤性な(疎水性の)物質とパターン形成することにより導入された。例えば：ＷＯ ９９５８２４５、ＷＯ ０１８５６０２、ＷＯ ０２０７４４３８、ＷＯ ０３０１８１８９、およびＷＯ ０３０２４５９８(全てGyros ABの)；ＵＳ ６,９２６,０２０、ＵＳ ６,５９１,８５２、ＵＳ ６,６０１,６１３およびＵＳ ６,６３７,４６３(全てBimicroの)；ＷＯ ０１９０６１４(Micronics)；ＷＯ ９９１７０９３(ミシガン大学)；ＵＳ ４,６７６,２７４(Brown)；ＷＯ ０１８７４８６(Gamera／Tecan)；ＷＯ ０２４１９９６、ＷＯ ００２４２６５０、およびＷＯ ０２４１９９５(全てPyrosequencing ABの)；等を参照されたい。局所的非湿潤性表面区域はまた、例えば抗−吸上げ機能の中でおよび穴の中で幾何学的表面特性の変化と組合されている。ＷＯ ０２０７４４３８(Gyros AB)の中のユニット７およびＷＯ ９８１５３５６(Molecular Drives Ltd)の中に記述されている“穴”を参照されたい。
ＷＯ ０１０７１６１(Merck & Co)は、ａ)その上に液体の保存のためのさらに大きい湿潤性な箇所／穴がある一つの側、ｂ)その上にさらに小さい湿潤性な箇所／穴がある反対の側、ならびにｃ)大小の箇所／穴のそれぞれの対の間にプレートを通して通過する輸送毛管を有する“分配”プレートを記述している。それぞれの湿潤性な箇所／穴は、粗面であり得る非湿潤性表面により囲まれる。プラスチック材料の表面を含む表面上に非湿潤性を導入するための関連の技法はまた、Rohr et al (Adv. Funct. Mater. 13(4) (2003) 264-270)によりおよびＵＳ ６,４４７,９１９(Cytonix)の中に記述されている。
マイクロチャネル構造の同一のマイクロ導管／流体機能を通して液体を数回通過させる要望がしばしばある。これは、
ａ)区域への界面活性成分の吸着(欠点１)および／もしくは
ｂ)区域が被膜の形である場合に、液体の中の“攻撃的な”成分の作用による区域の破壊／劣化(欠点２)
に因り局所的非湿潤性表面区域の流量制御機能に負に影響し得る。
両方の欠点は、局所的非湿潤性表面区域／機能が液体と接触する次回に不十分な機能の危険性を意味する。
最初の欠点を最少にする変形体は、我々の同時係属出願ＳＥ ０３０１５３９−３およびＵＳ ＳＮ ６０ ４７２,９２４(両方が２００３年５月２３日に提出された、Gyros AB)ならびに相当する国際特許出願に提示されている。第二の欠点の存在は、国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００１０９(Gyros AB)に示されている。
これらの欠点を避ける一般的に容認された方式は、それぞれが局所的非湿潤性表面区域を持つそれ自身の流体機能を有する、数個の別々の入り口装置を持つそれぞれのマイクロチャネル構造をデザインすることであった。例えば、ＷＯ ０２０７５７７５、ＷＯ ０２０７５７７６、ＷＯ ０２０７５３１２、ＷＯ ０３０９９３８０２、ＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００４４０およびＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００４４１(全てGyros ABの)を参照されたい。
本発明の分野で使用される多くの液体溶液は、上で議論された“有害な”成分を含有する。生物学的に誘導される試料液体は、典型的に、例えば、ペプチド構造および／もしくは脂質構造および／もしくは炭水化物構造を呈示する大量の成分を含有する。反応物／試薬は、典型的に、ペプチド構造(例えば、タンパク質を含むオリゴ／ポリペプチドを含んで)を呈示する。洗剤が、アナライトおよび他の試料を含む反応物を洗浄し、希釈するために使用される液体の中にしばしば存在する。それ故に、上で議論された欠点に因る故障に対して最少の危険性を有する微小流体機能をデザインすることは、高度に有益であるであろう。
第二の欠点は、他の物質、例えばプラスチック材料、への貧弱な接着をしばしば示すフルオロポリマー層についてさらに深刻化させられるに違いない。
目的
第一の目的は、上で議論された型の安定な微小流体機能を提供することである。安定性とは、水と混和性の有機溶媒および／もしくは、ペプチド構造、脂質構造等含む生物有機分子のような、界面活性成分ならびに／または陰イオン性、陽イオン性もしくは非イオン性であり得る界面活性剤／洗剤を含有する水性液体との、長期のならびに／または度重なる接触に耐える能力を指す。
第二の目的は、非湿潤性表面切れ目に基づく微小流体機能の故障に対する危険性を少なくすることである。この目的は、主に、液体アリコートが上述の不安定化成分を含有する液体アリコートの通過に引き続いて非湿潤性表面切れ目を備える流体機能を通過するプロトコルに適用可能である。
第三の目的は、プラスチック表面への、特にその湿潤性を増加させた(親水化した)プラスチック表面を含む湿潤性プラスチック表面への、フルオロポリマーの付着性を増加させることである。
第四の目的は、微小流体機能、ならびにそれらを含有するマイクロチャネル構造および微小流体装置を製造するための方法を提供することである。
これらの目的の達成は、非湿潤性表面切れ目に基づく微小流体機能の故障に対する減少された危険性を持って同一の微小流体装置の中で適時に平行な様式で二つもしくはそれ以上の本質的に同一のプロトコルを行うことを容易にするであろう。その重要性は、例えば、複数のマイクロチャネル構造を含有する微小流体装置当りの、高信頼性の結果の増加収率を得るための機会の増加であろう。
図面
図１は、本発明にしたがって非湿潤性表面切れ目を試験するために実験の部で使用された微小流体装置の一部である。構造は、円形の微小流体装置の中心の回りにアーク型のセグメントの中に配置される。例えば、ＷＯ ０２０７５７７５(Gyros AB)の図７を参照されたい。
本発明
本発明者等は、フルオロポリマーにおけるように、フルオロ基(Ｆ−)を露出する非湿潤性表面および粗面表面が、上で議論された欠点を最少にする良好な可能性を提供することを認識した。本発明者等はまた、これらの二つの特徴が、単独でもしくは組合せでのいずれかで、異なる液体のマイクロチャネル構造の中への導入のための別々の流体機能／マイクロ導管の必要性を減少するであろうことを認識した。これらの認識は、上述の有害な成分を含んだ先行する液体のように同一の親水性マイクロ導管／微小流体機能を通じて一つ、二つ、三つもしくはそれ以上の液体アリコートの安全な通過を可能にするであろう。優先日に、良好な改善が、特に、フルオロ基を露出する被膜／層が表面上に形成される前に、湿潤性(上で議論されたように≦９０°の水接触角)にしたプラスチック表面について得られた。固着可能なフルオロポリマーが好ましい。
第一の態様：二つもしくはそれ以上の液体のアリコートを加工するための微小流体装置の使用
第一の態様は、微小流体マイクロチャネル構造の中で二つもしくはそれ以上の液体アリコートを輸送するおよび／もしくは加工するための方法である。最も一般的な特色的特徴は、二つの主な特徴の組合せである―第一のものは方法の工程に関しそして第二のものはそれ自体で微小流体機能／装置に関する。局所的非湿潤性表面区域は、固定化フルオロ基(＝Ｆ−)を露出するかおよび／もしくは粗面部分を含むものとする。
本発明は、少数の故障でもって、同一の微小流体装置の中で本質的に同一のプロトコルの大多数の平行操作を行うことがさらに容易であろうことを暗示する。従って、最適の、そしてまた好ましい変形体において、問題のプロトコルは、≧１０もしくは≧１５もしくは≧２５のマイクロチャネル構造のように、≧５のマイクロチャネル構造について同一の微小流体装置の中で平行して、典型的には、平行操作の典型的なセットについて上で議論された型の故障を伴わずに行われるはずである。この文脈において平行とは、少なくとも配列：“工程(i)に引き続く工程(ii)”を、与えられた数のマイクロチャネル構造の中で同時に行うことを意味する。利点は、マイクロチャネル構造当りもしくはアリコートの輸送および加工に共通である流路当り局所的非湿潤性表面区域のおよび／または境界の増加数に対してさらに明らかになるであろう。かくして、最大の利点は、微小流体装置のそれぞれのマイクロチャネル構造／共通の流路が、マイクロチャネル構造／共通の流路当り二つ、三つ、四つ、五つ、六つもしくはそれ以上の局所的非湿潤性表面区域および／または境界を含む場合に得られるであろう。同じことがまた、本明細書中で議論される流体機能に当てはまる。局所的非湿潤性表面区域は同一である必要は無くて、事実しばしばお互いに異なる。
方法の工程
第一の主な特色的特徴は、
(i)(ａ)有機溶媒、および／もしくは
(ｂ)局所的非湿潤性表面区域へ吸着する能力のある一つもしくはそれ以上の成分
を含有する液体アリコート(Ｉ)をマイクロ導管を通して通過させること、ならびに
(ii)もう一つの液体アリコート(ＩＩ)をマイクロ導管を通して通過させること：
の工程を含む。
この態様にしたがう方法は、典型的には、アッセイ目的を意図する分析プロトコルの部分である。この場合には、アリコートＩまたは次のもしくは先行する工程のアリコート、例えばアリコートＩＩは、アナライト、即ち、それに対して特長が特色化される要素、例えば量、活性、種類、構造等、を含有する試料であり得る。アナライト含有アリコート(試料)および／もしくはアナライトそれ自体は、典型的に、生化学的物質から、例えば、尿、血液(血清、血漿、赤血球細胞、リンパ球／白血球、血小板、他の溶解されたかもしくは粒子状の血液構成要素等)のような体液、涙液、唾液、糞、精液、脳脊髄液、リンパ液等（体液試料）から；または、細胞培養上澄み液、細胞ホモジネート、組織ホモジネート等のような、全体のもしくは無傷の細胞、組織等から由来する。生物学的物質は、動物、植物、微生物等から由来し得る。環境試料は、“生物学的物質から由来する”に含まれる。アナライトは、有機物質であっても無機物質であってもよく、また有機でも無機でもある物質も含む。アナライトは生物有機化合物であり得て、それ自身でポリ−／オリゴ−ペプチド構造およびタンパク質構造もまた含むペプチド構造、炭水化物構造、脂質構造、ステロイド構造、ホルモン構造(任意の生物種の)、核酸構造およびヌクレオシド構造を含むヌクレオチド構造等の中で選択される一つもしくはそれ以上の構造を呈示する。用語のアナライトはまた、動物のおよび植物の組織の部分、完全細胞(生存可能なならびにおおよそ不活性化された細胞)ならびにそれらの粒子状の部分等のような複雑な構造を含む。
典型的な分析プロトコルは、ＷＯ ０２０７５７７５、ＷＯ ０２０７５７７６、ＷＯ ０２０７５３１２、ＷＯ ０３０９３８０２、ＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００４４０およびＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００４４１（全てGyros ABの）に示されている。かくして、プロトコルは、アフィニティーアッセイ、(バイオアフィニティーアッセイのような)、酵素アッセイのような触媒アッセイ、試料調製プロトコル等を規定し得る。アフィニティーアッセイは、異種のおよび同種のアフィニティーアッセイに分けられ得て、それらのそれぞれもまた競争的／阻害アッセイ、またはサンドイッチアッセイ等のような、非競争的アッセイに分類され得る。同様に、触媒アッセイは、不均一および均一触媒アッセイ、競争的なもしくは非競争的な触媒アッセイ等に分けられ得る。用語“触媒アッセイ”はそれ自身、ＷＯ ０３０９３８０２(Gyros AB)で使用される専門用語に合致する。
本方法はまた、“技術分野”の見出しの下で議論された分取目的を有するプロトコルの一部であり得る。
本方法は、一つもしくはそれ以上のさらに別の液体アリコートが、工程(i)の前に、ならびに／もしくは工程(ii)および(ii)の間に、ならびに／または工程(ii)の後で親水性マイクロ導管を通って通過し得ることを或る変形体において含む。
意図される液体は典型的には水性である。それらの表面張力は、１０ｍＮ／ｍから上方のように、典型的には、≦３０ｍＮ／ｍもしくは≦２５ｍＮ／ｍである。アリコートは等しい容積を有し得るか、または二つもしくはそれ以上のアリコートは異なる容積を有し得る。
アリコートＩ以外の液体アリコート、例えばアリコートＩＩは、上の(ａ)〜(ｂ)型の成分を含有してもしなくてもよい。
(ａ)型成分とは主として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような、水と混和性の有機液体を指す。有機溶媒は、水よりも、非湿潤性層に負に影響する傾向が強い。非湿潤性切れ目の故障に関する利点は、典型的に、アリコートＩおよび／もしくはアリコートＩＩのような、使用される液体アリコートの中の有機溶媒の量とともに増加する。かくして、本発明の使用により、有機溶媒の含量は、有機溶媒の種類および量が、マイクロチャネル構造を組み立てているプラスチック材料を変形しないように選択されるという条件で、≧５％もしくは≧１０％もしくは≧２０％もしくは≧３０％もしくは≧４０％のように、≧１％であり得る。従って、アリコートＩおよび／もしくはアリコートＩＩのような、液体アリコートの中の有機溶媒の量は、典型的には、≦９０％もしくは≦８０％もしくは≦６０％のように、≦１００％であるように選択される。百分率の量はｗ／ｗを指す。
(ｂ)型成分は、典型的に、合成界面活性剤(洗剤)ならびに、例えば、ペプチド構造および／もしくは脂質構造および／もしくは炭水化物構造を呈示する、有機生体分子(生物有機分子)のような界面活性成分の中で選択される。界面活性剤には、陰イオン性の、陽イオン性のおよび非イオン性の界面活性剤が含まれる。基本的には、界面活性成分は親水性のおよび疎水性の部分を有する。生物有機分子は、例えば、反応物としてもしくは天然の試料から、または別に加えられるかのいずれかに由来するバルク成分としてアリコートの中に存在し得る。界面活性成分の局所的非湿潤性表面区域への吸着は、典型的に、関係する流体機能(複数を含む)の機能不良に対する危険性を増加する。アリコートＩおよび／もしくはアリコートＩＩのような、液体アリコートの中に存在するときには、界面活性成分のもしくは異なる型のそのような成分の総量は、典型的には、１μｇ〜１００ｍｇ／ｍｌのように、０.１μｇ〜２００ｍｇ／ｍｌの範囲内に見出される。正確な量は、成分(複数を含む)の型、アリコートの型等に依存するであろうが、これらの限度は原則的に、本明細書中で議論される界面活性成分のいずれにも当てはまり得ることを意味する。
上で議論された型の生化学的物質から由来する試料は、アリコートＩもしくはアリコートＩＩとして使用され得て、そして希釈されない形で、即ち、典型的に、さらに大量の天然の有害成分を含有して、または≦１：１０００もしくは≦１：１００もしくは≦１：１０もしくは≦１：５もしくは≦１：２のように、≦１：１００００の範囲で希釈されるように、僅かに希釈された形で使用され得る。
疎水性切れ目に関する本発明での利点は、典型的に、アリコートＩおよび／もしくはアリコートＩＩのような、使用される液体アリコートの中の界面活性成分の量が増加すると増加する。かくして、本発明の使用により、先行する段落で議論された型の界面活性成分の含量は、≧１０μｇ／ｍｌもしくは≧１００μｇ／ｍｌもしくは≧１μｇ／ｍｌもしくは≧１０μｇ／ｍｌのように≧１μｇ／ｍｌであり得る。
液体アリコートＩおよび／もしくは液体アリコートＩＩならびに／または親水性マイクロ導管を通って通過する他の液体アリコートのいずれかの少なくとも一つは、意図するプロトコルを行うのに必要な反応物を含有し得る。分析プロトコルにおいて、アナライトは典型的に反応物であって、非−アナライト反応物は試薬である。試薬は、アナライトについて概略されたのと同一種類の構造の中で選択される構造を呈示し得てそして／もしくは生物学的物質であり得る。第一の態様の或る変形体において、アリコートＩおよび／もしくはアリコートＩＩは反応物を含有する。それらの少なくとも一つの中で、反応物は、プロトコルが分析である場合には、アナライトである。
親水性マイクロ導管の中の流体機能はバルブ機能であり得る。マイクロ導管を通って通過する液体アリコートの一つもしくはそれ以上は、例えば、アリコートＩまたはアリコートＩおよびアリコートＩＩの少なくとも一つのもしくは両方の後でマイクロ導管を通って通過しているそれぞれの液体アリコートは、バルブ機能で一時停止され得る。一時停止されたおよび／もしくは一時停止されていない液体アリコートは、前述の(ａ)型のおよび／もしくは(ｂ)型の成分ならびに／または上で議論された反応物の一つもしくはそれ以上を含有し得る。
反応物を含有しない液体アリコートは、希釈剤、洗浄液体、緩衝液体等としてしばしば使用される。これらのアリコートは、典型的に、アッセイ反応もしくは実施されるべきプロトコルの他の反応に関与しない(即ち不活性である)構成要素のみを含有する。構成要素の幾らかは(ａ)型のもしくは(ｂ)型の成分であり得る。
一つ、二つ、三つもしくはそれ以上の洗浄アリコートは、反応物を含有する二つのアリコートの間で、例えば、アナライト含有アリコート(試料)および或る他の反応物(即ち試薬)を含有するアリコートの間で、連続して、もしくは検出工程の前に、親水性マイクロ導管を通って通過され得る。この場合には、典型的に、マイクロチャネル構造の下流部分内で、例えば、例えばバルブ機能および／もしくは抗−吸上げ機能の一部である、一つもしくはそれ以上の局所的非湿潤性表面区域の下流で保持される、固相への反応物の捕獲に関与する先行する工程がある。この部分は、局所的非湿潤性表面区域(複数を含む)を含有する親水性マイクロ導管の部分であってもなくてもよい。
フルオロ基を露出する局所的非湿潤性表面区域
局所的非湿潤性表面区域上に露出されるフルオロ基(Ｆ−)の遊離原子価は、炭素原子に、特に、ただ一つのもしくはただ二つの他の炭素原子(それぞれ、第一級および第二級炭素)に直接結合している炭素原子のような、ｓｐ３−混成炭素原子に結合している。フルオロ基は、ＣＦ３−、ＣＨＦ２−、ＣＨ２Ｆ−、−ＣＦ２−、もしくは−ＣＨＦ−基(ここで、遊離原子価がｓｐ３−もしくはｓｐ２−混成であり得る炭素原子に結合している)の部分であり得る。好ましい変形体において、フルオロ基は、被膜されているかさもなければ局所的表面区域(複数を含む)Ｓの上に導入されたフルオロポリマーの一部である。例えば、Rohr et al (Adv. Funct. Mater. 13(4) (2003) 264-270)およびＵＳ ６,４４７,９１９(Cytonix)により概略されているように。これに代わる変形体において、フルオロ基は、フルオロ基を含有する反応性の低分子量化合物を局所的表面区域(複数を含む)Ｓに共有結合的に固定化することにより導入され得る。この文脈において、低分子量は、典型的に、≦１０００ダルトンのような、≦２０００ダルトンを意図する。さらにもう一つの変形体において、装置の親水性マイクロ導管／マイクロチャネル構造(複数を含む)は、フルオロポリマープラスチックで組み立てられる。次いで、導管／チャネルの表面を、局所的表面区域(複数を含む)Ｓ(＝局所的非湿潤性表面区域(複数を含む))の外側で引き続いて湿潤性に(親水性化)する。
局所的非湿潤性表面区域のフルオロポリマーは、典型的に、それらのそれぞれが重合可能なアルケン構造、即ち、炭素−炭素二重もしくは三重結合のような不飽和、または他の重合可能な基を含む、同一のもしくは異なるモノマーの重合生成物である。少なくとも一つの、典型的には全ての、使用されるモノマーは、一つもしくはそれ以上のフルオロ含有基(フルオロモノマー)を含む。他の重合ルートにより得られるフルオロポリマーをまた使用し得る。
適当なフルオロ含有アルケンモノマーは、式
ＣＲ１Ｒ２＝ＣＲ３Ｒ４
に適合し、式中、Ｒ１〜４の少なくとも一つは、フルオロを含有しそして他のものはフルオロ、低級アルキルおよび水素から選択される。Ｒ１〜４はまた、不飽和の炭素原子の一つもしくは両方を含有する環状構造を対で形成し得る。フルオロ含有基Ｒ１〜４は、式−ＢｎＲ(式中、ｎは０もしくは１であり、Ｂは二価の有機基であって、Ｒは、典型的な変形体では一価もしくは二価であるフルオロ含有基である)に適合し得る。基Ｒ１〜４の二つもしくはそれ以上は、等しくても異なっていてもよく、即ち、等しいかもしくは異なる(もし存在すれば)基−ＢｎＲが二つもしくはそれ以上あり得る。
基−ＢｎＲの中のＲの二価は、不飽和の炭素原子の一つもしくは両方をおよび／またはＢの少なくとも一部(もしｎ＝１であるときのみ)を含む環状構造を意味する。かくして、第一の原子価は、Ｂにもしくは不飽和の炭素(もしｎ＝０であるならば)に結合する。第二の原子価は、もう一つの基−ＢｎＲの中のＢにこの基の中のＲを置換することにより、もしくは不飽和炭素の一つにこの炭素においてＲ１〜４を置換することにより直接に、結合する。
この本文の中で低級アルキルは、直鎖で、枝分かれしたもしくは環状であり得るＣ１〜６アルキルを主に意図する。典型的な低級アルキルは、異性体形のような環状のおよび枝分かれの形を含む、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。相当するアルキレンは、典型的な低級アルキレンの例である。
Ｂは、典型的に、酸素、窒素および硫黄の中で選択されるヘテロ原子を、典型的に末端位置で含有し、例えば、Ｂを不飽和基の炭素原子におよび／もしくはＲに連結する。Ｂはまた、一つもしくはそれ以上の内部のヘテロ原子を含有し得る。典型的なＢは、エステル含有基、例えば−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−および−ＯＣ(＝Ｏ)−、エーテル含有基、例えば−Ｏ−、ならびにアミド含有基、例えば−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'−および−ＮＲ'Ｃ(＝Ｏ)−の中で選択される。Ｒ'は水素もしくは低級アルキルである。
Ｒは、典型的に、直鎖で、枝分かれしたもしくは環状であり得るフルオロ置換アルキル基であって、典型的には、３〜２０個もしくは３〜１５個の炭素原子(例えばｓｐ３−混成の)のような、１〜２０個の炭素原子を含む。Ｒは、典型的に、二つもしくはそれ以上のフルオロ原子を含み、即ち、ポリフルオロアルキル基であり、そして或る変形体においては水素原子を欠如して、即ち、パーフルオロアルキル基である。最も好ましい変形体において、Ｒ基は、少なくとも一つのトリフルオロメチル基および／または、２〜１９個もしくは２〜１４個のような、１〜１９個のジフルオロメチレン基またはモノフルオロメチレン基を含む。
Ｒはまた、例えばｎ＝０でもって、唯一のフルオロ基であり得る。
かくして、フルオロポリマーは、典型的に、同一のもしくは異なるモノマー単位
−ＣＲ１Ｒ２−ＣＲ３Ｒ４−
(式中、Ｒ１〜４は先行する段落におけると同一の意味を有する)を含む。
好ましいフルオロポリマーは、上で示された式に適合するものの中で選択され、最も好ましくは、式中、Ｒ１〜２は水素であり、Ｒ３はメチルもしくは水素であり、Ｒ４はＢｎＲ(式中、ｎは１であり、Ｂはエステル基[−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(式中、右の原子価はＲに結合して、左の原子価は不飽和に結合する)]であり、そしてＲは、パーフルオロのような、ポリフルオロＣ７〜１５アルキル基)である。実験の部を参照されたい。
フルオロ基は、カバーされていない構造が非湿潤性の物質でパターン化される関連する技法もまた含んで、当分野で周知の技法により局所的表面区域(複数を含む)Ｓの上に導入される。例えば、ＷＯ ９９５８２４５(Gyros AB)、ＷＯ ０１８５６０２(Gyros AB & Åmic AB)、ＷＯ ９９１７０９３(ミシガン大学)等を参照されたい。フルオロポリマーについて、これらの技法は、典型的に、本発明の第二の態様で用いられる固着可能な組成物と同一の組成物から選択されるフルオロポリマー組成物での処理を含む。使用される工程は、フルオロポリマーが第二の態様におけると同一の程度で固着可能である必要は無いことを除いて、第二の態様の工程(i)および(ii)を原則的に含む。Rohr et al (Adv. Funct. Mater. 13(4) (2003) 264-270)およびＵＳ ６,４４７,９１９(Cytonix)をまた参照されたい。好ましい変形体において、フルオロポリマーは、選択されて後で処理され得る(第二の態様におけるように工程(iii))。
粗面な非湿潤性表面区域
局所的非湿潤性表面区域は、上で議論された種類の液体との接触にさらに良く耐えるために粗面部分を備え得る。我々の同時係属出願ＳＥ ０３０１５３９−３、ＵＳ ＳＮ ６０／４７２,９２４(両方は２００３年５月２３日に出願された、Gyros AB)およびこの出願に平行して出願された相当する国際特許出願(これらの全ては、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする)を参照されたい。
粗面部分は、局所的非湿潤性表面区域と完全にもしくは部分的に一致し得る。もしも粗面区域が非湿潤性表面区域の一部のみであるならば、それは、好ましくは局所的非湿潤性表面区域および隣接する湿潤性表面との間の境界に沿って、場合により境界から離れて配列される。
粗面度は、算術平均(ＡＡ)、中心線平均(ＣＬＡ)、およびプロフィールの算術平均偏差としても知られる、相加平均粗面度(Ｒａ)として示され得る。この種の粗面度は、粗面度プロフィールおよびその平均線の間の面積、もしくは粗面度プロフィール高の絶対値の積分割る評価長に相当する：
Figure 2007502428
デジタルデータから評価されるときには、積分は台形公式により通常概算される：
Figure 2007502428
図式的には、平均粗面度は、粗面度プロフィールおよびその中心線の間の面積割る評価長(一つのカットオフに等しいそれぞれの試料長をもって、通常五試料長)である。
上式において、Ｌは評価長であり、ｒ(ｘ)はｘ位置における粗面度であり、Ｎは値の全数であり、そしてｒｎはｎ画素における粗面度である。
本発明の文脈において粗面表面は、Ｒａ≧０.０１μｍの粗面度を有する。かくして、好ましい／最適な粗面度Ｒａ(有効粗面度とも呼ばれる)は、０.１〜１５μｍもしくは０.５〜１０μｍのような、≧０.０１〜１５μｍの範囲内で見出される。粗面でない区域は平滑である。
本発明の中で粗面度について最適な範囲は、ａ)使用されるべき液体、例えばその表面張力、ｂ)粗面部分が関連するマイクロ導管／マイクロキャビティ(microcavity)等の寸法に依存する。典型的には、実験的試験が最適化に必要である。
原則的には、粗面度は、二つの主要な方式：１)付加的目荒し、および２)破壊的目荒しで平滑表面上に導入され得る。両方の方式は、所謂機械的なおよび／もしくは化学的な目荒しのような変形体を包含する。粗面度はまた、表面が、例えば成形、型押し、切断等により初めに形成されるときに導入され得る。
機械的な付加的目荒しは、典型的に、粒子が無作為に分布されて、例えば一つもしくはそれ以上の局所的表面区域Ｓを含んで、表面に付着されることを含む。使用される粒子は、典型的には、≦１００μｍ、好ましくは、≦１０μｍもしくは≦５μｍもしくは≦１μｍのように、≦１５μｍ、および≧０.１μｍもしくは≧０.５μｍもしくは≧１μｍ≦１００μｍのように、≧０.０１μｍの平均直径を有する粒子の集団に相当する。表面がマイクロチャネル構造内に位置する場合には、平均直径に対する上限は、典型的には、マイクロチャネル構造の中の粗面表面における最大のおよび／もしくは最小の横断面寸法(幅もしくは深さ)の≦５％のように、≦１０％である。これらの粒子径は、それらが最終の非湿潤性表面の上に現れるときの粒子を、例えば、もし粒子がお互いに付着する傾向であるならば、粒子の凝集物を指す。粒子は、典型的に、球体もしくは回転楕円体の、即ちビーズの形である。これに代えて、粒子は不規則な形を有し得る。不規則な形および回転楕円体の場合には、上の直径とは“流体力学的”直径を指す。
粒子は、湿潤性もしくは非湿潤性の表面を露出してもよく、多孔性であっても非多孔性であってもよく、そして／または零、一つ、二つもしくはそれ以上の密閉穴等を含んでもよい(中空粒子)。粒子が表面に分散形で塗布される場合には、液体の性質を粒子の密度および／もしくはサイズと、粒子が表面への塗布の間に懸濁されて維持されるように、組合せる利点があり得る。典型的な粒子物質には、ａ)ガラス、例えばホウケイ酸ガラス、シリカ、金属、金属酸化物、黒鉛等のような無機物質、ならびにｂ)重合可能な不飽和および／もしくは重合を許容する他の基を含むモノマーをベースとした有機ポリマーのような、有機物質が含まれる。
粒子を表面に付着させるために数多くの方式がある。粒子それ自体および／もしくは表面はお互いに自己付着性であってもよく、そして／または付着促進剤で予め処理されてもよい。この薬剤は接着剤であってもよく、またはそれは表面もしくは粒子の外層を部分的に溶解する溶媒であってもよい。これに代えて、粒子を適当な付着促進剤と一緒に表面の上に分布してもよい。さらに、非粘着性の粒子を表面に塗布し、引き続いて付着促進剤の析出を行ってもよい。
表面への粒子および付着促進剤の塗布は、典型的には、印刷、噴霧、塗り等による。
好ましい変形体において、粒子は、分散液の液体層の中に溶解されるかもしくは分散される付着促進剤と一緒に分散形で表面上に分布される。この変形体における付着促進剤は典型的にポリマーであるが、また非ポリマー化合物を、それらが付着を促進することが出来るという条件で、使用し得る。適当なポリマーは、重合可能な不飽和および／もしくは重合を許容する、他の基を含むモノマーをベースとしたポリマーの中で見出され得る。付着促進剤は湿潤性であっても非湿潤性であってもよい。
粒子および非湿潤性のポリマーの塗布による粗面な非湿潤性表面の創成は、ＵＳ ６,４４７,９１９(Cytonix)の中に記述されている。
付加的な化学的目荒しは、化学的なもしくは物理的な反応を表面の上かまたは表面の近辺で行って、例えば沈殿物／結晶として、表面の上への物質の析出を起こすことを含む。
破壊的な機械的目荒しは、研磨法、噴射加工のような方法を含む。
破壊的な化学的目荒しにおいては、表面は局部的な箇所で劣化されて、小さい穴、くぼみ、突起等を創成する。この種の目荒しは腐食、照射等により行われ得る。
目荒し加工法の後で、表面は望まれる非湿潤性の表面被膜を付与され得る。これは、開始表面、粒子、接着剤、および／もしくは使用される付着促進剤が湿潤性であるならば、特に重要であり得る。この段階で非湿潤性の被膜を導入するために使用される方法および薬剤は、被膜分野で周知であるのと同一な原理に従う。典型的には、粗面化表面を非湿潤性の化合物、例えばフッ素化炭化水素、パラフィン等で次いで被膜する。好ましい表面被膜は、典型的には、例えば、エチレン、プロピレン、ブタジエン、フッ素化アルケン等をベースとした、架橋されていてもされていなくてもよいポリマーもしくはコポリマーを含む。適当な非湿潤性のポリマーは、重合可能な不飽和および／もしくは重合を許容する他の基を含むモノマーをベースとしたポリマーの中で見出され得る。実験の部を参照されたい。非湿潤性を導入するための好ましいポリマーは、実験の部に示され、またＵＳ ６,４４７,９１９(Cytonix)に記述されているものの中にも見出され得る。
局所的非湿潤性表面区域を含む微小流体機能
非湿潤性局所的表面区域は、典型的に、受動性バルブ、抗−吸上げ機能、通気口、液体指向機能等の部分である。区域は粗面部分を含んでも含まなくてもよい。
革新的な原理を利用する受動性バルブ、抗−吸上げ機能および通気口は、典型的に、その中で内部側の壁の交差部分が一つ、二つ、三つ、四つもしくはそれ以上の長さの伸びる端を規定するマイクロチャネル構造のマイクロ導管の中に存在する。例えば、ＷＯ ０２０７４４３８(Gyros AB)の図１を参照されたい。局所的非湿潤性表面区域および内壁の湿潤性の部分との間の境界は、典型的には、一つ、二つもしくはそれ以上の内壁の二つの端の間に伸びる。境界の方向は、好ましくは流動方向に本質的に直角(即ち９０°±４５°以内)である。
受動性バルブの中では、局所的非湿潤性表面区域は、典型的に、バルブの場所において一つ、二つ、三つ、四つもしくはそれ以上の内壁の中で非湿潤性のゾーンとして存在する。非湿潤性のゾーンは、同一の内壁の中で、向かい合っているおよび／もしくは交差する内壁の中でのいずれかで、幾何学的な表面特性の局部的変化と一致し得る。後者の変化は、典型的に、隆起、突出、突起、溝等の形であって、好ましくは一つ、二つもしくはそれ以上の内壁の二つの端の間に伸びる(そして流動方向にも本質的に直角である)。向かい合っている内壁の中の非湿潤性のゾーンは、流路／マイクロ導管に沿って本質的に同一の位置にあるべきである。この種のバルブは、典型的に、微小容積計量空間、微小反応空間の出口末端、マイクロ導管等の出口末端、即ち、湿潤性のおよび非湿潤性の表面区域の間の境界に基づく、従来の受動性バルブについてと同一の位置に存在する。これは、非湿潤性表面区域が、ＷＯ ０２０７４４３８(Gyros AB)の、図２の中の２０５ａ,ｂ；図３の中の３２１ａ,ｂ,ｃ,ｄ,ｅ、３２２、３２３および３３５；図４の中の４０８および４２３；図６の中の６０７、６０８、６１０；図８の中の８０９；図１０の中の１００７；図１２の中の１２０６、１２０８；図１３ａの中の１３１０、１３１３の表面区域であり得ることを意味する。
抗−吸上げ機能では、局所的非湿潤性表面区域は、典型的に、一つ、二つ、三つ、四つもしくはそれ以上の内壁の中でゾーンとして存在する。向かい合った内壁の中で非湿潤性のゾーンは、もしも同時のバルブ機能が最少化されるべきであれば、典型的には、お互いに関して(流動方向に)僅かにずらされている。非湿潤性のゾーンは、上で受動性バルブについて記述されたのと同一の種類の幾何学的な表面特性の局部的変化と部分的にもしくは完全に一致し得る。抗−吸上げ機能は、典型的に、単一の微小容積計量空間のすぐ上流かもしくは分布マニホールドを規定する微小容積計量空間の間に、および吸上げによる望ましくない液体輸送を最少に保つことが重要である他の位置で存在する。これは、非湿潤性表面区域が、ＷＯ ０２０７４４３８(Gyros AB)の、図３の中の３２１ｇ、３１４；図４ｂの中の４２６；図８ａの中の８０４／８０５；図１１ｂの中の１１０６／１００７；図１２の中の１２０９；および図１３の中の１３１２の表面区域であり得ることを意味する。局所的非湿潤性表面区域を備える抗−吸上げ機能はまた、一般的に、微小液体保持空間の入口および出口と関連する。例えば、ＷＯ ０３０１８１９８(Gyros AB)を参照されたい。また下を参照されたい。
本発明にしたがって通気口機能を備えるマイクロ導管は、典型的に、液体輸送のための主なマイクロ導管と分岐されていて、そしてそれを通って通気が直接にもしくは間接に環境大気へ起こる(通気のマイクロ導管)分岐マイクロ導管である。本質的にはこの種類の通気のマイクロ導管を通って液体輸送が起っていない。局所的非湿潤性表面区域は、典型的に、通気のマイクロ導管の中のゾーンもしくは伸長として存在し、好ましくは分岐点で開始して、場合により通気のマイクロ導管の出口末端で終わる。かくして、非湿潤性のゾーンは、ＷＯ ０２０７４４３８(Gyros AB)の、図２の中の２０８；図３の中の３２１、３３６、および図４の中の４０６の疎水性表面区域の中に存在し得る。
湿潤性のおよび非湿潤性の表面区域の間の境界に基づく受動性バルブおよび通気口はまた、典型的に、抗−吸上げ機能を備える。例えば、この種類のマイクロキャビティの出口末端が組合されたバルブ／抗−吸上げ機能もしくは組合された通気口／抗−吸上げ機能を備える、ＷＯ ０３０１８１９８(Gyros AB)に記述された微小液体保持空間を参照されたい。
革新的な原理に基づく液体指向機能は、微小流体装置内に、例えば、マイクロチャネル構造の中の分岐においてもしくは、それらが大量の液体アリコートの少量のアリコートへの分割を助ける、分布マニホールドの微小容積計量空間の間で、存在し得る。これは、局所的非湿潤性表面区域が、ＷＯ ０２０７４４３８(Gyros AB)の、図２の中の２０５ａ、２０８；図３の中の３２１、３３６；図４の中の４０５、４０６、４０８；および図６の中の６１０の表面区域の中に存在し得ることを意味する。また、ＳＥ ０３０２６５０−７、ＳＥ ０４０００７１−７およびＵＳ ＳＮ ６０／５０８,５０８(全てGyros AB)に規定されるような液体ルーターを参照されたい。
本発明にしたがう他の種類の液体指向機能は、微小流体装置の外側に存在し得て、環境大気への開口部(入口のおよび／もしくは出口の孔)に関連し得る。入口孔における液体指向機能は、マイクロチャネル構造の中に液体を導くことを助け得る。出口孔における液体指向機能は、孔の中におよび／もしくは装置内に液体を保持することを助け得る。かくして、出口孔は、通気するためにもしくは、例えば、孔の中の非揮発性物質の蒸発および収集のためにのみあり得る。かくして、局所的非湿潤性表面区域は、ＷＯ ０２０７４４３８(Gyros AB)の、図３の３２１；図１１の１１０５；および図１２の１２１０の表面区域；ならびにＷＯ ０２０７５７７５(Gyros AB)の中の１０３２の表面区域の中に存在し得る。
マイクロ導管内部の局所的非湿潤性表面区域もしくはゾーンは、流動方向にマイクロ導管の幅もしくは深さの０.１倍から１０、１００、１０００またはそれ以上の倍数の範囲にある距離に沿って延長し得る。比較は、関係する局所的非湿潤性表面区域の上流もしくは下流末端における幅および／もしくは深さで為される。
湿潤性の表面および非湿潤性の表面の間の境界は、非湿潤性の表面上の湿潤性の箇所の配列もしくは湿潤性の表面上の非湿潤性の箇所の配列を規定し得る。湿潤性の箇所の配列を使用して、液体アリコートを、例えば微小液滴の形で、それぞれの箇所の上に一つのアリコートもしくは液滴でもって、収集し得る。配列が環境大気に開放されている場合には、液体は蒸発して、それにより溶質を親水性の箇所に濃縮するであろう。この種類のデザインは、ＷＯ ０２０７５７７５(Gyros AB)の中の図７ｂの１０１１および１０１２の表面として記述されている。境界は、幾何学的表面特性の局所的変化に関連して、例えば、ＷＯ ０２０７５７７５(Gyros AB；図７ｂの１０１１および１０１２)の中に概略されるように、水性アリコートの保持を改良するであろう穴を規定し得る。それに革新的な原理が当てはまり得るさらに別の種類の局所的非湿潤性表面区域は、ＷＯ ９９５８２４５(Gyros AB)の中に示されている。
親水性マイクロ導管はまた、下で“微小流体装置の一般的特徴”の見出しの下で議論される型のさらに大きい機能性ユニットを規定する局所的非湿潤性表面区域の組合せを備え得る。
かくして、親水性マイクロ導管は、受動性バルブ(１０..ｅ..ｌ)を持つ出口末端または本明細書中で議論される局所的非湿潤性表面区域の一つもしくはそれ以上により規定される通気口を有する液体用のマイクロキャビティである、所謂微小液体保持空間を備え得る。このバルブ／通気口機能は、典型的に、例えばマイクロキャビティの入口末端に関連して一つもしくはそれ以上の局所的非湿潤性表面区域の存在により、バルブ機能の上流で抗−吸上げ機能(１１..ｅ..ｌ)と組合わされる。マイクロキャビティの周りで流体機能のこの組合せは、マイクロキャビティの中に保持される液体容積から蒸発および吸上げに因る損失を最少化にする能力があるであろう。もしも、(極端１３ａおよび１３ｂにおけるマイクロ導管)と同一のレベルでもしくは、例えばマイクロキャビティの入口末端において、抗−吸上げ機能およびバルブ機能の間で開始し、そして典型的にはバルブ機能(極端１３ａおよび１３ｂにおけるマイクロ導管の中のバルブ機能)で終了して、オーバフローマイクロ導管と組合わされるならば、完全なユニットは、微小流体装置内に液体容積を規定するために特に有用であろう(容積規定ユニット)。オーバフローマイクロ導管の末端でのバルブは受動性であり得て、好ましくは、本明細書中で議論される型の局所的非湿潤性表面区域により規定され得る。二つもしくはそれ以上のこの種類の微小液体保持空間は、連続的に一緒に連結され得て、そしてそれぞれのマイクロキャビティが、マイクロキャビティの出口末端を介しておよび他のマイクロキャビティの出口末端を介さないで液体を受領するマイクロチャネル構造の一部である、分布マニホールドの一部であり得る。これは、微小保持空間(６..ｅ..ｌ)が唯一つのマイクロチャネル構造(１..ｅ..ｌ)へ、例えば、マイクロキャビティ６ｅからマイクロチャネル構造１ｅへ、液体を送達するのみである図１で図示されている。
親水性マイクロ導管の一部である微小液体保持空間は、ＷＯ ０３０１８１９８(Gyros AB)の中で記述されている型を持ち得る。典型的な微小液体保持空間は、微小反応空間、液体アリコートを保存するためのマイクロキャビティ、微小プレ混合空間、混合アリコート(例えば、微小混合空間の端において)のための微小収集空間、微小容積計量空間、微小検出空間、オーバフローマイクロ導管等である。ＷＯ ０２０７４４３８(Gyros AB)およびＳＥ ０４００８４８−８、同一日に出願された相当する米国仮出願(Gyros AB)、ならびにこの出願に平行して出願されたそれらの相当する国際特許出願も参照されたい。
微小容積計量空間を備える容積規定ユニットは、典型的に、入り口装置の部分である。容積規定ユニット／入り口装置は、単一のマイクロチャネル構造の一部であるかまたは二つもしくはそれ以上のマイクロチャネル構造に共通であり得る。後者の場合には、ユニットは、典型的に、ユニットが共通であるマイクロチャネル構造のそれぞれについて一つの微小容積計量空間を持つ分布マニホールドである。例えば、ＷＯ ０２０７４４３８(Gyros AB)の中でユニット３(図４ａ〜ｃ)、ユニット１１(図１２)およびユニット１２(図１３ａ〜ｂ)、ならびにＷＯ ０２０７５７７５ (Gyros AB)の中で図７、ならびにＷＯ ０３０１８１９８(Gyros AB)の中でユニットＣ(図３ａ〜ｃ)およびユニットＥ(図５)を参照されたい。
微小流体装置の一般的特徴
微小流体装置は、その中で種々の種類の反応物、アナライト、生成物、試料、緩衝剤等を含有する液体アリコートを輸送しかつ加工するために液流が使用される、一つもしくはそれ以上のマイクロチャネル構造を備える装置である。この文脈において、加工することとは、化学的および／もしくは生物学的反応を実施すること、合成すること、単離すること、精製すること、分離すること、分画すること、濃縮すること、希釈すること、混合すること、容積を計量すること／規定すること、加熱すること、冷却すること等のような操作を意味する。装置のマイクロチャネル内で液体の単なる輸送は、装置が微小流体装置であることの資格を得ない。典型的には、少なくとも或る種類の、バルブのような、流体機能が装置の中に存在しそして、液体の加工もまた含んで、使用される必要がある。
アリコートの容積は、典型的にナノリットル(ｎｌ)の範囲にある。マイクロチャネル構造は、装置内で実施されるべき実験もしくはプロトコルを実施するための全ての機能性(機能性のユニット)を備える。かくして、マイクロチャネル構造は、≦１０３μｍ、好ましくは、≦１０２μｍのような、≦５×１０２μｍである(即ち、マイクロチャネル構造がマイクロ形式にある)少なくとも一つ、二つもしくはそれ以上の断面積寸法を有する、一つもしくはそれ以上のマイクロキャビティおよび／またはマイクロ導管を含有する。典型的な断面積寸法は深さおよび幅である。ｎｌの範囲は５,０００ｎｌの上限を有する。大抵の場合には、それは、≦５００μｌもしくは≦１００μｌのように、≦１,０００μｌの容積に関する。
かくして、マイクロチャネル構造は、ａ)例えば、場合により一つもしくはそれ以上の容積計量ユニットを有する、入口孔／入口開口部を備える入り口装置、ｂ)液体輸送用のマイクロ導管、ｃ)微小反応空間／ユニット；ｄ)微小混合空間／ユニット；ｅ)液体から粒子状物質を分離するためのユニット(入り口装置の中に存在し得る)、ｆ)例えば、キャピラリー電気泳動、クロマトグラフィー等により、試料の中でお互いから溶解されたかもしくは懸濁された成分を分離するためのユニット；ｇ)微小検出空間／ユニット；ｈ)廃液の導管／マイクロキャビティ／ユニット；ｉ)バルブ；ｊ)環境外気への通気口；ｋ)抗−吸上げ機能；ｌ)液体指向機能等：の中で選択される一つ、二つ、三つもしくはそれ以上の機能性部分もしくはユニットを備え得る。機能性部分は、二つもしくはそれ以上の機能性を有し得る、例えば：
１．微小反応空間および微小検出空間が合致し得る。
２．容積計量機能は、一つもしくはそれ以上のバルブ機能および／または一つもしくはそれ以上の抗−吸上げ機能を有する微小計量空間を備え得る。
３．微小反応空間は、一つもしくはそれ以上のバルブ機能および／または抗−吸上げ機能を備え得る。
４．非湿潤性表面切れ目に基づく受動性バルブ機能はまた抗−吸上げ機能等を備え得る。
微小流体装置の中の種々の種類の機能性ユニットは、Gyros AB/Amersham Pharmacia Biotech AB：ＷＯ ９９５５８２７、ＷＯ ９９５８２４５、ＷＯ ０２０７４４３８、ＷＯ ０２７５３１２、ＷＯ ０３０１８１９８、ＷＯ ０３０２４５９８、ＳＥ ０３０２６５０−７、ＳＥ ０４０００７１−７ならびにＵＳ ＳＮ ６０／５０８,５０８、およびＳＥ ０４００８４８８ならびに、同一日に出願された相当する米国仮出願により、ならびにTecan/Gamera Biosciences：ＷＯ ０１８７４８７、ＷＯ ０１８７４８６、ＷＯ ００７９２８５、ＷＯ ００７８４５５、ＷＯ ００６９５６０、ＷＯ ９８０７０１９、ＷＯ ９８５３３１１により記述されている。また、ＵＳ ６,９２６,０２０；ＵＳ ６,５９１,８５２；ＵＳ ６,６０１,６１３；およびＵＳ ６,６３７,４６３ (全てBiomicro)を参照されたい。
微小流体装置はまた、二つもしくはそれ以上のマイクロチャネル構造に接続する共通なマイクロチャネル／マイクロ導管を備え得る。入口孔、出口孔、通気口等のようなそれらの種々な部分を含む共通なチャネル／導管は、それらが共通であるマイクロチャネル構造のそれぞれの部分と考えられる。
それぞれのマイクロチャネル構造は、少なくとも一つの液体用の入口開口部および少なくとも一つの過剰空気用の出口開口部(通気口)を有する。通気口機能を有する出口開口部はまた、多くの場合に、液体の出口として機能し得る。
装置当りのマイクロチャネル構造の数は、典型的には、≧１０、例えば、≧２５もしくは≧９０もしくは≧１８０もしくは≧２７０もしくは≧３６０である。
上で記述された機能性部分の二つもしくはそれ以上の間の微小流体装置／マイクロチャネル構造内で液体を輸送するために、異なる原理を利用し得る。例えば、次の段落で議論されるようにディスクを回転することにより、慣性力を使用し得る。他の有用な力は、毛管力、静水圧等のような動電力、非動電力である。
微小流体装置は典型的にはディスクの形である。好ましい形式は、ディスク平面に直角であるかもしくはそれと合致する対称軸(Ｃｎ)を有する。前者の場合には、ｎは≧２、３、４もしくは５の整数、好ましくは∞(Ｃ∞)である。後者の場合には、ｎは典型的に２である。換言すれば、ディスクは、正方形のような方形であり得るか、もしくは他の多角形の形を有し得る。それはまた円形であり得る。一旦適切なディスク形式が選択されてくると、例えば、典型的にはディスク平面に直角でもしくは平行である回転軸の周りに装置を回転することにより、液流を駆動させるために遠心力を使用し得る。この文脈において、平行はまた、回転軸がディスク平面と合致する変形体を含む。優先日での最も明白な変形体において、回転軸は両方ともディスク平面に対して直角である上述の対称軸と合致する。上に示された出版物を参照されたい。その中で回転軸がディスク平面に対して直角でない好ましい変形体はＰＣＴ／ＳＥ２００３／００１８５０(Gyros AB))に示されている。
好ましい遠心力ベースの変形体については、それぞれのマイクロチャネル構造は、下流区分よりさらに短い回転軸からのラジアル距離にある上流区分を含む。この回転軸の周りに装置を回転することは、区分の間での適切なデザインのために上流区分から下流区分へ液体の輸送を誘導する遠心力を創造する。この種類の微小流体装置を取り扱って上で議論された特許出版物を参照されたい。
好ましい装置は、典型的に、従来のＣＤ−形式と同様なサイズおよび形、例えば従来のＣＤ−半径(１２ｃｍ)の１０％〜３００％までの範囲にあるＣＤ−半径に相当するサイズを有するディスク形である。ディスクの上方のおよび／もしくは下方の側は、平面であってもなくてもよい。
装置は典型的にプラスチックで作成されるが、これは典型的な装置では少なくともマイクロチャネル構造および／もしくはそれらの特定のマイクロ導管の部分のみがプラスチックで組み立てられるかもしくは形成されることを意図する。装置の他の部分はまた、しばしばプラスチックで作成される。かくして、装置のマイクロチャネル構造は、最終の装置で一つもしくはそれ以上の他の物質の上に載っているか、さもなければそれと組合されているプラスチックの層中に組み立てられ得る。
好ましい変形体では、装置の製造は、見出しの“工程(i)：局所的表面区域Ｓを提供すること”の下で二つの最後の段落の中に概略されている第二の態様の副態様を含む。非湿潤性の切れ目／流体機能は、第二の態様にしたがって導入される必要は無い。
プラスチック材料の表面の湿潤性
プラスチック材料の湿潤性は、典型的に、プラスチックで製造されたマイクロチャネル構造／マイクロ導管内で効果的な毛管液体輸送を許容するには貧弱すぎる。それ故に、プラスチックで作成される内壁は、非湿潤性の表面切れ目が導入される前に、好ましくは湿潤性にされる。本発明の第二の態様について、これは、局所的表面区域Ｓが、大抵の場合に、工程(i)において湿潤性の形で提供されることを意味する。それらのそれぞれが第二の態様の文脈で議論されたようにマイクロ導管の相補的部分を含む側面(側面Ｉおよび側面ＩＩ)を有する二つの基板(ＩおよびＩＩ)の間で規定されるマイクロ導管／マイクロチャネル構造の場合には、側面／基板を並置させる前に、十分な湿潤性が、側面Ｉおよび側面ＩＩの少なくとも一つの上に導入され得る。相補的部分は、側面の一つのもしくは両方の上で物理的なマイクロ構造として現れ得る。湿潤性は、典型的に、少なくともマイクロ構造化側面の上に導入される。
湿潤性を導入するための周知のプロトコルは、例えば、酸素、窒素、二酸化炭素等のような無機前駆物質ならびに／もしくはホルムアルデヒド、メタノールのような親水性有機前駆物質、反復エチレンオキシド構造(−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ(式中、ｍは＞１である)を含有する種々の化合物ならびに炭素原子に対して比較的高比率のＯ−および／もしくはＮ−ヘテロ原子を含む比較的低分子量の他の有機化合物の存在下における、プラズマ処理を含む。例えば、ＷＯ ０００５６８０８(Gyros AB)およびＷＯ ０３０８６９６０(Gyros AB)を参照されたい。
マスキング／デマスキングは、基板側面の選択された部分上に湿潤性の導入を達成するために利用される。
これに代えて、吸着により(非共有結合的に)および／もしくは化学的に(共有結合的に)のいずれかによりプラスチック表面に付着され得る親水性有機化合物を含有する液体を利用する種々の被膜技法。利用される有機化合物は、低分子量(＜１０００ダルトン)を持つかもしくは高分子量を有し得て、例えばポリマー(≧１０００)であり得る。必要であれば、化合物は、表面に直接結合するかもしくはそのようにする能力がある要素に変換される。この方式で導入される湿潤性層は、その形成の間にもしくは後で、架橋され得る。湿潤性の被膜剤を含有する液体を使用しているときには、湿潤性の導入は、密閉されたマイクロ導管、例えば、最終の装置でのように密閉された完全マイクロチャネル構造で、行われ得る。
プラスチック材料の表面の湿潤性とは、典型的に、表面が酸素、窒素および硫黄の中で選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む極性の官能基を露出することを意味する。典型的な官能基は、ｓｐ３−炭素もしくは水素に結合する遊離原子価を持つ、カルボキシ(−ＣＯＯＨ／−ＣＯＯ−)、エステル(−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−)、ヒドロキシ(−ＯＨ)、エーテル(−Ｏ−)、アミド(−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'−)、アミノ／アンモニウム(−Ｎ＝／−Ｎ＋≡)等である。エーテル基は、単一のエーテル基の部分であり得るかもしくはポリエーテル構造の中に存在し得て、例えば、それらのそれぞれが１、２、３、４、５、６もしくはそれ以上の炭素原子を有する、異なるかおよび／または同一のアルキレンオキシド基で作られ得る、ポリ(アルキレンオキシド)鎖であり得る。ポリ(アルキレンオキシド)鎖は、式−(Ｏ)ｎ'[(ＣＨ２)ｎ''Ｏ]ｎ'''−(式中、ｎ'は０もしくは１であり、ｎ''は１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、そしてｎ'''は１、２、３、４、もしくはそれ以上、例えば、≦５０もしくは≦２５もしくは≦１０のように、≦１００である)に適合し得る。ＣＨ２基の中の水素のいずれか一つもしくは両方は、低級アルキルで置換され得る。ｎ'、ｎ''、ｎ'''および水素の置換に関して異なるポリアルキレンオキシド鎖のセグメントは、お互いに連結され得る。好ましい鎖において、ｎ'は０もしくは１であり、ｎ''は２であり、そしてｎ'''は≧２である、即ち、鎖はポリエチレンオキシドである。
湿潤性にした内壁の表面についての水接触角は、典型的には、親水性マイクロ導管についてこの明細書の他のところで議論されるようである。
第二の態様：流体機能の製造のための方法
本発明の第二の態様は、序言の部で示された型の流体機能の製造の方法である。方法は、三つの工程：
(i)序言の部で規定された種類の少なくとも一つの局所的表面区域Ｓを提供すること；
(ii)この少なくとも一つの局所的表面区域Ｓを固着化可能なフルオロポリマー含有組成物(フルオロポリマー組成物)と接触させること；および
(iii)フルオロポリマーをこの少なくとも一つの局所的表面区域Ｓに固着化すること、
を特徴とする。
工程(i)：局所的表面区域Ｓを提供すること
三つの主な変形体がある：
１) 局所的表面区域Ｓは、それらが最終の微小流体装置の中に物理的に現れるように、マイクロチャネル構造の開口部に関連する。表面区域Ｓは、この工程でマイクロチャネル構造を含む基板の上にかもしくは部分がこの種類の開口部を含む基板の部分の上に提供される。工程(ii)〜(iii)は、基板の上でもしくは基板部分の上でのいずれかで行われる。
２) 局所的表面区域Ｓは、それらが最終の微小流体装置の中に物理的に現れるように、マイクロチャネル構造の内壁の部分である。この変形体において、望ましい非湿潤性の導入のために二つの主な選択肢がある：
Ａ) この種類の局所的表面区域を備えるマイクロ導管が非密閉形である間に、少なくとも工程(ii)を実施すること、および
Ｂ) この種類の局所的表面区域を備えるマイクロ導管が密閉形である間に、例えば、それらが最終の微小流体装置の中に物理的に現れるように密閉された相当するマイクロチャネル構造でもって、工程(ii)および(iii)の両方を実施すること。
３) この変形体は、第一および第二の変形体の組合せである。特定の局所的表面区域Ｓは内部の表面に関連し、そして他の局所的表面区域Ｓは装置の外側の表面の中の開口部と関連する。表面区域Ｓは、それらが何処に位置するかに依存して、第一もしくは第二の変形体にしたがって非湿潤性にされる。
魅力的な変形体において、非湿潤性が導入されるべき局所的表面区域Ｓを備える、マイクロ導管は、基板物質の一つの側面に存在しているそれぞれの部分を持つ二つの相補的部分として初めに露出される。換言すると、相補的部分の一つは第一の基板Ｉの一つの側面(側面Ｉ)に存在する一方で、他の相補的部分は第二の基板ＩＩの一つの側面(側面ＩＩ)に存在する。側面がお互いに並置されるときには、マイクロ導管は基板／側面の間に形成するであろう。最も典型的な場合には、相補的部分の一つもしくは両方は、側面Ｉおよび／もしくは側面ＩＩをマイクロ構造化することにより得られる。この文脈においてマイクロ構造化は、湿潤性および非湿潤性のような、化学的表面特性に関して物理的なマイクロ構造ならびに／もしくはマイクロ構造化を含む。好ましい変形体において、側面Ｉおよび側面ＩＩの一つは溝システムを露出する一方で、他の側面の相当する部分は平滑／平面であるかもしくは相補的な溝システムを含む。
局所的表面区域(複数を含む)Ｓを含有するマイクロ導管以外の区分のマイクロチャネル構造は、基板Ｉおよび基板ＩＩの間にならびに／もしくは基板の他の対の間に規定される。かくして、基板ＩＩの中で側面ＩＩに反対である側面(側面ＩＩ 反対)は第三の基板ＩＩＩの一つの側面(側面ＩＩＩ)に並置され得て、その場合には、それぞれ、この区分の相補的部分は側面ＩＩ 反対および側面ＩＩＩの中に位置する。次いで、基板の異なる対の間に規定される区分の間を接続するマイクロ導管は、基板ＩＩのような、基板を通って通過する一つもしくはそれ以上の穴により形成され得る。基板ＩおよびＩＩ以外の対の基板の間に規定されるマイクロ導管区分の内壁はまた、例えば本発明にしたがって、非湿潤性が導入されるべきかもしくは既に導入された局所的表面区域を含む。
革新的方法の副態様において、かくして製造された微小流体装置は、先行する段落に記述された層構造を有する。この副態様の特色的な特徴は、
(ａ)当該少なくとも一つの局所的表面区域Ｓの一つもしくはそれ以上は第一の基板Ｉの側面(側面Ｉ)に存在する一方で、他の局所的表面区域(複数を含む)Ｓは第二の基板ＩＩの側面(側面ＩＩ)の上に存在する；
(ｂ)側面Ｉおよび側面ＩＩの少なくとも一つは、これらの二つの側面が並置されるときに、マイクロ導管が形成されるようにマイクロ構造化される；
(ｃ)側面Ｉおよび側面ＩＩは、お互いに並置されないで提供される；そして
(ｄ)方法は第四の工程(工程(iv))を含み、その中で側面Ｉおよび側面ＩＩはお互いに並置されて、工程(i)および(ii)の間にもしくは工程(ii)および(iii)の間にまたは工程(iii)の後で親水性マイクロ導管を形成する、
ことである。
上で議論された基板のそれぞれは典型的にプラスチックから作成される。物理的なマイクロ構造は、型押し、射出成形、圧縮成形等のような複製および当分野で周知であるように、腐食、レーザー切除、平板印刷等のような、他のマイクロ組立て技法により導入され得る。これに代わる変形体において、局所的表面区域Ｓを備えるマイクロ導管に相当する物理的なマイクロ構造の少なくとも一部は、一つもしくはそれ以上の中間のマイクロ構造化基板の形で導入される。次いで、中間基板のマイクロ構造は、基板から打ち抜かれたパターンの形である。局所的表面区域Ｓを備えるマイクロ導管を規定する中間基板は、基板Ｉおよび基板ＩＩの間に置かれて、基板Ｉもしくは基板ＩＩのいずれかに属すると考えられている。ＵＳ ５,３７６,２５２(Gyros AB)を参照されたい。
工程(ii)：接触およびフルオロポリマー
フルオロポリマー組成物は典型的に液体形であって、溶解された形(溶液)でフルオロポリマーを含有する。フルオロポリマーの固着化能力は、フルオロポリマーそれ自身におよび／もしくは組成物の他の成分に帰する。溶媒は、典型的に、フッ素化有機溶媒もしくは水性であって、使用されるフルオロポリマーの組成物を溶解するかもしくは分散する能力があり得る或る他の有機溶媒である。
固着化可能なフルオロポリマーは第一の態様について議論されたフルオロポリマーの中で選択された好ましい変形体の中にある。
フルオロポリマーの組成物は、固着化工程(工程(iii))の間に局所的表面区域Ｓへのフルオロポリマーの付着を増加させる能力がある成分(結合剤)を含み得る。そのような結合剤は、フルオロポリマーおよび表面の間に化学結合のならびに／またはフルオロポリマーに関して分子間のおよび／もしくは分子内の化学結合の形成を開始することにより作用し得る。結合剤はまた、組成物から液体の除去時に局所的表面上に固体層を形成する樹脂であり得る。次いで、層はフルオロポリマーを含んで、それをその表面上に露出するであろう。樹脂は硬化性であり得て、フッ素基を示しても示さなくてもよい。
工程(ii)は、二つの主な変形体を含む：
(ａ)フルオロポリマーは、局所的表面区域Ｓとの接触の状熊にされる前に合成される、そして
(ｂ)フルオロポリマーは、局所的表面区域Ｓの上でインシツに形成される。
インシツの形成は、例えば、相当するフルオロポリマーを、もし必要であれば、重合開始剤と一緒に含有する液体組成物(重合混合物)と局所的表面区域Ｓを接触させることを含む。組成物の局所的表面区域Ｓとの接触を保持しながら、モノマーを引き続いて重合させる。選択された開始剤(もしあれば)、モノマー(複数を含む)等に依存して、重合を、温度を上げること(熱重合)、例えばＵＶで照射すること(照射重合)、化学反応(化学重合)等により開始し得る。適用される特定のシステムに依存して、熱開始剤、照射開始剤(例えばＵＶ開始剤)、化学開始剤等が典型的に必要とされるであろう。
開始する重合混合物は、フルオロモノマーに加えて予め合成されたフルオロポリマーを含有し得る。この予め合成されたフルオロポリマーおよびインシツに形成されたフルオロポリマーは同一の種類であっても異なる種類であってもよく、フルオロポリマーの局所的表面区域Ｓへの固着化を支持する。かくして、予め合成されたフルオロポリマーは、上で提案されたような結合剤として作用し得る。
液体形であるときのフルオロポリマー組成物の固体含量は、典型的に、全体の組成物の約０.０１重量％〜５０重量％を構成する。好ましい変形体において、固体含量は、典型的に０.１〜５％の範囲内にある。開始組成物の中に存在して、革新的方法で重合される可溶性モノマーは固体含量の部分である。
適当な組成物は、ＵＳ ６,４４７,９１９(Cytonix)の中に記述されているもの、またCytonix Inc および３Ｍ、Dupont、Aldrichのような他の会社から市販されているものから選択され得る。
フルオロポリマー組成物は、典型的には、局所的表面区域Ｓの外側にある表面のそれらの部分をマスクした後で、印刷、刻印、塗り、噴霧等により局所的表面区域Ｓに塗布され得る。例えば熱もしくは照射の適用により、固着化工程が局所的固着化を可能にする場合には、接触工程はまた、フルオロポリマー組成物および個別の局所的表面区域Ｓを囲む表面区域との間の接触を含み得る。この後者の場合には、固着化が照射された局所的表面区域Ｓの上で単に起こる(局所的固着化)ように、照射の間にマスキングを利用し得る。もしもマイクロ導管が密閉形であるならば、組成物は、好ましくはマイクロ導管を組成物で満たした後で局所的固着化を行うことにより塗布される(工程(iii)を参照)。
フルオロポリマー組成物は、その成分の段階的添加により局所的表面区域Ｓの上に形成され得る。
組成物の液体／溶媒成分は、固着化工程が始まる前に、即ち固着化工程が乾燥のもしくは非乾燥の形でフルオロポリマー組成物で始まる前に、除去されてもされなくてもよい。
工程(iii)：固着化
固着化工程は、局所的表面区域Ｓへのフルオロポリマーの付着を強化する。
固着化工程の結果を、例えば、実験の部でＡ溶液(５０％アセトニトリル、０.１％トリフルオロ酢酸)、Ｂ溶液(ＰＢＳ−Tween[登録商標])もしくはＣ溶液(ＰＢＳ−Tween[登録商標]、２０％２−プロパノール(イソプロパノール))について室温(２５℃)で説明されているように、フルオロポリマーが静的なもしくは流動の条件下に水性液体との接触の間に局所的表面区域Ｓへ付着したままである増加された能力として測定することが出来る。
かくして固着化工程は、
ａ)表面の水接触角がさらに変化されにくい、そして／または
ｂ)フルオロポリマーおよび／もしくは創成された層が、固着化工程無しと比較して、一つもしくはそれ以上の記述された溶液での処理において除去されにくくなる、
ことを意図する。
試験は、典型的に、溶液(Ａ、ＢもしくはＣ)および形成されたフルオロポリマー表面との間の接触について異なる長さの期間後に測定が為されることを含む。これに代えて、接触は反復的であって、表面が処理に耐える回数を増加された付着(毎回、同一の接触長さ)の尺度とみなす。測定は乾燥状熊の局所的表面区域で為される。
一つの変形体において、固着化は、フルオロポリマー組成物の成分の一つもしくはそれ以上および局所的表面区域Ｓとの間の可能な結合を含む、フルオロポリマー組成物の成分の分子間のおよび／もしくは分子内の架橋を意味する。創成された結合は、共有結合性のおよび／もしくは静電的性質(イオン性)を持っていてもよく、特に、フルオロポリマーおよび／もしくは、もし存在すれば、結合剤として作用する成分の一つもしくはそれ以上を伴う。この種類の架橋は、典型的に、組成物の中の特異な反応性種の存在におよび／もしくはフルオロポリマーの中の官能基に依存する。架橋はそれ自身で始まり得て、その場合には、固着化工程は完全にもしくは部分的に接触工程(工程ii)と一致し得る。これに代えて、架橋は、能動的に、例えば、接触工程の後で照射、加熱、および／もしくは反応性種(開始剤)の添加により、開始されねばならない。例えば、ＵＳ ６,４４７,９１９(Cytonix)を参照されたい。この文脈において反応性種は、フルオロポリマー以外のフルオロポリマー組成物の成分を意図して、それらは、典型的に、それらの中に酸素、窒素および硫黄、もしくは炭素−炭素二重結合の中で選択される一つ、二つもしくはそれ以上のヘテロ原子がある官能基を呈示する。
我々が驚いたことに、我々は、例えば紫外線での照射が、フルオロポリマー組成物が、開始剤のような別の反応性種を欠如するときでさえ、フルオロポリマーの固着化を起こし得ることを見出した。これは、特に、上で議論された好ましいフルオロポリマーに当てはまる。この固着化効果についての理由は現段階では知られていないが、効果はフルオロポリマーの誘導体化、分解、凝集および／もしくは立体配座変化に依存し得て、形成された形が局所的表面区域Ｓへ付着する能力を強化する結果となると信じられている。局所的表面区域Ｓ上の非湿潤性表面被膜を安定化させる誘導体化、分解、凝集および／もしくは立体配座変化はまた、保存および／もしくは高温等で起こり得ることが想定され得る。
かくして、本発明の文脈において固着化は、特に、工程(ii)後の局所的表面区域Ｓの、ＵＶでのような照射、および／もしくは加熱を意図する。上で規定されたような反応性種は、工程(ii)で塗布されるフルオロポリマー組成物の中に存在してもしなくてもよい。照射の正確な選択、例えば、波長、温度、反応性種および／もしくは固着化についての期間の長さは、フルオロポリマーおよびフルオロポリマー組成物の他の成分にならびにまた局所的表面区域Ｓの化学的表面特性に依存するであろう。照射は、典型的には、少なくとも部分的に１００〜４００ｎｍの範囲にあって、大抵の場合には、少なくとも１００ｎｍもしくは少なくとも２００ｎｍのような、少なくとも５０ｎｍのバンド幅を包含する波長のＵＶ光でもってである。また、ガンマ照射、電子照射等のような、他の種類の照射を場合により使用し得る。適当な加熱温度は、典型的に、局所的表面区域Ｓを支持するプラスチック材料の軟化温度に近づくのを避けるよう十分な注意を払って、＋３０℃〜＋１５０℃の範囲に見出される。
実験の部
実施例１：平滑な革新的非湿潤性表面の製造
Figure 2007502428
Figure 2007502428
方法
微小流体装置：装置は、従来のＣＤと同一のサイズの円形ディスクの形であった。マイクロチャネル構造は、ＷＯ ０２０７５７７５(Gyros AB)の中で図７ａおよびｂの中の構造と同一の方式で同一のデザインおよび機能を原則的に持った。主な相違は、本発明を評価するために使用されたＣＤが、ＷＯ ０２０７５７７５の中での１０個にそれぞれ比較して、１７個のマイクロチャネル構造のセグメントを含んだことである。構造およびセグメントは、ディスクの中心の回りに環状様式で配置される。
構造は図１に示されて、その中ではそれぞれのマイクロチャネル構造(１..ｅ..ｌ..)は共通の入口孔(２)で開始して、出口孔(３..ｅ..ｌ..)で終了する。加えて、マイクロチャネル構造当り一つの別な入口孔(４..ｅ..ｌ..)がある。それぞれの出口孔(３..ｅ..ｌ..)は、蒸発のためのおよびＭＡＬＤＩ質量測定のための組合された区域として機能する。マイクロチャネル構造当り一つの微小容積計量空間(６..ｅ..ｌ..)および共通のマイクロ導管(１２)を含有する共通の分布マニホールド(５)もまたある。
四種類の局所的非湿潤性切れ目(７、８、９、１０、１１)があり、それらのそれぞれは流体機能と関連している。切れ目(７)は入口開口部／孔(２)と関連する微小流体装置の外側の表面の上に位置して、液体を入口孔(２)の中に導く液体指向機能を有する。同一の様式で、それぞれの切れ目(８..ｅ..ｌ..)は、液体を入口孔(それぞれ、４..ｅ..ｌ..)の中に導く。それぞれの切れ目(９..ｅ..ｌ..)はまた、装置の外側の表面の上にあるが、出口孔(３..ｅ..ｌ..)に関連して、蒸発が起こる間に、入口孔(３..ｅ..ｌ..)の中で構造(１..ｅ..ｌ..)を通して通過する液体を保持することを助ける。切れ目(１０..ｅ..ｌ..)はバルブ機能であって、それらのそれぞれが相当する微小容積計量空間(６..ｅ..ｌ..)の中で液体アリコートを計量するために使用される。切れ目(１１..ｅ..ｌ..)は、抗−吸上げ機能および液体指向機能の両方を有するであろう。
示されていないのは、分布マニホールド末端の左および右の極端(１３ａ,ｂ)のそれぞれがマイクロ導管で終わり、その中では、ａ)バルブとして機能する局所的非湿潤性表面区域、およびｂ)バルブ機能からさらに外に出口孔がある。これらの出口孔およびバルブは、ディスクの中心から切れ目(１０..ｅ..ｌ..)よりさらに大きいラジアル距離にある。ＷＯ ０２０７５７７５(Gyros AB)を参照されたい。
それぞれのマイクロチャネル構造は、八つの局所的非湿潤性表面区域を備えるであろう。これらは構造１ｅについて：極端(それぞれ、１３ａおよび１３ｂ)で開始する二つのマイクロ導管のそれぞれの中において、７(液体指向)、８ｅ(液体指向)、１０ｅ(バルブ)、１１ｅおよび１１ｆ(液体指向／抗−吸上げ)(図１の中では数で示されていない)、９ｅ(液体指向)ならびにバルブ機能(示されていない)、である。入口孔(２)から出口孔(３ｅ)へ行く流路は、液体指向機能(８ｅ)を除いてマイクロチャネル構造についてと同一である、七つの局所的非湿潤性表面区域を備えるであろう。入口孔(８ｅ)から出口孔(３ｅ)へ行く流路は、これらの表面の二つ、即ち、液体指向機能８ｅおよび液体指向機能９ｅを備えるのみであろう。
ＣＤの作製：マイクロ構造化Zeonor[登録商標]円形ディスクを射出成形により作成し、そしてそれらのマイクロ構造化表面をＯ２プラズマ処理により親水性化し、マスクし、非湿潤性の被膜剤(フルオロポリマー組成物)で噴霧して、極端(１３ａ,ｂ)における二つのマイクロ導管の中に非湿潤性表面切れ目(１０〜１１)および非湿潤性表面切れ目を形成した。ＷＯ ０００５６８０８(Gyros AB)を参照されたい。関係するマイクロ構造を図１に示す。マスクを除去して、積層蓋をマイクロ構造化表面に熱シールして、マイクロ構造の第四の壁を形成した。ＷＯ ０１０５４８１０(Gyros AB)を参照されたい。疎水性の表面切れ目(７、８、９)を、装置を蓋でマスクして、フルオロポリマー組成物で噴霧した後に導入した。非湿潤性被膜のＵＶ−固着化を、完成された円形微小流体ディスク(ＣＤ)を５００ＷのEfson水銀ランプで１３ｃｍの距離において２分照射することにより実施した。
微小流体評価：疎水性バルブの評価をGyrolab[登録商標]微小流体プラットフォームを用いて行った。自動ピペットを用いてＣＤ上に数多くの異なる流体を装填して、遠心力の負荷により疎水性バルブを越えて通過させた。疎水性バルブでのチャネルの幅は１００μｍであって、深さは４０μｍであった。バルブが性能を喪失すること無く疎水性バルブを越えて流体が通過できる回数は、バルブの耐久性の尺度を示す。この実施例においては、三つの異なる流体が使用された：
Ａ：５０％アセトニトリル、０.１％トリフルオロ酢酸
Ｂ：ＰＢＳ−Tween[登録商標]
Ｃ：ＰＢＳ−Tween[登録商標]、２０％２−プロパノール。
流体Ａを共通の入口孔(２)を介してＣＤ上の異なるセグメントに加えた。流体を毛管力により分布マニホールド(５)に満たして、第一のバルブ機能に、即ち、表面切れ目(１０..ｅ..ｌ..)におよび極端(１３ａ,ｂ)(示されていない)におけるマイクロ導管の中の表面切れ目に満たした。第一の速度で回転して、共通のマイクロ導管(１２)を極端(１３ａ,ｂ)中の出口孔を介して空にして、液体を微小容積計量空間(６..ｅ..ｌ..)の中にのみ残した。この空にすることは、切れ目(１１..ｅ..ｌ..)の液体指向機能により手助けされる。回転を増加することにより、微小容積計量空間(６..ｅ..ｌ..)の中の計量されたアリコートは、次いで、表面切れ目(１０..ｅ..ｌ..)におけるバルブ機能を通って通過して、出口孔(３..ｅ..ｌ..)の中に下降するであろう。表面切れ目(１１..ｅ..ｌ..)は今や抗−吸上げ機能として機能して、微小容積計量空間(６..ｅ..ｌ..)の間の吸い上げを防止するであろう。
この手順は、セグメント中のバルブ機能の一つが機能しなくなるまで繰り返された。
次いで、同一の手順を、他のセグメント中の流体ＢおよびＣについて実施した。
Figure 2007502428
局所的非湿潤性表面区域をまた、微小流体試験の前後で、光学顕微鏡を用いて検査した。区域を、流体を停止させるそれらの能力を損なうかもしれない亀裂およびはく離による可視的損傷について検査した。
欠損もしくは可視的損傷は何も、表面切れ目７、８、９、１０、１１および極端(１３ａ,ｂ)における二つのマイクロ導管の中の表面切れ目のいずれについても、観察されなかった。
実施例２：粗面な非湿潤性表面の作製
０.４〜２.０％(ｗ／ｗ)のAerosil[登録商標]R972メチル化シリカコロイド (DeGussa、ｄ＝１１ｎｍ)をテフロン−AF[登録商標]2400(DuPont Polymers, DE, USA)の０.０５％溶液に加えた。混合液を、酸素プラズマ(Plasma Electronic, Germany)で表面処理をしたZeonor[登録商標]1420R(Zeon Corp., Japan)の上に噴霧および浸漬により塗布した。生じた表面は、１６５°〜１７０°／１３０〜１７０°の前進／後退水接触角を有した。
２％(ｗ／ｗ)のAerosil[登録商標]R972を、HFE-7100(3M Belgium N.V.)の中でポリパーフルオロオクチルメタクリル酸エステルの２％溶液である、PFC602A(Cytonix Corp., MD, USA)へ加えた。噴霧されたかもしくは浸漬された表面は、１６９°〜１７４°／約１６５°の前進／後退水接触角を有した。
これらの被膜剤の酸素プラズマで処理したZeonor[登録商標]への付着を、例えば、２％のPFC602Aをパーフルオロメタクリル酸エステルと１：１比でならびに０.１〜０.４％のEsacure[登録商標]TZT(Lamberti, Italy)および１％のAerosil[登録商標]R972を、混合することにより大きく改良することができた。混合液は、Esacure[登録商標]TZTを溶解させるために、アセトン(１０％)の添加を必要とした。乾燥後、被膜を２分間ＵＶランプ(５００Ｗ、Efsen, Denmark)の下での照射により硬化させた。生じた被膜は、９５％エタノールに対して洗浄安定であって、約１７５°／１３５°の前進／後退水接触角を有した。
接触角の測定
水接触角をRam e-Hart角度計を用いて測定した。前進接触角を、接触線が丁度動き始めるまで液滴容積を増加することにより測定した。後退接触角を、液滴容積を減少して、同様な方式で測定した。
本発明の特定の革新的態様は、付記の請求項の中にさらに詳細に規定されている。本発明およびその利点を詳細に記述したが、種々の変化、置換および変更は、付記の請求項により規定されるような本発明の精神および範囲から逸脱すること無しに本明細書中で為され得ることが、理解されるべきである。さらに、本出願の範囲は、明細書中で記載された加工法、機械、製造、物質の組成、手段、方法および工程の特定の実施態様に限定されると意図されない。当業者が本発明の開示から容易に認識するであろうように、本明細書中で記述された相当する実施態様と実質的に同一の機能を実施するかもしくは実質的に同一の結果を達成する、現存するかもしくは後で開発される、加工法、機械、製造、物質の組成、手段、方法または工程は、本発明にしたがって利用され得る。従って、付記の請求項はそれらの範囲内にそのような加工法、機械、製造、物質の組成、手段、方法もしくは工程を含むと意図される。
図１は、本発明にしたがって非湿潤性表面切れ目を試験するために実験の部で使用されてた微小流体装置の一部である。構造は、円形の微小流体装置の中心の回りにアーク型のセグメントの中に配置される。例えば、ＷＯ ０２０７５７７５(Gyros AB)の図７を参照されたい。

Claims (44)

  1. マイクロチャネル構造が、マイクロ導管に関連する局所的非湿潤性表面区域に基づく流体機能を持つ親水性マイクロ導管を含む微小流体装置のマイクロチャネル構造の中で二つもしくはそれ以上の液体アリコートを加工するための方法であって、
    Ａ)当該加工が、
    i)有機溶媒および界面活性要素の中で選択される一つもしくはそれ以上の成分を含有する液体アリコート(アリコートＩ)をマイクロ導管を通して通過させること、ならびに
    ii)もう一つの液体アリコート(アリコートＩＩ)をマイクロ導管を通して通過させること：
    の工程を含み、そして
    Ｂ)当該局所的非湿潤性表面区域がその表面の上にフルオロ基(Ｆ−)を露出するかおよび／もしくは粗面部分を含む
    ことを特徴とする、方法。
  2. 当該局所的非湿潤性表面区域がマイクロ導管内に位置することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 当該流体機能が受動性バルブ機能、抗−吸上げ機能、通気口機能、および液体指向機能の中で選択されることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、ａ)アリコートＩおよびアリコートＩＩがマイクロチャネル構造の中でのそれらの輸送および加工の間に利用される共通な流路を有すること、ならびにｂ)局所的非湿潤性表面区域が共通な流路の中で三回以上出現することを特徴とする、方法。
  5. 局所的非湿潤性表面区域がマイクロチャネル構造の中で四回以上出現することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 当該成分がアリコートＩの≧１％を構成する有機溶媒を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 当該成分がアリコートＩの≧１０％を構成する有機溶媒を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 当該成分がアリコートＩの≧０.１μｇ／ｍｌを構成する界面活性成分を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 当該成分がアリコートＩの≧１０μｇ／ｍｌを構成する界面活性成分を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 当該成分がアリコートＩの≧０.１μｇ／ｍｌを構成する生物有機分子を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 当該成分がアリコートＩの≧１０μｇ／ｍｌを構成する生物有機分子を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 当該成分がアリコートＩの≧０.１μｇ／ｍｌを構成するペプチド構造を呈示する生物有機分子を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 当該成分がアリコートＩの≧１０μｇ／ｍｌを構成するペプチド構造を呈示する生物有機分子を含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 当該成分がアリコートＩの≧０.１μｇ／ｍｌを構成する洗剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 当該成分がアリコートＩの≧１μｇ／ｍｌを構成する洗剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. アリコートＩが希釈されていないかもしくは希釈されている体液試料であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. アリコートＩが≦１：１００００に希釈されている体液試料であることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. アリコートＩが≦１：１００に希釈されている体液試料であることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. アリコートＩが血清のもしくは血漿の試料である体液試料であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 当該加工が、一つもしくはそれ以上のさらに別の液体アリコートを工程(i)の前におよび／もしくは工程(i)および(ii)の間にならびに／または工程(ii)の後でマイクロ導管を通って通過させることを含むことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. アリコートＩ、アリコートＩＩおよび当該一つもしくはそれ以上の液体アリコートの少なくとも一つが、もし存在すれば、加工を行うために必要である反応物を含有することを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 当該少なくとも一つのアリコートの二つもしくはそれ以上が当該二つもしくはそれ以上のアリコートの少なくとも二つの中で異なる反応物を含有することを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
  23. 請求項２１〜２２のいずれか１項に記載の方法であって、
    Ａ)当該少なくとも一つのアリコートの中の反応物がアナライト、典型的にはアリコートＩもしくはアリコートＩＩであり、そして
    Ｂ)加工が分析プロトコルの一部である、
    ことを特徴とする方法。
  24. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法であって、
    ａ)当該流体機能がバルブ機能であり、そして
    ｂ)場合により工程(i)が当該バルブ機能でアリコートＩを一時停止させることを含み、そして
    ｃ)工程(ii)が当該バルブ機能でアリコートＩＩを一時停止させることを含む、
    ことを特徴とする方法。
  25. 当該バルブ機能が微小液体保持空間の出口末端にあることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
  26. 請求項２５に記載の方法であって、
    ａ)当該バルブ機能が当該出口末端を備える微小容積計量空間を備える容積規定ユニットの出口末端にあり、そして
    ｂ)液体容積をi)バルブ機能でアリコートを一時停止させること、およびii)一時停止する間に微小計量空間の中に保持された液体容積を当該出口末端を通ってマイクロチャネル構造の中で下流に輸送することの結果として計量する、
    ことを特徴とする、方法。
  27. 請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法であって、
    当該フルオロ基の一つもしくはそれ以上が当該非湿潤性表面区域上に露出されて、ＣＦ３−、ＣＨＦ２−、ＣＨ２Ｆ−、−ＣＦ２−、もしくは−ＣＨＦ−基(ここで、遊離原子価は炭素原子に結合している)の中で選択される基の部分であることを特徴とする、方法。
  28. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法であって、
    当該フルオロ基の一つもしくはそれ以上が当該非湿潤性表面区域上に露出されて、ＣＦ３−、ＣＨＦ２−、ＣＨ２Ｆ−、−ＣＦ２−、もしくは−ＣＨＦ−基(ここで、遊離原子価はｓｐ３−もしくはｓｐ２−混成炭素原子に結合している)の中で選択される基の部分であることを特徴とする、方法。
  29. 当該フルオロ基の一つもしくはそれ以上が当該非湿潤性表面区域上に露出されて、フルオロポリマーの部分であることを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 当該フルオロ基の一つもしくはそれ以上が当該非湿潤性表面区域上に露出されて、当該表面に固着化される、固着可能なフルオロポリマーの部分であることを特徴とする、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 当該フルオロ基の一つもしくはそれ以上が当該非湿潤性表面区域上に露出されて、重合されるフルオロ含有アルケンモノマーを含む、フルオロポリマーの部分であることを特徴とする、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 当該非湿潤性表面区域が粗面であることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 当該非湿潤性表面区域が０.０１〜１５μｍの範囲内の粗面度をもって粗面であることを特徴とする、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法であって、
    Ａ)当該微小流体装置が複数の当該マイクロチャネル構造を備え、そして
    Ｂ)工程(i)〜(ii)をそれらのマイクロチャネル構造の少なくとも二つもしくはそれ以上の中で本質的に平行して当該少なくとも二つもしくはそれ以上のマイクロチャネル構造のいずれにおいても当該流体機能の故障無しに行う、
    ことを特徴とする方法。
  35. プラスチックで作成された微小流体装置の中に存在するマイクロチャネル構造の親水性マイクロ導管の中で局所的非湿潤性表面区域の存在に基づく流体機能を製造するための方法であって、当該方法は、それらのそれぞれが、
    ａ)当該マイクロ導管の内壁の一部であるか、もしくは
    ｂ)当該マイクロ導管の環境大気への開口部における外部表面に関連する、
    少なくとも一つの局所的表面区域Ｓの上に非湿潤性を導入することを含み、
    方法が
    i)当該少なくとも一つの局所的表面区域Ｓを提供すること；
    ii)この少なくとも一つの局所的表面区域Ｓを固着化可能なフルオロポリマーと接触させること；および
    iii)フルオロポリマーをこの少なくとも一つの局所的表面区域Ｓに固着化すること：
    の工程を含むことを特徴とする、方法。
  36. 当該少なくとも一つのＳの一つもしくはそれ以上が選択肢(ｂ)にしたがっていることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
  37. 当該少なくとも一つのＳの一つもしくはそれ以上が(ａ)にしたがっていることを特徴とする、請求項３５〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 当該少なくとも一つのＳの一つもしくはそれ以上が(ａ)にしたがっていてかつ湿潤性であることを特徴とする、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、
    i．当該少なくとも一つの局所的表面区域Ｓの一つもしくはそれ以上が第一の基板Ｉの側面(側面Ｉ)に存在する一方で、一つもしくはそれ以上の他の局所的表面区域Ｓが第二の基板ＩＩの側面(側面ＩＩ)の上に存在する；
    ii．側面Ｉおよび側面ＩＩの少なくとも一つが、これらの二つの側面が並置されるときに、マイクロ導管が形成されるようにマイクロ構造化される；
    iii．側面Ｉおよび側面ＩＩは、お互いに並置されないで提供される；そして
    iv．マイクロ導管を形成する(工程iv)ために側面Ｉおよび側面ＩＩをお互いに、
    ・工程(i)および(ii)の間に、もしくは
    ・工程(ii)および(iii)の間に、または
    ・その間に側面Ｉおよび側面ＩＩをお互いに並置して、マイクロ導管を形成する工程(iii)の後で、
    並置することを特徴とする、方法。
  40. 当該流体機能が抗−吸上げ機能、バルブ機能、通気口機能および液体指向機能の中で選択されることを特徴とする、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の方法であって、
    当該固着化可能なフルオロポリマーがモノマー単位
    −ＣＲ１Ｒ２−ＣＲ３Ｒ４−
    [式中、Ｒ１〜４はフルオロを含有するそれら(フルオロ含有基)の少なくとも一つと同一であるかもしくは等しく、そして他のものは水素、フルオロ、低級アルキルおよび水素から選択されている]を含むことを特徴とする、方法。
  42. 請求項４１に記載の方法であって、
    当該少なくとも一つのフルオロ含有基の一つもしくはそれ以上が式−ＢｎＲ(式中、ｎは０もしくは１であり、Ｂは酸素および窒素の中で選択されるヘテロ原子を含有する二価の有機基であって、Ｒは、ｎが０であるという条件でフルオロであるか、または一価もしくは二価のポリフッ素化された直鎖の、枝分かれした、もしくは環状のアルキルである)に適合することを特徴とする、方法。
  43. Ｒ１〜４の二つが不飽和の炭素原子の一つもしくは両方のいずれかと一緒に環状構造を形成する二価の基を形成することを特徴とする、請求項４０〜４１のいずれか１項に記載の方法。
  44. 請求項４２〜４３のいずれか１項に記載の方法であって、
    当該少なくとも一つのフルオロ含有基の当該一つもしくはそれ以上が式−ＢｎＲ[式中、ｎは１であり、Ｂはエーテル(−Ｏ−)、エステル(−ＣＯＯ−)、アミド(−ＣＯＮＲ'−)、アミン(−ＮＲ''−)(式中、Ｒ'およびＲ''のそれぞれはそれらのそれぞれが１〜１２個のｓｐ３−混成された炭素を有しそして多分フルオロを含む低級アルキルの中で選択される)の中で選択される少なくとも一つの二価の基を含む]に適合することを特徴とする、方法。
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