JP2011510080A - チオフェンおよびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害薬としてのその使用 - Google Patents

チオフェンおよびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害薬としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｐ、およびｍは、明細書に記載する通りである）のチオフェン化合物を提供する。この化合物はＰＩ３Ｋの阻害薬であり、それゆえ増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害を処置するのに有用である。ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼを通じて媒介された各種の分裂促進シグナルの下流で活性化されて、次に細胞生存の延長、細胞周期進行、細胞増殖、細胞代謝、細胞遊走および血管新生を含む、多様な生物学的結果を刺激する。それゆえ、ＰＩ３Ｋ過剰活性化は、癌、炎症、および心血管疾患を含む、いくつかの過剰増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害に関連している。

Description

発明の背景
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトールをイノシトール環の３’位置でリン酸化した脂質キナーゼのファミリである。ＰＩ３ＫはクラスＩＡ、ＩＢ、ＩＩおよびＩＩＩを含む複数の遺伝子クラスより成り、これらのクラスのいくつかは、複数のアイソフォームを含有する（非特許文献１に総説）。ＰＩ３Ｋが触媒ドメインおよび調節ドメインを含むヘテロダイマーとして機能するという事実が、このファミリの複雑さを増している。ＰＩ３Ｋファミリは、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｍＴＯＲ、ＴＲＲＡＰおよびＳＭＧ１も含むホスファチジルイノシトール３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）として公知の脂質およびセリン／トレオニンプロテインキナーゼのより大型の基と構造的に関連している。
ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼを通じて媒介された各種の分裂促進シグナルの下流で活性化されて、次に細胞生存の延長、細胞周期進行、細胞増殖、細胞代謝、細胞遊走および血管新生を含む、多様な生物学的結果を刺激する（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献１に総説）。それゆえ、ＰＩ３Ｋ過剰活性化は、癌、炎症、および心血管疾患を含む、いくつかの過剰増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害に関連している。
ＰＩ３Ｋ自体における突然変異の活性化（非特許文献３；非特許文献４に総説）；ＲＡＳ（非特許文献５に総説）および上流受容体チロシンキナーゼ（非特許文献６に総説）はもちろんのこと、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮにおける突然変異の不活性化（非特許文献７に総説）も含む、構成的ＰＩ３Ｋシグナル伝達を引き起こすいくつかの遺伝子異常がある。これらの遺伝子クラスそれぞれにおける突然変異は、発癌性であることが判明しており、多様な癌で普通に見出される。
Ｅｎｇｅｌｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：６０６−６１９（２００６） Ｃａｎｔｌｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：１６５５−５７（２００２） Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４：９８８−１００４（２００５） Ｂａｄｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ５：９２１−９（２００５） Ｄｏｗｎｗａｒｄ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ３：１１−２２（２００３） Ｚｗｉｃｋら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８：１７−２３（２００２） Ｃｕｌｌｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ６：１８４−９２（２００６）
本発明で定義される分子はＰＩ３Ｋの活性を阻害し、したがって増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害の処置に有用であり得る。本発明で定義される分子が治療有用性を有し得る増殖性障害にＰＩ３Ｋ経路突然変異が関連している症例は、これに限定されないが、結腸（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０４：５５４（２００４）；Ｋａｒａｋａｓら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ９４：４５５−５９（２００６）に総説）、肝臓（Ｋａｒａｋａｓら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ９４：４５５−５９（２００６）に総説）、腸（Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４：９８８−１００４（２００５）に総説）、胃（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０４：５５４（２００４）；Ｋａｒａｋａｓら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ９４：４５５−５９（２００６）に総説）、食道（Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１８：２６４４−６（２００６））；膵臓（Ｄｏｗｎｗａｒｄ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ３：１１−２２（２００３）に総説）；皮膚（Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４：９８８−１００４（２００５）に総説）、前立腺（Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４：９８８−１００４（２００５）に総説）、肺（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０４：５５４（２００４）；Ｋａｒａｋａｓら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ９４：４５５−５９（２００６）に総説）、乳房（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０４：５５４（２００４）；Ｉｓａｋｏｆｆら、Ｃａｎ Ｒｅｓ ６５：１０９９２−１０００（２００５）；Ｋａｒａｋａｓら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ９４：４５５−５９（２００６）に総説）、子宮内膜（Ｏｄａら、Ｃａｎ Ｒｅｓ ６５：１０６６９−７３（２００５）；Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４：９８８−１００４（２００５）に総説）、子宮頸部（Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４：９８８−１００４（２００５）に総説）；卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２１：９９−１０２（１９９９）；Ｋａｒａｋａｓら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ９４：４５５−５９（２００６）に総説）、精巣（Ｍｏｕｌら、Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ ５：１０９−１８（１９９２）；Ｄｉ Ｖｉｚｉｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２４：１８８２−９４（２００５））、血液細胞（Ｋａｒａｋａｓら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ９４：４５５−５９（２００６）に総説；Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４：９８８−１００４（２００５））、膵臓（Ｄｏｗｎｗａｒｄ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ３：１１−２２（２００３）に総説）、甲状腺（Ｄｏｗｎｗａｒｄ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ３：１１−２２（２００３）に総説；Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４：９８８−１００４（２００５）に総説）；脳（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０４：５５４（２００４）；Ｋａｒａｋａｓら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ９４： ４５５−５９（２００６）に総説）、膀胱（Ｌｏｐｅｚ−Ｋｎｏｗｌｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６６：７４０１−７４０４（２００６）；Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４：９８８−１００４（２００５））；腎臓（Ｄｏｗｎｗａｒｄ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ３：１１−２２（２００３）に総説）ならびに頭部および頸部（Ｅｎｇｅｌｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：６０６−６１９（２００６）に総説）に由来するものを含む、様々な系統からの良性および悪性腫瘍および癌を含む。
本発明で定義される分子が治療有用性を有し得る、ＰＩ３Ｋ経路シグナル伝達の異常を伴う障害の他のクラスは、これに限定されないが、アレルギー／アナフィラキシー（Ｒｏｍｍｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７：１９１−２０１（２００７）に総説）、急性および慢性炎症（Ｒｕｃｋｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５：９０３−１２（２００６）に総説；Ｒｏｍｍｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７：１９１−２０１（２００７）に総説）、関節リウマチ（Ｒｏｍｍｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７：１９１−２０１（２００７）に総説）；自己免疫障害（Ｒｕｃｋｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５：９０３−１２（２００６）に総説）、血栓症（Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１：５０７−１４（２００５）；Ｒｕｃｋｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５：９０３−１２（２００６）に総説）、高血圧症（Ｒｕｃｋｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５：９０３−１２（２００６）に総説）、心臓肥大（Ｐｒｏｕｄら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６３：４０３−１３（２００４）に総説）、および心不全（Ｍｏｃａｎｕら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １５０：８３３−８（２００７）に総説）を含む、炎症性疾患および心血管疾患を含む。
明らかに、特に増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害の処置に対して良好な治療特性を有する新規ＰＩ３Ｋ阻害薬を提供することは有益であろう。
１．本発明の化合物の概要：
本発明は、ＰＩ３Ｋの阻害薬であり、したがって増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害の処置に有用である化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉ：
によって表されるか、またはその製薬的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１ａ、または−ＣＯＮ（Ｒ１ａ） ２であり、
ここでＲ１ａの各出現は独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４脂肪族であり；
Ｒ２は、−Ｚ−Ｒ６、または−Ｒ６であり、ここで：
Ｚは、場合により置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２ａは、水素または場合により置換されたＣ１−４脂肪族であり、および
Ｒ６は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり、
Ｒ３は、−Ｖ１−Ｒ３ｃ、−Ｔ１−Ｒ３ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｂであり、ここで：
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３ａ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＯ−、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり；
Ｒ３ａの各出現は独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｔ１は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここでアルキレン鎖は場合により、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｏ−によって割り込まれ、またはここでＴ１は、場合により置換された３〜７員脂環式もしくはヘテロシクリル環の一部を形成し；
Ｒ３ｂの各出現は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ３ｃの各出現は独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｃは、それらが結合される窒素原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する場合により置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４の各出現は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、ここで：
Ｒ４ａの各出現は、価数および安定性が許す限り、独立して、フッ素、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であり、またはＲ４ｂの２回の出現は、それらが結合される窒素原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する場合により置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４ｂの各出現は独立して、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ４ｃの各出現は独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ４ｄの各出現は独立して、水素または３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ４ｅの各出現は独立して、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は独立して、−Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）−Ｏ−であり；そして
Ｔ２は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここでアルキレン鎖は場合により、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−Ｏ−によって割り込まれ、またはここでＴ２もしくはその一部は、場合により置換された３〜７員脂環式もしくはヘテロシクリル環の一部を場合により形成し；
ｎは０〜６であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；そして
Ｘは、
（ａ）Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２は、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；そして
（ｂ）式Ｉの化合物が：
（ｉ）２−チオフェンカルボン酸、３−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−５−（４−モルホリニル）−；
（ｉｉ）２−チオフェンカルボン酸、３−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−５−（４−モルホリニル）−；
（ｉｉｉ）３−チオフェンカルボニトリル、５−ベンゾイル−４−（メチルアミノ）−２−（４−モルホリニル）−；
（ｉｖ）アセトアミド、Ｎ−［２−ベンゾイル−４−シアノ−５−（４−モルホリニル）−３−チエニル］−２−ヨード−
（ｖ）アセトアミド、Ｎ−［２−ベンゾイル−４−シアノ−５−（４−モルホリニル）−３−チエニル］−２−クロロ−；
（ｖｉ）アセトアミド、Ｎ−［２−ベンゾイル−４−シアノ−５−（４−モルホリニル）−３−チエニル］−２−クロロ−Ｎ−メチル−；または
（ｖｉｉ）２−プロペン酸（Ｐｒｏｐｅｎｏｉｄ ａｃｉｄ）、３−［３−（４−クロロフェニル）−５−（４−モルホリニル）−２−チエニル］−、メチルエステル以外である、という条件で、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨＦ、−ＣＦ２、または−ＣＨＯＨである。
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上の式Ｉで一般に記載される化合物を含み、本明細書で開示するクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書で使用する場合、別途指摘しない限り以下の定義が適用されるものとする。
本明細書に記載する場合、本発明の化合物は、一般に上で説明される、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような１個以上の置換基によって場合により置換され得る。「場合により置換された」という句は、「置換または非置換された」という句と互換的に使用されることが認識されるであろう。一般に、「置換された」という用語は、「場合により」という用語が先行するか否かにかかわらず、置換が安定的なまたは化学的に実現可能な化合物を生じるという条件で、指定した部分の水素ラジカルが規定した置換基のラジカルで置換されることを意味する。「置換可能な」という用語は、指定した原子に関して使用されるときに、水素ラジカルが原子に結合しており、水素原子が好適な置換基のラジカルによって置換可能であることを意味する。別途指摘しない限り、「場合により置換された」基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所与の構造における１を超える位置が、指定した基から選択される１個を超える置換基によって置換され得るとき、置換基は各位置で同じでも異なっていてもよい。本発明によって考えられる置換基の組み合せは好ましくは、安定的なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合せである。
安定的な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分の非存在下もしくは他の化学反応性条件下で、約−８０℃〜約４０℃の温度に維持されたときに少なくとも一週間は化学構造が実質的に変化を受けない化合物、または患者への治療的または予防的投与に有用であるために十分な長さにわたってその完全性を維持する化合物である。
「１個以上の置換基」という句は、本明細書で使用する場合、安定性および化学的実現可能性の上の条件が満足されるという条件で、利用できる結合部位の数に基づいて可能である１個から最大数の置換基と同数のいくつかの置換基を指す。
本明細書で使用する場合、「独立して選択される」という用語は、単一化合物中で与えられた変数の複数の例で、同じまたは異なる値が選択され得ることを意味する。
本明細書で使用する場合、「窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分飽和、もしくは芳香族単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員部分飽和、もしくは芳香族２環系」は、脂環式、複素環式、アリールおよびヘテロアリール環を含む。
本明細書で使用する場合、「芳香族」という用語は、一般に下および本明細書に記載するようなアリールおよびヘテロアリール基を含む。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用する場合、場合により置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１−１２炭化水素、または完全に飽和しているか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない環式Ｃ１−１２炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、「シクロアルキル」、もしくは「シクロアルケニル」とも呼ばれる）を意味する。例えば好適な脂肪族基は、場合により置換された直鎖、分枝または環式アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルを含む。別途指定しない限り、各種の実施形態において、脂肪族基は、１〜１２個の、１〜１０個の、１〜８個の、１〜６個の、１〜４個の、１〜３個の、または１〜２個の炭素原子を有する。
「アルキル」という用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、１〜１２個の、１〜１０個の、１〜８個の、１〜６個の、１〜４個の、１〜３個の、または１〜２個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
「アルケニル」という用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、少なくとも１個の２重結合を有し、２〜１２個の、２〜１０個の、２〜８個の、２〜６個の、２〜４個の、または２〜３個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
「アルキニル」という用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、少なくとも１個の３重結合を有し、２〜１２個の、２〜１０個の、２〜８個の、２〜６個の、２〜４個の、または２〜３個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、３〜約１４個の環炭素原子を有する、場合により置換された飽和または部分不飽和環式脂肪族環系を指す。いくつかの実施形態において、脂環式基は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する、場合により置換された単環式炭化水素である。脂環式基は、制限なく、場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルを含む。「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、６〜１２個の、６〜１０個の、または６〜８個の環炭素原子を有する、場合により置換された架橋または縮合２環式の環も含み、ここで２環式系の任意の個々の環は３〜８個の環炭素原子を有する。
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子の、場合により置換された飽和環系を指す。例示的な単環式シクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素間２重結合を含有し、約３〜約１０個の炭素原子を有する、場合により置換された非芳香族単環式または多環式環系を指す。例示的な単環式シクロアルケニル環は、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルを含む。
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１個以上のハロゲン原子によって置換された脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指す。本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を指し、完全フッ素置換脂肪族基を含む。フルオロ脂肪族の例は、制限なく、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルを含む。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１つ以上を指す（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形；任意の塩基性窒素の４級化形；または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのような）を含む）。
「アリール」および「アラ−」という用語、例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、１〜３個の芳香環を含む、場合により置換されたＣ６−１４芳香族炭化水素部分を指す。好ましくは、アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基は、制限なく、場合により置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルを含む。「アリール」および「アラ−」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール環が１個以上の脂環式環に融合されて場合により置換された環式構造、例えばテトラヒドロナフチル、インデニル、またはインダニル環を形成する基も含む。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール環」、および「芳香環」という用語と互換的に使用され得る。
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合されたアリール基を含み、そのどちらかは独立して、場合により置換されている。好ましくは、アラルキル基は、制限なくベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含む、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコキシ」は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有する；環配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する；および炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する；基を指す。ヘテロアリール基は、単、２、３、または多環式であり、好ましくは単、２、または３環式、さらに好ましくは単または２環式である。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形、および塩基性窒素の任意の４級化形を含む。例えばヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素であり得、対応するＮ−オキシドにも場合により酸化され得る。ヘテロアリールはヒドロキシル基によって置換されるとき、その対応する互変異性体も含む。「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクロ脂環式環に縮合されている基も含む。ヘテロアリール基の非制限的な例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフシリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得、その用語のいずれも場合により置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して場合により置換される。
本明細書で使用する場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素式環」という用語は、互換的に使用され、飽和または不飽和のどちらかであり、上で定義したように、炭素原子に加えて１個以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、安定な３〜８員単環式または７〜１０員２環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用するとき、「窒素」という用語は置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのような）であり得る。
複素環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基に結合することが可能であり、環原子のいずれも場合により置換されることが可能である。このような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルは、制限なく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニルを含む。ヘテロシクリル基は、単、２、３、または多環式、好ましくは単、２、または３環式、さらに好ましくは単または２環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルおよびヘテロシクリル部分は独立して場合により置換される。さらに複素環式環は、複素環式環が１個以上のアリール環に縮合されている基も含む。
本明細書で使用する場合、「部分不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１個の２重または３重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図するが、本明細書で定義するように、芳香族（例えばアリールまたはヘテロアリール）部分を含むことを意図しない。
「アルキレン」という用語は、２価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。場合により置換されるアルキレン鎖は、１個以上のメチレン水素原子が置換基によって場合により置換されるポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について後述する置換基を含み、本明細書に記載する置換基も含む。アルキレン基の２個の置換基がひとまとめにされて環系を形成し得ることが認識されるであろう。ある実施形態において、２個の置換基をひとまとめにして３〜７員環を形成することができる。置換基は、同じまたは異なる原子に存在することができる。
アルキレン鎖も官能基によって場合により割り込まれることが可能である。アルキレン鎖は、内部メチレン単位が官能基によって割り込まれたときに、官能基によって「割り込まれる」。好適な「割り込み官能基」の例は、本明細書および本明細書の請求項に記載されている。
明瞭にする目的で、例えば上述のアルキレン鎖リンカーを含む本明細書に記載するすべての２価基は、左から右へ読み取られるものとし、変数が現れる式または構造は対応して左から右へ読み取られる。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなど）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含有し得、それゆえ「場合により置換」され得る。上および本明細書で定義する置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子における好適な置換基は、
−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲｏ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）Ｒｏ、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２も含み、それらから一般に選択され、ここでＲ＋は独立して、水素もしくは場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、もしくはヘテロシクリル基であり、またはＲ＋の２回の独立した出現はその割り込み原子とひとまとめにされて、場合により置換された５〜７員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環を形成する。各Ｒｏは、場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基である。
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族、または非芳香族炭素環式（ｃａｒｂｙｃｙｃｌｉｃ）もしくは複素環式環は、１個以上の置換基を含有し得、それゆえ「場合により置換され」得る。上および本明細書で別途定義しない限り、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基の、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環の飽和炭素における好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に挙げた置換基から選択され、さらに以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒｏ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒｏまたは＝Ｎ−Ｒ＊であり、ここでＲｏは上で定義され、各Ｒ＊は独立して、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基から選択される。
上および本明細書で定義した置換基に加えて、非芳香族複素環式環の窒素における任意の置換基も、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋を含み、一般にそれらから選択される；ここで各Ｒ＋は上で定義される。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式環の環窒素原子も酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成し得る。酸化環窒素原子を有する、このようなヘテロアリールの非制限的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
上で詳説したように、いくつかの実施形態において、Ｒ＋の２回の独立した出現（または本明細書および請求項で同様に定義したその他の変数）は、その割り込み原子とひとまとめにされて、３〜１３員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式または２環式環を形成する。
Ｒ＋の２回の独立した出現（または本明細書および請求項で同様に定義したその他の変数）が、その割り込み原子とひとまとめにされたときに形成される例示的な環は、これに限定されないが、以下を含む：ａ）同一の原子に結合され、その原子とひとまとめにされて環、例えばＮ（Ｒ＋）２（ここでＲ＋の両方の出現は窒素原子とひとまとめにされて、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）を形成する、Ｒ＋の２回の独立した出現（または本明細書および請求項で同様に定義したその他の変数）；およびｂ）異なる原子に結合され、これらの原子の両方とひとまとめにされて環（例えばここでフェニル基がＯＲ＋
の２回の出現によって置換され、Ｒ＋のこれらの２回の出現はそれらが結合された酸素原子とひとまとめにされて、縮合６員酸素含有環：
を形成する）を形成する、Ｒ＋の２回の独立した出現（または本明細書および請求項で同様に定義したその他の変数）。Ｒ＋の２回の出現（または本明細書および請求項で同様に定義したその他の変数）が割り込み原子とひとまとめにされたときに、多様なその他の環（例えばスピロ環および架橋環）が形成されることと、上で詳説した例が制限的であることを意図しないこととが認識されるであろう。
別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、構造のすべての異性体（例えば該構造のエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））形；例えば各不斉中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）２重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含む。したがって本発明の化合物の、単独の立体化学異性体はもちろんのこと、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座）混合物も本発明の範囲内である。別途指摘しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形は、本発明の範囲内である。さらに別途指摘しない限り、本明細書に示す構造は、１個以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば重水素もしくは３重水素による水素の置換または１３Ｃ富化炭素または１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
開示した化合物が少なくとも１個のキラル中心を有するとき、本発明は、対応する光学異性体を含まない阻害剤の１つのエナンチオマー、阻害剤のラセミ混合物およびその対応する光学異性体に関連する１つのエナンチオマーが濃縮された混合物を含むことが理解されるべきである。混合物で１つのエナンチオマーがその光学異性体と比較して高濃度であるとき、該混合物は例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％のエナンチオマー過剰を含有する。
本発明のエナンチオマーは、当業者に公知の方法によって、例えば結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成；例えば結晶化、気液または液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマー誘導体または複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化；またはキラル環境下での、例えばキラル支持体、例えばキラルリガンドが結合したシリカでのもしくはキラル溶媒の存在下での気液もしくは液体クロマトグラフィーによって分割され得る。所望のエナンチオマーが上述の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合、所望のエナンチオマー形を遊離するためにさらなるステップが必要である。または、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換により１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって、特定のエナンチオマーが合成され得る。
開示された化合物が少なくとも２個のキラル中心を有するとき、本発明は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマーの対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一つのジアステレオマーが残りのジアステレオマーと比較して濃縮されているジアステレオマーの混合物および１つのジアステレオマー対が残りのジアステレオマー対と比較して濃縮されているジアステレオマー対の混合物を含む。混合物で１つのジアステレオマーまたはジアステレオマー対が残りのジアステレオマーまたはジアステレオマー対と比較して濃縮されているとき、混合物は示したまたは引用したジアステレオマーまたはジアステレオマー対が化合物の残りのジアステレオマーまたはジアステレオマー対と比較して、例えば少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％のモル過剰で濃縮される。
ジアステレオマー対は、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され得、各対の個々のエナンチオマーは上述のように分離され得る。本明細書に開示する化合物の調製で使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーによって分離するための具体的な手順を、本明細書の実施例に示す。
３．例示的な化合物の説明：
ある実施形態において、一般式Ｉの化合物では、１個以上の置換基は：
（ａ）ＸはＯである；
（ｂ）Ｒ１はＣＮである；
（ｃ）Ｒ２は、場合により置換された６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである；
（ｄ）Ｒ３は、Ｖ１−Ｒ３ｃまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｂから選択される；
（ｅ）ｎは０〜２である；または
（ｆ）Ｒ４は−Ｒ４ａである、から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、−ＣＯＯＲ３ｃ；−ＣＯＮ（Ｒ３ａ）−Ｔ１−Ｒ３ｂ、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）−Ｔ１−Ｒ３ｂ、または−ＣＯＯＲ３ｃ−Ｔ１−Ｒ３ｂから選択され、ここでＴ１は、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−の１回の出現により場合により割り込まれる、場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである。
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ７の１〜４回の独立した出現によって場合により置換され、ここでＲ７は、−Ｒ７ａ、−Ｔ３−Ｒ７ｄ、または−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ７ｄであり、および：
Ｒ７ａの各出現は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ｂ、−ＳＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｒ７ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり、またはＲ７ｂの２回の出現は、それらが結合される窒素原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する場合により置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ７ｂの各出現は独立して、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ７ｃの各出現は独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ７ｄの各出現は独立して、水素または３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ７ｅの各出現は独立して、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ３の各出現は独立して、−Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−Ｏ−であり；そして
Ｔ３は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここでアルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−Ｏ−によって場合により割り込まれ、またはここでＴ３もしくはその一部は、場合により置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を場合により形成する。
本発明のまた他の実施形態において、一般式Ｉの化合物に関して、ＸはＯであり、Ｒ２はＣＮであり、化合物は式Ｉ−Ａによって表される：
ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは一般に上述した通りであり、上および本明細書で述べたクラスおよびサブクラスに含まれる。
いくつかの実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物に関して：
Ｒ２は、場合により置換された３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｖ１−Ｒ３ｃまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｂから選択され；
ｎは０〜２であり；そして
Ｒ４は−Ｒ４ａである。
他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物に関して：
Ｒ２は、場合により置換された６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ここでＲ２は、Ｒ７の１〜４回の独立した出現によって場合により置換され、ここでＲ７は、−Ｒ７ａ、−Ｔ３−Ｒ７ｄ、または−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ７ｄであり、および：
Ｒ７ａの各出現は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ｂ、−ＳＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｒ７ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり；
Ｒ７ｂの各出現は独立して、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり、またはＲ７ｂの２回の出現は、それらが結合された窒素原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する場合により置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ７ｃの各出現は独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ７ｄの各出現は独立して、水素または３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ７ｅの各出現は独立して、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ３の各出現は独立して、−Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−Ｏ−であり；そして
Ｔ３は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここでアルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−Ｏ−によって場合により割り込まれ、またはここでＴ３もしくはその一部は、場合により置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を場合により形成し；
Ｒ３は、−ＣＯＮ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、−ＣＯＯＲ３ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ３ａ）−Ｔ１−Ｒ３ｂ、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）−Ｔ１−Ｒ３ｂ、またはＣＯＯＲ３ｃ−Ｔ１−Ｒ３ｂから選択され、ここでＴ１は、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−の１回の出現により場合により割り込まれる、場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３ａは、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり、Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、ＯＲ３ａ、または６〜１０員アリールまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり、およびＲ３ｃは、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；そして
ｎは０〜２である。
また他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物に関して：
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２の１〜３回の独立した出現によって置換されたフェニル基であり；
Ｒ３は、−ＣＯＮ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、または−ＣＯＯＲ３ｃから選択され、ここでＲ３ａは、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり、Ｒ３ｃは、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり；そして
ｎは０である。
なお他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物に関して：
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−ＣＯＨの１〜３回の独立した出現によって置換されたフェニル基である。
表１は下に式Ｉのある例示的化合物を示す：
４ 一般合成方法および中間体：
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によっておよび／または下に示すスキームおよび下記合成実施例の参照によって調製することができる。例示的な合成経路は、下のスキーム１〜８および実施例に示す。
スキーム１：３置換４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミドの一般合成経路
上のスキーム１は、式（ｖｉ）の化合物を調製するための一般経路を示す。スキーム１に示すように、アミドｉのチオアミドｉｉへの変換は、ＴＨＦ中で好適な試薬、例えばローソン試薬を使用することによって実現できる（方法Ａ）。チオアミドｉｉは、ＡＣＮ中で適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で塩化アシルと結合させて（方法Ｂ）式ｉｉｉの化合物を得ることができ、次に式ｉｉｉの化合物を好適なα−ハロアセテートエステル、例えばヨードエチルアセテートまたはブロモエチルアセテートと、マイクロ波照射を使用するワンポットプロセスで結合させて、置換チオフェンｉｖを得る（方法Ｃ）。エステルｉｖは、共溶媒、例えばＴＨＦおよびＭｅＯＨを使用する水性条件下で好適な塩基、例えばＮａＯＨを用いて加水分解させて、カルボン酸ｖを得ることができる（方法Ｄ）。アミドｖｉは、ＤＣＭ中で好適なカップリング剤、例えばＥＤＣＩおよびＨＯＢＴを使用して化合物ｖとアンモニアをカップリングすることによって得ることができる（方法Ｅ）。
スキーム２：３置換Ｎ−［４−シアノ−５−モルホリン−４−イル−２−チエニル］尿素の一般合成経路
上のスキーム２は、式（ｖｉｉｉ）の化合物を調製するための一般経路を示す。スキーム２に示すように、酸ｖのアジドｖｉｉへの変換は、ＴＨＦ中で好適な塩基、例えばＴＥＡの存在下にて、適切なアジド源、例えばＤＰＰＡを使用することによって達成できる（方法Ｆ）。高温のジオキサン中でのアジドｖｉｉのアンモニアによる処理によって、式ｖｉｉｉの尿素が得られる（方法Ｇ）。
スキーム３：３置換４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミドの代替合成経路
上のスキーム３は、式（ｖｉ）の化合物を調製するための代替経路を示す。スキーム３に示すように、チオアミドｉｉを高温のエタノール中で好適な塩基、例えばピペリジンの存在下にてアルデヒドで処理してｉｘを得（方法Ｈ）、ｉｘをマイクロ波照射下にてＡＣＮ中でエチルヨードアセテートおよび好適な塩基、例えばＤＩＰＥＡによって処理してジヒドロチオフェンｘを得る（方法Ｉ）。高温のトルエン中でのｘの好適な試薬、例えばＤＤＱによる酸化によって、チオフェンｉｖを得（方法Ｊ）、方法ＤおよびＥを使用してアミドｖｉを得ることができる。
スキーム４：３置換チオフェン−２−カルボン酸の一般合成経路
上のスキーム４は、式（ｘｉｖ）の化合物を調製するための一般経路を示す。スキーム４に示すように、チオアミドｉｉをマイクロ波照射下にてトリエチルオルトホルメートの存在下でモルホリンによって処理して、ｘｉを得る（方法Ｋ）。ｘｉのエチルヨードアセテートとの続いての反応によってチオフェンｘｉｉを得（方法Ｌ）、ｘｉｉを方法Ｌで報告したように加水分解してｘｉｉｉを得る。低温のＴＨＦ中でのｘｉｉｉの好適なリチオ化試薬、例えばｎ−ＢｕＬｉによる処理と、続いてのアルデヒドとの反応によって、式ｘｉｖの化合物を得る（方法Ｍ）。
スキーム５：３置換Ｎ−メチル−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミドの一般合成経路
上のスキーム５は、式（ｘｘｉｖ）の化合物を調製するための一般経路を示す。スキーム５に示すように、ｘｖｉを高温のＭｅＯＨ中で好適な塩基、例えばＴＥＡの存在下でメチルチオアセテートによって処理してｘｖｉｉを得（方法Ｎ）、ＤＣＭ中で好適な酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡを使用してｘｖｉｉを酸化して、副生成物スルホキシドｘｖｉｉｉに汚染されているスルホンｘｉｘにする（方法Ｏ）。スルホンの置換を高温のＴＨＦ中でモルホリンを使用して達成して（方法Ｐ）ｘｘを得、ＡＣＮ中で適切な試薬、例えばヨウ化メチレンおよび亜硝酸アミルを使用してｘｘにサンドマイヤー反応を受けさせる（方法Ｑ）。方法Ｄに記載した条件を使用して生成されたヨウ化物ｘｘｉの加水分解によってカルボン酸ｘｘｉｉを得、ＤＭＦ中で好適な試薬、例えばＨＡＴＵ、および適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡを使用してｘｘｉｉをメチルアミンとカップリングしてアミドｘｘｉｉｉを得る（方法Ｒ）。後者の化合物のボロン酸とのスズキカップリングは、高温のＤＭＥ−水混合物中での好適な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で好適な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して達成され、式ｘｘｉｖの化合物を得る（方法Ｓ）。
スキーム６：３置換４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミドの代替合成経路
上のスキーム６は、式（ｖｉ）の化合物を調製するための代替経路を示す。スキーム６で示すように、アミンｘｘに適切な条件、例えばＡＣＮ中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣｕＢｒを使用して、サンドマイヤー反応を受けさせて臭化物ｘｘｖを得（方法Ｔ）、マイクロ波照射下のＤＭＥ−ＥｔＯＨ混合物中にて好適な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でスズキ条件、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用してｘｘｖをボロン酸とカップリングして、式ｘｘｖｉの化合物を得（方法Ｕ）、方法ＤおよびＥに記載するように酸ｖを介してｘｘｖｉをアミドｖｉに変換する。
スキーム７：３置換４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミドの代替合成経路
上のスキーム７は、式（ｖｉ）の化合物を調製するための代替経路を示す。スキーム７に示すように、低温のＴＨＦ中にて好適な塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉの存在下で塩化アシルをシアノ酢酸とカップリングして、ニトリルｘｘｖｉｉを得（方法Ｖ）、ｘｘｖｉｉにＤＭＳＯ中での好適な塩基、例えば水素化ナトリウムを使用する二硫化炭素との反応と、続いての適切な試薬、例えばＭｅＩによるアルキル化を受けさせて、式ｘｘｖｉｉｉの化合物を得る（方法Ｗ）。方法Ｎに記載するような、ｘｘｖｉｉｉのエチルチオアセテートによる処理と、方法Ｏに記載するような、続いての酸化によって、スルホンｘｘｘを得る。方法Ｐに記載するようなスルホンｘｘｘのモルホリンによる置換によって式ｉｖの化合物を得、方法ＤおよびＥを使用してｉｖをアミドに変換する。
スキーム８：Ｎ置換４−シアノ−３−（アリール）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミドの一般合成経路
上のスキーム８は、式（ｘｘｘｉｉ）の化合物を調製するための一般経路を示す。スキーム８に示すように、ＤＭＦ中で好適な条件、例えばＨＢＴＵ、ＮＭＯを使用してカルボン酸ｘｘｘｉをアミンとカップリングして、式ｘｘｘｉｉの置換アミドを得ることができる（方法Ｘ）。
スキーム９：Ｎ置換４−シアノ−３−（アリール）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミドの代替合成経路
上のスキーム９は、式（ｘｘｘｉｖ）の化合物を調製するための代替経路を示す。カルボン酸ｘｘｘｉは樹脂結合活性化エステルｘｘｘｉｉｉを形成して（方法Ｙ）、ｘｘｘｉｉｉを置換ベンジルアミドとカップリングさせて式ｘｘｘｉｖの置換アミドを得ることができる（方法Ｚ）。
スキーム１０：Ｎ置換４−シアノ−３−（アリール）−５−モルホリン−４−イル−２−チエニル尿素の一般合成経路
上のスキーム１０は、式（ｘｘｘｖ）の化合物を調製するための一般経路を示す。スキーム１０に示すように、カルボン酸ｘｘｘｉを高温のトルエン中にてＤＰＰＡ、または他の好適な試薬によって処理して中間体イソシアナートを得、次に好適な塩基、例えばＴＥＡの存在下でアミンによって処理して、式ｘｘｘｖの尿素を得る（方法ＡＡ）。
スキーム１１：４−シアノ−３−アリール−Ｎ−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イル−チオフェン−２−カルボキサミドの一般合成経路
上のスキーム１１は、式（ｘｘｘｖｉｉ）の化合物を調製するための一般経路を示す。スキーム１１に示すように、カルボン酸ｘｘｘｉをＤＭＦ中で好適な条件、例えばＨＡＴＵ、ｉＰｒ２ＮＥｔを使用してＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンとカップリングして、式ｘｘｘｖｉの置換ヒドロキシルアミンを得ることができ（方法Ｂ）、ＤＣＭ中で適切な試薬、例えばＴＦＡを使用してｘｘｘｖｉを脱保護して式ｘｘｘｖｉｉのヒドロキサム酸を得ることができる（方法ＡＣ）。
スキーム１２：置換４−シアノ−３−アリール−５−（モルホリン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの代替合成経路
上のスキーム１２は、式（ｘｌｉｉｉ）の化合物を調製するための一般経路を示す。スキーム１２に示すように、アミンｘｖｉｉをアセトニトリル中で亜硝酸イソアミル、または他の好適な試薬、続いてハロゲン源、例えばヨウ化メチレンによって処理して、ヨードチオフェンｘｘｘｖｉｉｉを得る（方法Ｑ）。エステルの加水分解を水性条件にて好適な塩基、例えば水酸化ナトリウムを使用して達成して、カルボン酸ｘｘｘｉｘを得ることができる（方法Ｄ）。アミドｘｌの生成は、ＤＣＭ中で適切なカップリング試薬、例えばＥＤＣＩおよびＨＯＢＴを使用して、続いてのアンモニア水による処理によって実施される（方法Ｅ）。チオエーテルｘｌは、ＤＣＭ中で好適な酸化剤、例えばｍＣＰＢＡを使用してスルホンに酸化することができる（方法Ｏ）。後者の化合物に、マイクロ波照射下でＤＭＥ／ＤＭＡ溶媒混合物中でアリールボロン酸、Ｐｄ源、例えばＰｄ（ｄｂａ）２、リガンド、例えばｄｐｅＰｈｏｓ、および塩基、例えばリン酸カリウムの適切な組み合せを用いたスズキカップリングを受けさせて、式ｘｌｉｉの高度中間体を得る（方法ＡＤ）。スルホンｘｌｉｉの純粋な置換モルホリンによる高温での処理によって、式ｘｌｉｉｉのアミドが得られる（方法ＡＥ）。
４．使用、製剤および投与
上述のように、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害薬として有用である化合物を提供し、それゆえ本化合物は、ＰＩ３Ｋに媒介される増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害、例えば腫瘍および／または癌性細胞増殖の処置に有用である。特に化合物は、これに限定されないが、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸および直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、肝細胞、胃、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、および腎盂、膀胱、子宮体部（ｕｔｅｒｉｎｇ ｃｏｒｐｕｓ）、子宮頸部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳、口腔、および咽頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸線腫を含む、対象における癌の処置に有用である。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子宮頸癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、または卵巣癌の処置に好適である。
他の実施形態において、本発明の化合物は、これに限定されないが、アレルギー／アナフィラキシー、急性および慢性炎症、関節リウマチ；自己免疫疾患、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全を含む、炎症性障害および心血管障害の処置に好適である。
したがって本発明の別の態様において、製薬組成物が提供され、ここでこれらの組成物は、本発明に記載するような化合物のいずれかを含み、製薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合により含む。ある実施形態において、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療剤を場合によりさらに含む。
本発明のある化合物は、処置のために遊離形で、または適切な場合には、その製薬的に許容される誘導体として存在できることが認識されるであろう。本発明により、製薬的に許容される誘導体は、これに限定されないが、必要とする患者への投与時に、本発明に別途記載したような化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接または間接的に供給できる、製薬的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、またはその他の付加体または誘導体を含む。
本明細書で使用する場合、「製薬的に許容される塩」という用語は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトまたは下等動物の組織との接触での使用に好適であり、合理的な便益／リスク比に見合う、このような塩を指す。「製薬的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物または残基を直接または間接的に提供することが可能である、本発明の化合物の任意の非毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で使用する場合、「その阻害活性代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基もＰＩ３Ｋの阻害薬であることを意味する。
製薬的に許容される塩は、当分野で周知である。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み入れられている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９で製薬的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の製薬的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来する塩を含む。製薬的に許容される非毒性酸添加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸によって、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸によって、または当分野で使用される他の方法、例えばイオン交換によって形成されるアミノ基の塩である。他の製薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨージド塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。また本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化も想定する。このような４級化によって、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらに製薬的に許容される塩は、適切な場合、対イオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩を用いて形成される、非毒性アンモニウムカチオン、４級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンを含む。
上述のように、本発明の製薬的に許容される組成物は、本明細書で使用する場合、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを所望の特定の投薬形に適合するように含む、製薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．、１９８０）は、製薬的に許容される組成物を製剤するのに使用される各種の担体およびその調製のための公知の技法を開示している。任意の在来の担体媒体が、例えば任意の望ましくない生物学的影響をもたらすこと、またはそうでなければ製薬的に許容される組成物のその他の成分との有害な方式で相互作用することにより、本発明の化合物と適合しない場合を除き、担体媒体の使用は、本発明の範囲内に含まれると考慮される。製薬的に許容される担体として作用できる物質のいくつかの例は、これに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス；油、例えばラッカセイ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液を、他の非毒性適合性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと同様に含み、さらに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、着香剤および香料、保存料および酸化防止剤も製剤者の判断に従って組成物中に存在することができる。
なお別の態様において、有効量の化合物、または製薬組成物をその必要がある対象に投与するステップを含む、増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害を処置する方法が提供される。本発明のある実施形態において、「有効量」の化合物または製薬組成物は、増殖性障害、炎症性障害、もしくは心血管障害を処置するために有効な量であり、または癌を処置するのに有効な量である。他の実施形態において、「有効量」の化合物は、ＰＩ３Ｋの結合を抑制して、それにより生じるシグナル伝達カスケード（成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体ならびにリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの異常活性を引き起こす）を遮断する量である。
本発明の方法による化合物および組成物は、疾患を処置するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。正確な必要量は、対象の人種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに変わるであろう。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、好ましくは投薬単位で製剤される。「投薬単位形」という表現は本明細書で使用する場合、処置される患者に適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、正常な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物の詳細な有効用量レベルは、処置される疾患および疾患の重症度；利用した特定の化合物の活性；利用した特定の組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；利用した特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；利用した特定の化合物と組み合せてまたは同時に使用する薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含む、多様な因子に依存するであろう。「患者」という用語は本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の製薬的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒトまたは他の動物に経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉剤、軟膏、または滴剤によるように）、頬側に、経口または鼻内スプレーなどとして投与することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、経口的または非経口的に対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで１日１回以上投与され得る。
経口投与のための液体投薬形は、これに限定されないが、製薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体投薬形は、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、着香剤、ならびに香料も含むことができる。
注射用調製物、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤され得る。滅菌注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオールによる液剤などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒による滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤でもよい。利用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は特に、水、リンゲル液（米国薬局方）および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に利用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を利用できる。さらに脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は例えば、細菌保持フィルタでの濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を含むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を低速化することがしばしば望ましい。このことは水溶性の低い結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁剤の使用によって実現され得る。そして化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は次に結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。または非経口投与化合物形の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物の対ポリマー比および利用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射用製剤は、化合物を体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによっても調製される。
経直腸または経膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶融して活性化合物を放出する、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体投薬形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤を含む。このような固体投薬形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な製薬的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸２カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤で充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形は、医薬製剤分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。固体投薬形は場合により乳白剤を含有し得、腸管のある部分において場合により遅延方式で活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物の固体投薬形であることもできる。使用可能である包埋組成物は、ポリマー性物質およびワックスを含む。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなども使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤で充填剤として使用され得る。
活性成分は、上記のような１つ以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形に含めることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形は、医薬製剤分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体投薬形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。このような投薬形は、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば打錠潤滑剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤も含み得る。投薬形は場合により乳白剤を含有し得、腸管のある部分において場合により遅延方式で活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物の投薬形であることもできる。使用可能である包埋組成物は、ポリマー性物質およびワックスを含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。活性成分は滅菌条件下で、製薬的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な保存料もしくは緩衝剤と混合される。眼用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内であるとして考慮される。さらに本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、このことは化合物の体への制御送達を提供するさらなる利点を有する。このような投薬形は、化合物を適正な媒体に溶解または分散させることによって作製できる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流量を増加させることもできる。速度は速度制御膜を供給すること、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることのどちらかによって制御することができる。
本発明の化合物の１つ以上が障害、疾患もしくは症状を処置するための単剤療法用途に使用され得るが、本発明の化合物または組成物（治療剤）の使用が同じおよび／または他の種類の障害、疾患および症状を処置するための１つ以上の他の治療剤と組み合される併用療法においても、本発明の化合物の１つ以上が使用され得る。併用療法は、治療剤の同時または連続投与を含む。または治療剤は、患者に投与される１つの組成物中に混合することができる。
一実施形態において、本発明の化合物は、他の治療剤、例えばＰＩ３Ｋの他の阻害薬と組み合せて使用される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、細胞毒性剤、放射線療法、および免疫療法から成る群より選択される治療剤と組み合せて投与される。他の組み合せが本発明の範囲内に残存したまま試みられることが理解される。
本発明の別の態様は、生体サンプルまたは患者におけるＰＩ３Ｋ活性を抑制することに関し、その方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与すること、または前記生体サンプルに接触させることを含む。「生体サンプル」という用語は本明細書で使用する場合、インビボ、インビトロ、およびエクスビボ物質を一般に含み、制限なく、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得た生検物質；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物も含む。
本発明のまた別の態様は、単一パッケージ内に別個の容器を含むキットを提供することであり、キットでは、ＰＩ３Ｋキナーゼが役割を果たす障害、症状および疾患を処置するために、本発明の製薬化合物、その組成物および／または塩が製薬的に許容される担体と組み合せて使用される。
実験手順
Ｉ．例示的化合物の調製：
定義
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＴＰ アデノシン３リン酸
ＢＣＡ ビシンコニン酸
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ ダルベッコ変法イーグル試薬
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ｄｐｐｆ ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＲＭＳ 高分解能マススペクトル
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーマススペクトル
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ マススペクトル
ＭＴＴ メチルチアゾールテトラゾリウム
ＭＷＩ マイクロ波照射
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰＫＡ ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ
ｒｔ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＦＡ 無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＢ ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＷＳＴ （４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−ベンゼンジスルホナートナトリウム塩）
分析ＬＣ−ＭＳ法
ＬＣＭＳ条件
スペクトルは、以下の勾配を使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００にて、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍカラムで測定した：
−ギ酸（ＦＡ）による方法：０．１％ギ酸水溶液を０〜１００パーセント含有するアセトニトリル（２．５ｍｌ／分で３分間測定）。
−酢酸アンモニウム（ＡＡ）法：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を０〜１００含有するアセトニトリル（２．５ｍｌ／分で３分間測定）。
（実施例１）
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（４８）の合成
ステップ１：３−モルホリン−４−イル−３−チオキソプロパンニトリル
無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロパンニトリル（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）溶液に、ローソン試薬（４．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌して、次に少量まで濃縮した。固体が沈殿しこれを濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、３−モルホリン−４−イル−３−チオキソプロパンニトリル（２．３ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ １７１．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：４．２７−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）および３．８１−３．８３（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２および３：エチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（７８）
無水ＡＣＮ（１．２ｍＬ）中の３−モルホリン−４−イル−３−チオキソプロパンニトリル（０．１５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却した。この冷却溶液に、２，４−ジクロロベンゾイルクロライド（０．１４９ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて窒素下で１５分間撹拌してから、ヨード酢酸エチル（０．１１０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃にて１０分間マイクロ波照射に付した。混合物を冷却して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（７８）（０．１ｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ４１１．０９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：７．４９（ ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６６（ｍ，４Ｈ）および１．１２（ｔ，３Ｈ）。
ステップ４：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（６２）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：２）（５ｍＬ）中のエチル４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．０６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２０時間撹拌して、濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌによって酸性化して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（６２）（０．０３４ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３８２．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），３．７４−７９（ｍ，４Ｈ）および３．５５−６１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ５：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（４８）
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０３７ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．５ｍＬ）に懸濁させた。３０分後、試薬が溶解した。得られた溶液に、濃アンモニア水溶液（０．２６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温にて一晩激しく撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を１Ｎ ＨＣｌによって希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。固体をヘキサンおよび冷ＥｔＯＡｃによって粉砕して、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（４８）（０．０２４ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ３８２，ＥＳ− ３８０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．７７−３．７９（ｍ，４Ｈ）および３．５２−３．５５（ｍ，４Ｈ）。
次の表の化合物を実施例１の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
（実施例２）
Ｎ−［４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−２−チエニル］尿素（２８）の合成
ステップ１：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボニルアジド
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．３８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４１４ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．３４１ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を窒素下で１度に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボニルアジド（０．３１８ｇ、７９％）を得た。
ステップ２：Ｎ−［４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−２−チエニル］尿素（２８）
ジオキサン（２．４５ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）中の４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボニルアジド（０．０５０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および０．５Ｍアンモニア溶液の混合物を７０℃にて窒素下で２時間加熱した。混合物を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−２−チエニル］尿素（２８）（０．０３５ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３９７，ＥＳ− ３９５． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ）および３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ）。
次の表の化合物を実施例２の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
（実施例３）
４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（６６）の合成
ステップ１：３−（４−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イルカルボノチオイル）アクリロニトリル
１０％ピペラジン／エタノール（５．５ｍＬ）中の３−モルホリン−４−イル−３−チオキソプロパンニトリル（０．１２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびｐ−アニスアルデヒド（０．１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）溶液を５０℃にて窒素下で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を１０％クエン酸溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イルカルボノチオイル）アクリロニトリルを得た。粗生成物は立体異性体の混合物であり、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ２８９．
ステップ２：エチル４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロチオフェン−２−カルボキシラート
３−（４−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イルカルボノチオイル）アクリロニトリル（ステップ１より）、ヨード酢酸エチル（０．２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解させて、これを１５０℃にて１０分間マイクロ波照射に付した。混合物を冷却して、濃縮した。残渣を５％亜硫酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロチオフェン−２−カルボキシラート（２ステップで０．１６８ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ３７５，ＥＳ− ３７３．
ステップ３：エチル４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート
トルエン（５ｍＬ）中のエチル４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロチオフェン−２−カルボキシラート（０．１６８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．１０２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃にて９０分間撹拌して、冷却してから、トルエンで溶離させてセライトで濾過した。濾液を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた橙色固体を酢酸エチル／４０−６０石油エーテルから再結晶して、エチル４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（０．１１ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３７３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９６ −７．００（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，４Ｈ）および１．０８（ｔ，３Ｈ）。
ステップ４：４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（７７）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１）（６ｍＬ）中のエチル４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（０．０７７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）懸濁物に、水酸化ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃にて６時間撹拌して、濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ１〜２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（７７）（０．０６１ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３４５． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７８（ｍ，４Ｈ）および３．５６−３．５８（ｍ，４Ｈ）。
ステップ５：４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（６６）
４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させた。５０分後、試薬が溶解した。得られた溶液に、濃アンモニア水溶液（０．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温にて２時間激しく撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を１Ｎ ＨＣｌによって希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮して、４−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（６６）（０．０２８ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ３４４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７８（ｍ，４Ｈ）および３．５２−３．５４（ｍ，４Ｈ）。
次の表の化合物を実施例３の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
（実施例４）
３−［（２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（６１）の合成
ステップ１：３−モルホリン−４−イル−２−（モルホリン−４−イルカルボノチオイル）アクリロニトリル
トリエチルオルトホルメート（０．２４５ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）中の３−モルホリン−４−イル−３−チオキソプロパンニトリル（０．１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）溶液に、モルホリン（０．０６４ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にを１５０℃にて１０分間マイクロ波照射に付した。生成物が沈殿するまで、反応混合物を少量まで濃縮した。沈殿物を濾過して、ＭｅＯＨおよびイソヘキサンで洗浄し、３−モルホリン−４−イル−２−（モルホリン−４−イルカルボノチオイル）アクリロニトリル（０．１３ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ２６８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：３．９６（ｍ，４Ｈ）および３．６７−３．７８（ｍ，１２Ｈ）。
ステップ２：エチル４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート
ＡＣＮ（０．５５ｍＬ）中の３−モルホリン−４−イル−２−（モルホリン−４−イルカルボノチオイル）アクリロニトリル（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨード酢酸エチル（０．０３４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃にて１０分間マイクロ波照射に付した。冷却時に生成した結晶を濾過して、冷ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄して、エチル４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（０．０６ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ２６７．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：７．６２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．６０（ｍ，４Ｈ）および１．３４（ｔ，３Ｈ）。
ステップ３：４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１）（５ｍＬ）中のエチル４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．０９５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２０時間撹拌して、濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ１〜２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．０４８ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ２３９．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．６７（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，４Ｈ）および３．５２−３．５５（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４：３−［（２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（６１）
無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）溶液を−７０℃まで冷却した。この冷却溶液に、ヘキサン（０．６７２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液を窒素下にて滴加した。得られた溶液を−７０℃にて２時間撹拌して、２−クロロベンズアルデヒド（０．１４２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７０℃にてさらに２時間撹拌して、水によって反応停止させた。混合物を少量まで濃縮して、水性残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液を分離して、１Ｎ ＨＣｌによって酸性化して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せてブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−［（２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（６１）（０．０３ｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３１９．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ： ７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．７２（ ｍ，４Ｈ）および３．３８−３．４０（ｍ，４Ｈ）。
次の表の化合物を実施例４の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
（実施例５）
３−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（６９）の合成
ステップ１：メチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の［ビス（メチルスルファニル）メチレン］マロニトリル（４０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、メチルチオグリコレート（２１ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間撹拌した。反応混合物を一晩冷却して、沈殿を濾過して、冷ＭｅＯＨ（×３）で洗浄して、メチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート（５２．４ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ２２９．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ： ３．７４（ｓ，３Ｈ）および２．７０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：メチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルフィニル）チオフェン−２−カルボキシラートおよびメチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラート
ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート（４０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（１２０ｇ、７００ｍｍｏｌ）懸濁物を還流下で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、沈殿を濾過し、ＤＣＭ、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄して、真空下で乾燥させて、メチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルフィニル）チオフェン−２−カルボキシラートおよびメチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラートの混合物（３５ｇ）を得、これを次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ２４５．１（ピーク１）および２６１．０（ピーク２）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ： ７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）および３．０３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：メチル３−アミノ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルフィニル）チオフェン−２−カルボキシラート／メチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラート（３５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７０．４ｍＬ）の混合物を還流下で３時間撹拌した。反応混合物を一晩冷却させて、濃縮して油を得て、これをジエチルエーテルで粉砕した。沈殿が生成すると、これを濾過して、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄して、メチル３−アミノ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（３５．７ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ２６８．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ： ６．６５（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）および３．５０−３．６２（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４：メチル４−シアノ−３−ヨード−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート
ＡＣＮ（１１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（３．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）溶液に、ジヨードメタン（１０．５ｍＬ、１３０．２ｍｍｏｌ）および亜硝酸アミル（１．１ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて４日間撹拌して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−シアノ−３−ヨード−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（２．２ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３７９．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ： ３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，４Ｈ）および３．５６−３．６１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ５：４−シアノ−３−ヨード−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のメチル４−シアノ−３−ヨード−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（１．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）溶液に、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、次に沈降させた。２層を分離して、水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄して、１Ｎ ＨＣｌによって酸性化した。沈殿が生成すると、これを濾過して、４−シアノ−３−ヨード−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（１．２ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３６５．０，ＥＳ− ３６３．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：３．７１−３．７８（ｍ，４Ｈ）および３．５１−３．５８（ｍ，４Ｈ）。
ステップ６：４−シアノ−３−ヨード−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１９５ｍＬ）中の４−シアノ−３−ヨード−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（７．１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（８．９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌して、ＴＨＦ（１９．４ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）中の２Ｍメチルアミン溶液を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌して、水を添加した。沈殿が生成すると、これを濾過して、乾燥させ、４−シアノ−３−ヨード−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（６．４ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３７８．０，ＥＳ− ３７６．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，４Ｈ）および２．７３（ｄ，３Ｈ）。
ステップ７：３−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（６９）
１，２−ジメトキシエタン（０．７１ｍＬ）および水（０．３７ｍＬ）中の４−シアノ−３−ヨード−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（０．０５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．０４６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水によって反応停止させて、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せてブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（６９）（０．０３０ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３６２．２，ＥＳ− ３６０．２． １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，４Ｈ）および２．５４（ｄ，３Ｈ）。
次の表の化合物を実施例５の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
（実施例６）
４−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（３５）の合成
ステップ１：メチル３−ブロモ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート
無水ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却した。この冷却溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１０分間撹拌して、次にＡＣＮ（１０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃にて添加した。得られた黒色溶液を室温にて２時間撹拌して、完全に変色するまで２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物を２Ｎ ＮａＯＨで中和して、少量まで濃縮し、水溶液をＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＭｅＯＨによって粉砕し、メチル３−ブロモ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（１．１６ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ３３１．９．
ステップ２：メチル４−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート
１，２−ジメトキシエタン／ＥｔＯＨ（８／２）（２ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．０２０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００４）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１２０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃にて１０分間マイクロ波照射に付した。反応混合物を濃縮して；残渣を水で希釈して、ＤＣＭによって抽出した。有機溶液を合せてブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、冷ＭｅＯＨによって粉砕し、メチル４−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（０．０３０ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ３４３．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：７．２４−７．２７（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，４Ｈ）および２．３９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：４−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（４）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２／１／１）（３ｍＬ）中の４メチル４−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．０７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃にて３時間撹拌して、濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌによって酸性化して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せてブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕して、４−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（４）（０．０５５ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３２９．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．２０−７．２３（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，４Ｈ）および２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：４−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（３５）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．０３０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液に、濃アンモニア水（０．１５８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌して、濃縮した。残渣を０．１Ｎ ＨＣｌによって希釈して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮して、４−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（３５）（０．０２４ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ） ＥＳ＋ ３２８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，４Ｈ）および２．６２（ｓ，３Ｈ）。
次の表の化合物を実施例６の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
（実施例７）
４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（８４）の合成
ステップ１：３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
アルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却したＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のシアノ酢酸（４．０７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）溶液に、ヘキサン（５９．８ｍＬ）中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムを添加した。反応混合物を−７８℃にて１０分間撹拌して、次に０℃まで加温した。反応混合物を−７８℃まで再冷却した。混合物にＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンゾイルクロライド（５．０１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで加温した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌによって希釈して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（３．９ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ− ２１２．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ）および４．０５（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ビス（メチルスルファニル）アクリロニトリル
アルゴン雰囲気下、１５℃のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（３．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．９２７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（０．８５６ｇ、０３３．９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加した。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌して、次に室温まで加温した。反応混合物にヨウ化メチル（１．９２ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を水によって希釈して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せてブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ビス（メチルスルファニル）アクリロニトリル（２．９ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ− ３１８．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）および２．５５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：エチル４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（３１ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ビス（メチルスルファニル）アクリロニトリル（２．２８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）撹拌懸濁物に、エチルチオグリコラート（０．８６４ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流に達するまで加熱して、次に冷却させた。固体が生成した。室温にて一晩撹拌した後、固体を濾過して、冷ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、エチル４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート（２．３８ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）および１．１１（ｔ，３Ｈ）。
ステップ４：エチル４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート（２．６７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）０℃の撹拌スラリに、ｍ−ＣＰＢＡ（４．９５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで加温して、２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）によって希釈して、１０％ ＮａＨＳＯ３、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで連続して洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、エチル４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラート（１．８ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）および１．１４（ｔ，３Ｈ）。
ステップ５：エチル４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラート（１．７７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．９１ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で３日間撹拌した。沈殿が生成すると、これを濾過して、エチル４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（１．１４ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，４Ｈ）および１．０６（ｔ，３Ｈ）。
ステップ６：４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（７５）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキシラート（１．０４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）スラリに、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌して、濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌによって希釈すると、沈殿が生成した。沈殿を濾過して、乾燥させ、４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（７５）（０．８８ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ− ３８１．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：１３．００（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，４Ｈ）および３．５５−３．６１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ７：４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（８４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．１９８ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）懸濁物に、ＥＣＤＩ（０．１９８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌して、次に水酸化アンモニウム（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌して、濃縮した。残渣を水によって希釈して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液を合せて、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮して、４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（８４）（０．１９５ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３８２．２，ＥＳ− ３８０．１． １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，４Ｈ）および３．４９−３．５４（ｍ，４Ｈ）。
次の表の化合物を実施例７の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
（実施例８）
４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（８５）の合成
４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．０３０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０２３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含有する密閉反応管に添加した。反応混合物を一晩振とうして、濃縮した。残渣をＴＨＦ／クロロホルム（１：３）（４ｍＬ）に溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を分離して、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィーによって精製して、４−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（８５）（０．００３ｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ４７６．４．
次の表の化合物を実施例８の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
（実施例９）
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（４５）の合成
担持量１３０ｍｍｏｌ／ｇ（１００ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）のテトラフルオロフェノール樹脂（ＴＦＰ）を無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中で膨潤させて、４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．１２５ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３３ｍｇ、４１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）によって処理した。懸濁物を周囲温度にて２４時間撹拌して、次に濾過して、ＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびＤＣＭ（３×３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。ＩＲ ２２１２，１７４４ ｃｍ−１．
樹脂を２つの等分割量に分けて、無水ＴＨＦで膨潤させ、適切なベンジルアミン１当量（０．０６ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃にて３時間反応させた。冷却後、ＴＨＦ溶液を樹脂からデカントして、メタノールで洗浄したトス酸担持ポリマーの５００ｍｇカートリッジで濾過した。次にカートリッジをＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を蒸発させて、１級アミン出発物質を含まない純生成物；４５（１６ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ５５０，５５２．
化合物２２を実施例９の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
（実施例１０）
Ｎ−［４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−２−チエニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素（８６）の合成
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．０３０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をマイクロ波管内に秤量して、次に密閉した。トルエン（１ｍｌ）、ＴＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０２０ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を管に添加した。反応混合物を室温にて３０分間振とうして、次に８０℃にて２時間加熱した。２−アミノエタノール（０．００６１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を事前に混合して、次に反応混合物に添加した。反応物を８０℃にてさらに６０分間加熱して、次に室温まで冷却して、一晩振とうした。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ ＨＴ１２で蒸発させて、残渣をＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ（ＦＡ）で精製して、Ｎ−［４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−２−チエニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素（８６）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ４４１．３．
次の表の化合物を実施例１０の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
（実施例１１）
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イル−チオフェン−２−カルボキサミド（２４）の合成
ステップ１：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）チオフェン−２−カルボキサミド
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させて、３０分間撹拌した。Ｏ−テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて撹拌した。３０分後、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。水（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させて、沈殿を濾過して、水（２ｍＬ）およびヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題混合物（０．０５５ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ４８２．
ステップ２：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イル−チオフェン−２−カルボキサミド（２４）
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）チオフェン−２−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させて、ＴＦＡ（０．２４ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨによって２０分間にわたって溶離）によって精製して、表題化合物２４（０．０３０ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３９８．
（実施例１２）
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（８７）の合成
ステップ１：メチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキシラート（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）懸濁物に、ジヨードメタン（４．９４ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３８℃にて加熱した。硝酸イソアミル（５．１３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。硝酸イソアミルの添加後、反応混合物を室温まで冷却して、２時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却して、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿を濾過して、９０％ヘキサンのアセトニトリル（１０ｍＬ）による溶液、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の７５％ヘキサンおよび１００％ヘキサン（２０ｍＬ）によって洗浄して、メチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート（３．４ｇ、５７％）を薄橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）
ステップ２：４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中のメチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、１．００Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩化水素水溶液（５０ｍＬ）によって反応停止させて、水（４００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過して、水（２×１００ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥器で乾燥させて、４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸（２．６ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３２６． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：１４．１−１３．８（ｂｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキサミド
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボン酸（２．８５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）懸濁物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（３．２８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌して、水酸化アンモニウム（１５．４ｍＬ）を添加し、２相混合物を室温にて２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、塩化メチレン（２００ｍＬ）を添加した。有機層を除去した。水層を２０％メタノールの塩化メチレン（１００ｍＬ）による溶液によって５回抽出した。合せた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮して、表題化合物を暗赤色油（１．４７ｇ、５７％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３２５．
ステップ４：４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド
塩化メチレン（６０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキサミド（１．４６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５．０５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。塩化メチレンを真空下で除去した。残った残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）によって希釈して、１．００Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）によって３回洗浄した。有機相を除去して、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）によって５回抽出した。合せた有機抽出物を１．００Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）によって２回洗浄した。有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁させると、沈殿が生成した。沈殿を濾過して、水（４０ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥器で乾燥させて、表題化合物を白色固体（１．００ｇ、６２％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ３５７． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：８．１６（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド
４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０４０ｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（０．０５７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．５９６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に懸濁させた。懸濁物にアルゴンを通気して、反応混合物に１５０℃（３００ワット）にてマイクロ波を３時間照射した。反応混合物を真空下で濃縮して、カラムクロマトグラフィーを実施して、表題化合物（０．０８０ｇ、１４％）をベージュ色泡として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）ｄ：７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２ Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６：４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（８７）
４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．０１３ｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシメチルモルホリン（０．３００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）に溶解させて、溶液を６０℃にて一晩加熱した。残渣を真空下で濃縮して、カラムクロマトグラフィーを実施して、表題化合物８７（０．０１０ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ４１２，４１４，４１６． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ４−メタノール）ｄ：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４．０８−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．５６（ｍ，４ Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，２Ｈ）。
化合物７１を実施例１２の方法に類似の方法で、適切な出発物質から調製した：
ＩＩ．生物学的データ：
（実施例１）
ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
ＰＩ３Ｋ酵素の発現および精製
活性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素はＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにて、アミノ末端Ｈｉｓ−ｔａｇｇｅｄ ｐ１１０αおよびｐ８５α発現構築物を含有するバキュロウイルスに同時感染したＳＦ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から精製した。
ＰＩ３Ｋ酵素均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
ＰＩ３Ｋ酵素ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ビオチン−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３、ユウロピウム（Ｅｕｒｏｐｈｉｕｍ）標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグＧＲＰ１プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、およびストレプトアビジン−ＡＰＣ（アロフィコシアニン）から成るエネルギー移動複合体を利用する。複合体でのユウロピウムの励起によって、安定的な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）シグナルが生じる。ＰＩ３Ｋの生成物である、ホスファチジルイノシトール３，４，５ ３リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＧＲＰ１ ＰＨドメインへの結合でビオチン−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合することによってエネルギー移動複合体を妨害して、蛍光シグナルの低下を引き起こす。反応でのＰＩ３Ｋの阻害薬は、蛍光シグナルの低下を防止する。
ＰＩ３Ｋ酵素（３２５ｐＭ）を、３８４ウェルプレートにおける最終体積２０．５μＬの、２５μＭ ＡＴＰおよび試験化合物０．５μＬ（１００％ ＤＭＳＯ中）を複数の濃度で含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、５ｍＭ ＤＴＴ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ β−グリセロホスフェート、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭコール酸ナトリウム、０．００１％ ＣＨＡＰＳ）中の、ｄｉ−Ｃ８ ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（３．５μＭ、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｓ，Ｉｎｃ．）によって２２〜２３℃にて３０分間インキュベートした。反応は、ＥＤＴＡ（９０ｍＭ）およびビオチン−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（１５０ｎＭ、Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含有する検出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、５ ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ Ｔｗｅｅｎ−２０）５ｍＬを各ウェルに添加することによって停止させた。ＧＳＴ融合ＧＲＰ１ ＰＨドメインタンパク質（２１０ｎＭ、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、抗ＧＳＴユウロピウムタグクリプテート抗体（２．２５ｎＭ、ＣｉｓＢｉｏ）、ストレプトアビジン−ＸＬ（９０ｎＭ、ＣｉｓＢｉｏ）およびフッ化カリウム（２４０ｍＭ）を含有する検出緩衝液５ｍＬを各ウェルに添加して、１時間インキュベートした。次に各ウェルの蛍光シグナルをＬＪＬ＿Ａｎａｌｙｓｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。ＤＭＳＯ処理（０％阻害）およびＥＤＴＡ処理（１００％阻害）対照に対して試験化合物処理試料の蛍光シグナルを計算することによって濃度応答曲線を作成して、これらの曲線から５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ５０値）を決定した。
（実施例２）
ＰＩ３Ｋ細胞アッセイ
フォークヘッド再分布アッセイ
フォークヘッド再分布アッセイ（ＢｉｏＩｍａｇｅ）を使用して、細胞におけるＰＩ３Ｋの阻害を評価することができる。Ｕ２ＯＳ骨肉腫細胞中で発現されたＥＧＦＰ融合Ｆｏｘｏ１Ａ（Ｆｏｘｏ１Ａ−ＥＧＦＰ）は、ＰＩ３Ｋ経路が活発にシグナル伝達するときに、細胞質に局在する。経路シグナル伝達の不活性化によって、タンパク質の細胞質から核への転位が引き起こされる。したがって核内のＦｏｘｏ１Ａ−ＥＧＦＰの蛍光強度を定量することによって、経路阻害を測定することができる。
Ｆｏｘｏ１Ａ−ＥＧＦＰ（６５００細胞／ウェル）を構成的に発現するＵ２ＯＳ細胞を、細胞培養培地（１０％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）および１％ペニシリン−ストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１００ｍＬ中の９６ウェルディッシュ（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ ＯＰＴＩＬＵＸ ｂｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ）の内側６０ウェルにプレーティングして、湿潤チャンバ内で３７℃にて一晩培養した。細胞培養培地を除去して、細胞を低血清培地（０．９３３％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン−ストレプトアビジンを含有するＤＭＥＭ）１００μＬですすぎ、湿潤チャンバ内で３７℃にて、低血清培地７５ｍＬ中で１時間インキュベートした。１％ペニシリン−ストレプトアビジンを含有するＤＭＥＭに懸濁させた複数の濃度の試験化合物（２５μＬ）を細胞に添加して、湿潤チャンバ内で３７℃にて１時間インキュベートした。培地を除去して、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の４％パラホルムアルデヒド１００μＬ中で１０分間固定して、次にＰＢＳ １００μＬで洗浄した。ＲＮＡアーゼを含有するＰＢＳ（１：１０，０００、Ｓｉｇｍａ）によって１：５０００で希釈したＤＲＡＱ５ミックス（１００μＬ、Ａｌｅｘｉｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を細胞に３０分間にわたって添加した。次にＯｐｅｒａ Ｉｍａｇｅｒ（Ｅｖｏｔｅｃ）を使用してプレートを撮像して（ウェル当り１６フィールド）、Ａｃａｐｅｌｌａソフトウェア（Ｅｖｏｔｅｃ）を使用して核内のＦｏｘｏ１Ａ−ＥＧＦＰ蛍光強度（ＤＲＡＱ５陽性）を定量した。試験化合物処理試料のＦｏｘｏ−１Ａ ＥＧＦＰの核蛍光強度を計算することによって濃度応答曲線を作成して、これらの曲線から正の対照に対して５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ５０値）を決定した。
（実施例３）
抗増殖アッセイ
ＡＴＰｌｉｔｅアッセイ
ＡＴＰＬｉｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）アッセイは、ＡＴＰ依存性酵素ホタルルシフェラーゼから生成される発光シグナルの発生を通じて、細胞アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）を測定する。発光シグナル強度は細胞増殖の尺度、したがってＰＩ３Ｋ阻害薬の抗増殖効果として使用可能である。
試験化合物（１００％ ＤＭＳＯ中４μＬ）をハンクス緩衝食塩溶液７５μＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で希釈した。次に希釈試験化合物（８μＬ）を３８４ウェルＴＣ処理黒色／透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ）に添加した。１０％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン−ストレプトアビジンを含有するＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ変法培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で維持したＨＣＴ−１１６細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、ウェル当り１０００細胞添加した。１０％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン−ストレプトアビジンを含有するＲＰＭＩ １６４０中で維持したＨ４６０細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、ウェル当り１５００細胞添加した。次に細胞を化合物によって湿潤チャンバ内で３７℃にて７２時間インキュベートした。次にプレートを細胞培養チャンバから取り出して、３０分間にわたって室温と平衡にした。細胞培養培地は２５μＬを残してすべてを各ウェルから除去して、ＡＴＰｌｉｔｅ試薬２５μｌ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加した。ＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒ発光カウンタ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）にＡＴＰｌｉｔｅ試薬を添加した５分以内に、発光を測定した。ＤＭＳＯ処理対照に対する試験化合物処理試料の発光低下を計算することによって濃度応答曲線を作成して、これらの曲線から増殖阻害（ＩＣ５０）値を決定した。
上で詳説したように、本発明の化合物はＰＩ３Ｋを阻害する。ある実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０＜５．０μＭを有する。他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０＜１．０μＭを有する。本発明のまた他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０＜０．１μＭを有する。
我々は本発明のいくつかの実施形態について述べてきたが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、我々の基本実施例が改変され得ることが明らかである。したがって本発明の範囲が、例証として示されている特定の実施形態によってよりもむしろ、添付請求項によって定義されるべきであることが認識されるであろう。

Claims (16)

  1. 式Ｉの化合物：

    またはその製薬的に許容される塩（式中：
    Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１ａ、または−ＣＯＮ（Ｒ１ａ）２であり、
    ここでＲ１ａの各出現は独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４脂肪族であり；
    Ｒ２は、−Ｚ−Ｒ６、または−Ｒ６であり、ここで：
    Ｚは、場合により置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａ−、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
    Ｒ２ａは、水素または場合により置換されたＣ１−４脂肪族であり、および
    Ｒ６は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、
    Ｒ３は、−Ｖ１−Ｒ３ｃ、−Ｔ１−Ｒ３ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｂであり、ここで：
    Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３ａ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＯ−、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり；
    Ｒ３ａの各出現は独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合により置換された基であり；
    Ｔ１は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで該アルキレン鎖は場合により、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｏ−によって割り込まれ、またはここでＴ１は、場合により置換された３〜７員脂環式もしくはヘテロシクリル環の一部を形成し；
    Ｒ３ｂの各出現は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
    Ｒ３ｃの各出現は独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、または
    Ｒ３ａおよびＲ３ｃは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
    Ｒ４の各出現は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、ここで：
    Ｒ４ａの各出現は、価数および安定性が許す限り、独立して、フッ素、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であり、またはＲ４ｂの２回の出現は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
    Ｒ４ｂの各出現は独立して、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
    Ｒ４ｃの各出現は独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
    Ｒ４ｄの各出現は独立して、水素または３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
    Ｒ４ｅの各出現は独立して、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
    Ｖ２の各出現は独立して、−Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）−Ｏ−であり；そして
    Ｔ２は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで該アルキレン鎖は場合により、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−Ｏ−によって割り込まれ、またはここでＴ２もしくはその一部は、場合により置換された３〜７員脂環式もしくはヘテロシクリル環の一部を場合により形成し；
    ｎは０〜６であり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｐは、０、１、または２であり；そして
    Ｘは、
    （ａ）Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２は、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；そして
    （ｂ）式Ｉの化合物が：
    （ｉ）２−チオフェンカルボン酸、３−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−５−（４−モルホリニル）−；
    （ｉｉ）２−チオフェンカルボン酸、３−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−５−（４−モルホリニル）−；
    （ｉｉｉ）３−チオフェンカルボニトリル、５−ベンゾイル−４−（メチルアミノ）−２−（４−モルホリニル）−；
    （ｉｖ）アセトアミド、Ｎ−［２−ベンゾイル−４−シアノ−５−（４−モルホリニル）−３−チエニル］−２−ヨード−
    （ｖ）アセトアミド、Ｎ−［２−ベンゾイル−４−シアノ−５−（４−モルホリニル）−３−チエニル］−２−クロロ−；
    （ｖｉ）アセトアミド、Ｎ−［２−ベンゾイル−４−シアノ−５−（４−モルホリニル）−３−チエニル］−２−クロロ−Ｎ−メチル−；または
    （ｖｉｉ）２−プロペン酸（Ｐｒｏｐｅｎｏｉｄ ａｃｉｄ）、３−［３−（４−クロロフェニル）−５−（４−モルホリニル）−２−チエニル］−、メチルエステル以外である、という条件で、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨＦ、−ＣＦ２、または−ＣＨＯＨである）。
  2. １個以上の置換基が：
    （ａ）ＸはＯである；
    （ｂ）Ｒ１はＣＮである；
    （ｃ）Ｒ２は、場合により置換された６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである；
    （ｄ）Ｒ３は、Ｖ１−Ｒ３ｃまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｂから選択される；
    （ｅ）ｎは０〜２である；または
    （ｆ）Ｒ４は−Ｒ４ａである、から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が、−ＣＯＮ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、−ＣＯＯＲ３ｃ；−ＣＯＮ（Ｒ３ａ）−Ｔ１−Ｒ３ｂ、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）−Ｔ１−Ｒ３ｂ、または−ＣＯＯＲ３ｃ−Ｔ１−Ｒ３ｂから選択され、ここでＴ１は、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−の１回の出現により場合により割り込まれる、場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、Ｒ７の１〜４回の独立した出現によって場合により置換され、ここでＲ７が、−Ｒ７ａ、−Ｔ３−Ｒ７ｄ、または−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ７ｄであり、および：
    Ｒ７ａの各出現が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ｂ、−ＳＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｒ７ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、もしくは−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり、またはＲ７ｂの２回の出現は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
    Ｒ７ｂの各出現が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
    Ｒ７ｃの各出現が独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
    Ｒ７ｄの各出現が独立して、水素または３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
    Ｒ７ｅの各出現が独立して、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
    Ｖ３の各出現が独立して、−Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−Ｏ−であり；そして
    Ｔ３が、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで該アルキレン鎖が、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−Ｏ−によって場合により割り込まれ、またはここでＴ３もしくはその一部は、場合により置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を場合により形成する、請求項１に記載の化合物。
  5. ＸがＯであり、Ｒ２がＣＮであり、化合物が式Ｉ−Ａによって表される、請求項１に記載の化合物：

    。
  6. Ｒ２が、場合により置換された３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ３が、Ｖ１−Ｒ３ｃまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｂから選択され；
    ｎが０〜２であり；そして
    Ｒ４が−Ｒ４ａである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、場合により置換された６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環であり；ここでＲ２が、Ｒ７の１〜４回の独立した出現によって場合により置換され、ここでＲ７は、−Ｒ７ａ、−Ｔ３−Ｒ７ｄ、または−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ７ｄであり、および：
    Ｒ７ａの各出現が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ｂ、−ＳＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｒ７ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり；
    Ｒ７ｂの各出現が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、またはＲ７ｂの２回の出現は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
    Ｒ７ｃの各出現が独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
    Ｒ７ｄの各出現が独立して、水素または３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
    Ｒ７ｅの各出現が独立して、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
    Ｖ３の各出現が独立して、−Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−Ｎ（Ｒ７ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−Ｏ−であり；そして
    Ｔ３が、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで該アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−Ｏ−によって場合により割り込まれ、またはここでＴ３もしくはその一部は、場合により置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を場合により形成し；
    Ｒ３が、−ＣＯＮ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、−ＣＯＯＲ３ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ３ａ）−Ｔ１−Ｒ３ｂ、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）−Ｔ１−Ｒ３ｂ、またはＣＯＯＲ３ｃ−Ｔ１−Ｒ３ｂから選択され、ここでＴ１が、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−の１回の出現により場合により割り込まれる、場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３ａが、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基であり、Ｒ３ｂが、水素、ハロゲン、ＯＲ３ａ、または６〜１０員アリールまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、およびＲ３ｃが、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；そして
    ｎが０〜２である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｒ９ｃ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｎ（Ｒ９ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ９ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２の１〜３回の独立した出現によって置換されたフェニル基であり；
    Ｒ３が、−ＣＯＮ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｃ）、または−ＣＯＯＲ３ｃから選択され、ここでＲ３ａが、水素または場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、Ｒ３ｃは、水素または場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；そして
    ｎが０である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−ＣＯＨの１〜３回の独立した出現によって置換されたフェニル基である、請求項８に記載の化合物。
  10. 化合物が：













    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物および製薬的に許容される担体を含む組成物。
  12. 患者の増殖性障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与する工程を含む方法。
  13. 前記増殖性障害が乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子宮頸癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、脳の癌、または卵巣癌である、請求項１２に記載の方法。
  14. 患者の炎症性障害または心血管障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与する工程を含む方法。
  15. 前記炎症性障害または心血管障害がアレルギー／アナフィラキシー、急性および慢性炎症、関節リウマチ；自己免疫疾患、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 患者のＰＩ３Ｋ活性を阻害するための方法であって、該患者のＰＩ３Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法。
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