JP2011509305A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011509305A5 JP2011509305A5 JP2010542368A JP2010542368A JP2011509305A5 JP 2011509305 A5 JP2011509305 A5 JP 2011509305A5 JP 2010542368 A JP2010542368 A JP 2010542368A JP 2010542368 A JP2010542368 A JP 2010542368A JP 2011509305 A5 JP2011509305 A5 JP 2011509305A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkylene
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 29
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 18
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- -1 3-piperidin-4-yl-prop-1-ynyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNCC1 Chemical compound [N].C1CCNCC1 DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SMGOKOAYEGQJLG-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropylfuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)NC1CC1 SMGOKOAYEGQJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYCBCTICMMPTLJ-UHFFFAOYSA-N N-ethylfuran-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CO1 VYCBCTICMMPTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
Description
本発明のこれらの局面および他の局面は、A2Aアゴニストの髄腔内投与によって神経障害性疼痛を治療することができるという発見によって達成された。
[本発明1001]
神経障害性疼痛の髄腔内治療のための医薬の製造における、A 2A アデノシン受容体アゴニストの使用。
[本発明1002]
前記アゴニストが、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物の一部である、本発明1001の使用。
[本発明1003]
前記アゴニストが、置換された6-アミノ-9-(テトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1004]
前記アゴニストが、3位および5'位で置換された6-アミノ-9-(3',4'-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1005]
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1006]
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1007]
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸エチルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1008]
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-エチルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1009]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用:
式中、
Z a は、C≡C、O、NH、またはNHN=CR 3a であり、
Zは、CR 3 R 4 R 5 またはNR 4 R 5 であり、
各R 1 は、独立して、水素、ハロ、-OR a 、-SR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン-、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、-CO 2 R a 、R a C(=O)O-、R a C(=O)-、-OCO 2 R a 、R b R c NC(=O)O-、R a OC(=O)N(R b )-、R b R c N-、R b R c NC(=O)-、R a C(=O)N(R b )-、R b R c NC(=O)N(R b )-、R b R c NC(=S)N(R b )-、-OPO 3 R a 、R a OC(=S)-、R a C(=S)-、-SSR a 、R a S(=O)-、R a S(=O) 2 -、または-N=NR b であり、
各R 2 は、独立して、水素、ハロ、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン-、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-であるか、
あるいは、R 1 およびR 2 並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NR d であり、
R 4 およびR 5 は、独立して、Hまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであるか、
あるいは、R 4 およびR 5 が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O) 2 -)、またはアミン(-NR b -)から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9または10個の環原子を環中に有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を形成し、
ここで、R 4 およびR 5 は、独立して、0〜3個のR 6 基で置換されているか、またはR 4 およびR 5 を含む任意の環が、0〜6個のR 6 基で置換されており、
各R 6 は、独立して、水素、ハロ、-OR a 、-SR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C 1 〜C 8 )シクロアルキル、(C 6 〜C 12 )ビシクロアルキル、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン-、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、-CO 2 R a 、R a C(=O)O-、R a C(=O)-、-OCO 2 R a 、R b R c NC(=O)O-、R a OC(=O)N(R b )-、R b R c N-、R b R c NC(=O)-、R a C(=O)N(R b )-、R b R c NC(=O)N(R b )-、R b R c NC(=S)N(R b )-、-OPO 3 R a 、R a OC(=S)-、R a C(=S)-、-SSR a 、R a S(=O)-、-NNR b であるか、あるいは2つのR 6 基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは、2つのR 6 基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O) 2 -)、またはアミン(-NR b -)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを環中に含む炭素環または複素環を形成していてもよく、
R 3 は、水素、ハロ、-OR a 、-SR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン-、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、-CO 2 R a 、R a C(=O)O-、R a C(=O)-、-OCO 2 R a 、R b R c NC(=O)O-、R a OC(=O)N(R b )-、R b R c N-、R b R c NC(=O)-、R a C(=O)N(R b )-、R b R c NC(=O)N(R b )-、R b R c NC(=S)N(R b )-、-OPO 3 R a 、R a OC(=S)-、R a C(=S)-、-SSR a 、R a S(=O)-、R a S(=O) 2 -、-NNR b であるか、あるいは、CR 4 R 5 から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R 3 は存在せず、
R 3a は、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、またはアリールであり、
各R 7 は、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-であり、
Xは、-CH 2 OR a 、-CO 2 R a 、-CH 2 OC(O)R a 、-C(O)NR b R c 、-CH 2 SR a 、-C(S)OR a 、-CH 2 OC(S)R a 、-C(S)NR b R c 、または-CH 2 N(R b )(R c )であるか、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
各Z 1 は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O) O〜2 、-C(R 8 )-、またはアミン(-NR 8 -)であり、ただし、少なくとも1つのZ 1 は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O) 2 -)、またはアミン(-NR 8 -)であり、
各R 8 は、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )アルケニル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 8 )アルキレン、(C 3 〜C 8 )シクロアルケニル、(C 3 〜C 8 )シクロアルケニル(C 1 〜C 8 )アルキレン、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレンであり、ここで、R 8 の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(R a )-で分断されていてもよく、
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 3a 、R 6 、R 7 、およびR 8 の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-OR a 、-SR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 6 〜C 12 )ビシクロアルキル、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、-CO 2 R a 、R a C(=O)O-、R a C(=O)-、-OCO 2 R a 、R b R c NC(=O)O-、R a OC(=O)N(R b )-、R b R c N-、R b R c NC(=O)-、R a C(=O)N(R b )-、R b R c NC(=O)N(R b )-、R b R c NC(=S)N(R b )-、-OPO 3 R a 、R a OC(=S)-、R a C(=S)-、-SSR a 、R a S(=O) p -、R b R c NS(O) p -、および-N=NR b からなる群より選択される1個以上(例えば、1、2、3、または4個)の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 6 〜C 12 )ビシクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルカノイル、(C 1 〜C 8 )アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各R a 、R b 、およびR c は、独立して、水素、(C 1 〜C 12 )アルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルコキシ-(C 1 〜C 12 )アルキレン、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル-(C 1 〜C 12 )アルキレン、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレンであるか、
あるいは、R b およびR c が、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、R a 、R b 、およびR c の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH 2 ) a OR e 、-(CH 2 ) a SR e 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(CH 2 ) a CN、(CH 2 ) a NO 2 、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH 2 ) a CO 2 R 3 、(CH 2 ) a NR e R e 、および(CH 2 ) a C(O)NR e R e からなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R d は、水素、または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、
R e は、独立して、Hおよび(C 1 〜C 6 )アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR 4 R 5 の場合、mは少なくとも1である。
[本発明1010]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物
から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であり、 * が結合点を意味する、本発明1009の使用。
[本発明1011]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用:
式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 8 )アルキレン、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ジアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン、およびジヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレンからなる群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、H、C 1 〜C 4 アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH 2 ) a シクロプロピルからなる群より選択され、
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ-およびジ-(C 1 〜C 6 -アルキル)アミノで置換され得ず、
Yは、O、NR 1 、-(OCH 2 CH 2 O) m CH 2 -、および(NR 1 CH 2 CH 2 O) m CH 2 -からなる群より選択され、ただし、YがOまたはNR 1 の場合、少なくとも1つの置換基がZ上に存在し、
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群より選択され、ここで、Zに対するYの結合点は、Z上の炭素原子であり、ここで、Zは、F、Cl、Br、I、(C 1 〜C 4 )アルキル、-(CH 2 ) a OR 3 、(CH 2 ) a NR 3 R 3 、-NHOH、-NR 3 NR 3 R 3 、ニトロ、-(CH 2 ) a CN、-(CH 2 ) a CO 2 R 3 、-(CH 2 ) a CONR 3 R 3 、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されているか、
あるいは、YおよびZが一緒に、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し、ここで、結合点は、環窒素を介しており、かつ該インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C 1 〜C 4 アルキル、-(CH 2 ) a OR 3 、-(CH 2 ) a NR 3 R 3 、-NHOH、-NR 3 NR 3 R 3 、NO 2 、-(CH 2 ) a CN、-(CH 2 ) a CO 2 R 3 、-(CH 2 ) a CONR 3 R 3 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されており、
R 3 は、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R 4 は、CH 2 OR、C(O)NRR、およびCO 2 Rからなる群より選択され、
R 5 は、CH 2 CH 2 、CH=CH、およびC≡Cからなる群より選択され、
aは、0、1、および2から選択され、
mは、1、2、および3から選択され、
nは、0、1、および2から選択され、
各pは、0、1、および2から独立に選択され、かつ
qは、0、1、および2から選択される。
[本発明1012]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1011の使用:
式中、
R 4 =A:CH 2 OH;B:C(O)Nエチル;C:C(O)Nシクロプロピルであり、
特記しない限り、該化合物は式(i)の化合物である
。
[本発明1013]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、式(Ib)〜(Id)の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用。
[本発明1014]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、本発明1001の使用。
[本発明1015]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用。
[本発明1016]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用。
[本発明1001]
神経障害性疼痛の髄腔内治療のための医薬の製造における、A 2A アデノシン受容体アゴニストの使用。
[本発明1002]
前記アゴニストが、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物の一部である、本発明1001の使用。
[本発明1003]
前記アゴニストが、置換された6-アミノ-9-(テトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1004]
前記アゴニストが、3位および5'位で置換された6-アミノ-9-(3',4'-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1005]
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1006]
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1007]
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸エチルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1008]
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-エチルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の使用。
[本発明1009]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用:
式中、
Z a は、C≡C、O、NH、またはNHN=CR 3a であり、
Zは、CR 3 R 4 R 5 またはNR 4 R 5 であり、
各R 1 は、独立して、水素、ハロ、-OR a 、-SR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン-、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、-CO 2 R a 、R a C(=O)O-、R a C(=O)-、-OCO 2 R a 、R b R c NC(=O)O-、R a OC(=O)N(R b )-、R b R c N-、R b R c NC(=O)-、R a C(=O)N(R b )-、R b R c NC(=O)N(R b )-、R b R c NC(=S)N(R b )-、-OPO 3 R a 、R a OC(=S)-、R a C(=S)-、-SSR a 、R a S(=O)-、R a S(=O) 2 -、または-N=NR b であり、
各R 2 は、独立して、水素、ハロ、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン-、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-であるか、
あるいは、R 1 およびR 2 並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NR d であり、
R 4 およびR 5 は、独立して、Hまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであるか、
あるいは、R 4 およびR 5 が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O) 2 -)、またはアミン(-NR b -)から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9または10個の環原子を環中に有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を形成し、
ここで、R 4 およびR 5 は、独立して、0〜3個のR 6 基で置換されているか、またはR 4 およびR 5 を含む任意の環が、0〜6個のR 6 基で置換されており、
各R 6 は、独立して、水素、ハロ、-OR a 、-SR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C 1 〜C 8 )シクロアルキル、(C 6 〜C 12 )ビシクロアルキル、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン-、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、-CO 2 R a 、R a C(=O)O-、R a C(=O)-、-OCO 2 R a 、R b R c NC(=O)O-、R a OC(=O)N(R b )-、R b R c N-、R b R c NC(=O)-、R a C(=O)N(R b )-、R b R c NC(=O)N(R b )-、R b R c NC(=S)N(R b )-、-OPO 3 R a 、R a OC(=S)-、R a C(=S)-、-SSR a 、R a S(=O)-、-NNR b であるか、あるいは2つのR 6 基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは、2つのR 6 基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O) 2 -)、またはアミン(-NR b -)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを環中に含む炭素環または複素環を形成していてもよく、
R 3 は、水素、ハロ、-OR a 、-SR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン-、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、-CO 2 R a 、R a C(=O)O-、R a C(=O)-、-OCO 2 R a 、R b R c NC(=O)O-、R a OC(=O)N(R b )-、R b R c N-、R b R c NC(=O)-、R a C(=O)N(R b )-、R b R c NC(=O)N(R b )-、R b R c NC(=S)N(R b )-、-OPO 3 R a 、R a OC(=S)-、R a C(=S)-、-SSR a 、R a S(=O)-、R a S(=O) 2 -、-NNR b であるか、あるいは、CR 4 R 5 から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R 3 は存在せず、
R 3a は、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、またはアリールであり、
各R 7 は、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-であり、
Xは、-CH 2 OR a 、-CO 2 R a 、-CH 2 OC(O)R a 、-C(O)NR b R c 、-CH 2 SR a 、-C(S)OR a 、-CH 2 OC(S)R a 、-C(S)NR b R c 、または-CH 2 N(R b )(R c )であるか、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
各Z 1 は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O) O〜2 、-C(R 8 )-、またはアミン(-NR 8 -)であり、ただし、少なくとも1つのZ 1 は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O) 2 -)、またはアミン(-NR 8 -)であり、
各R 8 は、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )アルケニル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 8 )アルキレン、(C 3 〜C 8 )シクロアルケニル、(C 3 〜C 8 )シクロアルケニル(C 1 〜C 8 )アルキレン、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレンであり、ここで、R 8 の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(R a )-で分断されていてもよく、
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 3a 、R 6 、R 7 、およびR 8 の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-OR a 、-SR a 、(C 1 〜C 8 )アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 6 〜C 12 )ビシクロアルキル、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、-CO 2 R a 、R a C(=O)O-、R a C(=O)-、-OCO 2 R a 、R b R c NC(=O)O-、R a OC(=O)N(R b )-、R b R c N-、R b R c NC(=O)-、R a C(=O)N(R b )-、R b R c NC(=O)N(R b )-、R b R c NC(=S)N(R b )-、-OPO 3 R a 、R a OC(=S)-、R a C(=S)-、-SSR a 、R a S(=O) p -、R b R c NS(O) p -、および-N=NR b からなる群より選択される1個以上(例えば、1、2、3、または4個)の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 6 〜C 12 )ビシクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルカノイル、(C 1 〜C 8 )アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各R a 、R b 、およびR c は、独立して、水素、(C 1 〜C 12 )アルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルコキシ-(C 1 〜C 12 )アルキレン、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル-(C 1 〜C 12 )アルキレン、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン、複素環、複素環(C 1 〜C 8 )アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレンであるか、
あるいは、R b およびR c が、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、R a 、R b 、およびR c の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH 2 ) a OR e 、-(CH 2 ) a SR e 、(C 1 〜C 8 )アルキル、(CH 2 ) a CN、(CH 2 ) a NO 2 、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH 2 ) a CO 2 R 3 、(CH 2 ) a NR e R e 、および(CH 2 ) a C(O)NR e R e からなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R d は、水素、または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、
R e は、独立して、Hおよび(C 1 〜C 6 )アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR 4 R 5 の場合、mは少なくとも1である。
[本発明1010]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物
から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であり、 * が結合点を意味する、本発明1009の使用。
[本発明1011]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用:
式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 8 )アルキレン、アリール、アリール(C 1 〜C 8 )アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン-、ジアリール(C 1 〜C 8 )アルキレン、およびジヘテロアリール(C 1 〜C 8 )アルキレンからなる群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、H、C 1 〜C 4 アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH 2 ) a シクロプロピルからなる群より選択され、
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ-およびジ-(C 1 〜C 6 -アルキル)アミノで置換され得ず、
Yは、O、NR 1 、-(OCH 2 CH 2 O) m CH 2 -、および(NR 1 CH 2 CH 2 O) m CH 2 -からなる群より選択され、ただし、YがOまたはNR 1 の場合、少なくとも1つの置換基がZ上に存在し、
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群より選択され、ここで、Zに対するYの結合点は、Z上の炭素原子であり、ここで、Zは、F、Cl、Br、I、(C 1 〜C 4 )アルキル、-(CH 2 ) a OR 3 、(CH 2 ) a NR 3 R 3 、-NHOH、-NR 3 NR 3 R 3 、ニトロ、-(CH 2 ) a CN、-(CH 2 ) a CO 2 R 3 、-(CH 2 ) a CONR 3 R 3 、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されているか、
あるいは、YおよびZが一緒に、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し、ここで、結合点は、環窒素を介しており、かつ該インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C 1 〜C 4 アルキル、-(CH 2 ) a OR 3 、-(CH 2 ) a NR 3 R 3 、-NHOH、-NR 3 NR 3 R 3 、NO 2 、-(CH 2 ) a CN、-(CH 2 ) a CO 2 R 3 、-(CH 2 ) a CONR 3 R 3 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されており、
R 3 は、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R 4 は、CH 2 OR、C(O)NRR、およびCO 2 Rからなる群より選択され、
R 5 は、CH 2 CH 2 、CH=CH、およびC≡Cからなる群より選択され、
aは、0、1、および2から選択され、
mは、1、2、および3から選択され、
nは、0、1、および2から選択され、
各pは、0、1、および2から独立に選択され、かつ
qは、0、1、および2から選択される。
[本発明1012]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1011の使用:
式中、
R 4 =A:CH 2 OH;B:C(O)Nエチル;C:C(O)Nシクロプロピルであり、
特記しない限り、該化合物は式(i)の化合物である
。
[本発明1013]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、式(Ib)〜(Id)の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用。
[本発明1014]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、本発明1001の使用。
[本発明1015]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用。
[本発明1016]
A 2A アデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の使用。
本発明の実施において有用であると予想されるA2Aアデノシン受容体のアゴニストの例としては、下記の式Iを有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が挙げられる:
式中、
Zaは、C≡C、O、NH、またはNHN=CR3aであり、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5であり、
各R1は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、または-N=NRbであり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
あるいは、R1およびR2並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、独立して、Hまたは(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を環中に有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を形成し、
ここで、R4およびR5は、独立して、0〜3個のR6基で置換されているか、またはR4およびR5を含む任意の環が、0〜6個のR6基で置換されており、
各R6は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRbであるか、あるいは2つのR6基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを環中に含む炭素環または複素環を形成し得、
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRbであるか、あるいは、CR4R5から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R3は存在せず、
R3aは、水素、(C1〜C8)アルキル、またはアリールであり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、-C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であり、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
各Z1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O)O〜2、-C(R8)-、またはアミン(-NR8-)であり、ただし、少なくとも1つのZ1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NR8-)であり、
各R8は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルケニル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、ここで、R8の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(Ra)-で分断されていてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R3a、R6、R7、およびR8の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、および-N=NRbからなる群より選択される1個以上(例えば、1、2、3、または4個)の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C8)アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C12)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ-(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C12)アルキレン、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであるか、
あるいは、RbおよびRcは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH2)aORe、-(CH2)aSRe、(C1〜C8)アルキル、(CH2)aCN、(CH2)aNO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aNReRe、および(CH2)aC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
Rdは、水素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり、
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR4R5の場合、mは少なくとも1である。
式中、
Zaは、C≡C、O、NH、またはNHN=CR3aであり、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5であり、
各R1は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、または-N=NRbであり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
あるいは、R1およびR2並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、独立して、Hまたは(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を環中に有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を形成し、
ここで、R4およびR5は、独立して、0〜3個のR6基で置換されているか、またはR4およびR5を含む任意の環が、0〜6個のR6基で置換されており、
各R6は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRbであるか、あるいは2つのR6基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを環中に含む炭素環または複素環を形成し得、
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRbであるか、あるいは、CR4R5から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R3は存在せず、
R3aは、水素、(C1〜C8)アルキル、またはアリールであり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、-C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であり、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
各Z1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O)O〜2、-C(R8)-、またはアミン(-NR8-)であり、ただし、少なくとも1つのZ1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NR8-)であり、
各R8は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルケニル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、ここで、R8の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(Ra)-で分断されていてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R3a、R6、R7、およびR8の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、および-N=NRbからなる群より選択される1個以上(例えば、1、2、3、または4個)の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C8)アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C12)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ-(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C12)アルキレン、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであるか、
あるいは、RbおよびRcは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH2)aORe、-(CH2)aSRe、(C1〜C8)アルキル、(CH2)aCN、(CH2)aNO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aNReRe、および(CH2)aC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
Rdは、水素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり、
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR4R5の場合、mは少なくとも1である。
Claims (16)
- 神経障害性疼痛の髄腔内治療のための医薬の製造における、A2Aアデノシン受容体アゴニストの使用。
- 前記アゴニストが、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物の一部である、請求項1記載の使用。
- 前記アゴニストが、置換された6-アミノ-9-(テトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
- 前記アゴニストが、3位および5'位で置換された6-アミノ-9-(3',4'-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
- 前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
- 前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
- 前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸エチルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
- 前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-エチルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
- A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用:
式中、
Zaは、C≡C、O、NH、またはNHN=CR3aであり、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5であり、
各R1は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、または-N=NRbであり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であるか、
あるいは、R1およびR2並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、独立して、Hまたは(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9または10個の環原子を環中に有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を形成し、
ここで、R4およびR5は、独立して、0〜3個のR6基で置換されているか、またはR4およびR5を含む任意の環が、0〜6個のR6基で置換されており、
各R6は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRbであるか、あるいは2つのR6基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは、2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを環中に含む炭素環または複素環を形成していてもよく、
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRbであるか、あるいは、CR4R5から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R3は存在せず、
R3aは、水素、(C1〜C8)アルキル、またはアリールであり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、-C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であるか、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
各Z1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O)O〜2、-C(R8)-、またはアミン(-NR8-)であり、ただし、少なくとも1つのZ1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NR8-)であり、
各R8は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルケニル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、ここで、R8の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(Ra)-で分断されていてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R3a、R6、R7、およびR8の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、および-N=NRbからなる群より選択される1個以上(例えば、1、2、3、または4個)の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C8)アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C12)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ-(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C12)アルキレン、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであるか、
あるいは、RbおよびRcが、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH2)aORe、-(CH2)aSRe、(C1〜C8)アルキル、(CH2)aCN、(CH2)aNO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aNReRe、および(CH2)aC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
Rdは、水素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR4R5の場合、mは少なくとも1である。 - A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用:
式中、
R1およびR2は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、ジアリール(C1〜C8)アルキレン、およびジヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンからなる群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、H、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH2)aシクロプロピルからなる群より選択され、
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ-およびジ-(C1〜C6-アルキル)アミノで置換され得ず、
Yは、O、NR1、-(OCH2CH2O)mCH2-、および(NR1CH2CH2O)mCH2-からなる群より選択され、ただし、YがOまたはNR1の場合、少なくとも1つの置換基がZ上に存在し、
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群より選択され、ここで、Zに対するYの結合点は、Z上の炭素原子であり、ここで、Zは、F、Cl、Br、I、(C1〜C4)アルキル、-(CH2)aOR3、(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、ニトロ、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されているか、
あるいは、YおよびZが一緒に、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し、ここで、結合点は、環窒素を介しており、かつ該インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、-(CH2)aOR3、-(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、NO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、CF3、およびOCF3からなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されており、
R3は、H、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4は、CH2OR、C(O)NRR、およびCO2Rからなる群より選択され、
R5は、CH2CH2、CH=CH、およびC≡Cからなる群より選択され、
aは、0、1、および2から選択され、
mは、1、2、および3から選択され、
nは、0、1、および2から選択され、
各pは、0、1、および2から独立に選択され、かつ
qは、0、1、および2から選択される。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1991208P | 2008-01-09 | 2008-01-09 | |
PCT/US2009/030565 WO2009089425A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-01-09 | Intrathecal treatment of neuropathic pain with a2ar agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011509305A JP2011509305A (ja) | 2011-03-24 |
JP2011509305A5 true JP2011509305A5 (ja) | 2012-02-09 |
Family
ID=40851205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010542368A Pending JP2011509305A (ja) | 2008-01-09 | 2009-01-09 | A2arアゴニストによる神経障害性疼痛の髄腔内治療 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090181920A1 (ja) |
EP (1) | EP2240020A4 (ja) |
JP (1) | JP2011509305A (ja) |
CN (1) | CN101938904A (ja) |
AU (1) | AU2009204084A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0907248A2 (ja) |
CA (1) | CA2711495A1 (ja) |
EA (1) | EA201001135A1 (ja) |
IL (1) | IL206801A0 (ja) |
WO (1) | WO2009089425A1 (ja) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG176313A1 (en) * | 2001-10-01 | 2011-12-29 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
GT200500281A (es) * | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
GB0500785D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007120972A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
US20080032960A1 (en) | 2006-04-04 | 2008-02-07 | Regents Of The University Of California | PI3 kinase antagonists |
GB0607950D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE549337T1 (de) | 2006-04-21 | 2012-03-15 | Novartis Ag | Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten |
US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
RU2009102512A (ru) * | 2006-06-27 | 2010-08-10 | Биовитрум Аб (Пабл) (Se) | Терапевтические соединения |
EP1889846A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-02-20 | Novartis AG | Purine derivatives as A2a agonists |
US7985754B2 (en) * | 2006-07-17 | 2011-07-26 | Trovis Pharmaceuticals, Llc | Selective antagonists of A2A adenosine receptors |
EP1903044A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-26 | Novartis AG | Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists |
CA2669108A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Novartis Ag | Cyclopentene diol monoacetate derivatives |
WO2009046448A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Intellikine, Inc. | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
US8058259B2 (en) | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
NZ613219A (en) | 2008-01-04 | 2014-11-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic containing entities, compositions and methods |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
AU2009305669A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
US20130123208A1 (en) * | 2010-05-12 | 2013-05-16 | The Regents of the University of Colorado, a body corporation | Method of treating multiple sclerosis with adenosine receptor agonists |
ES2593256T3 (es) | 2010-05-21 | 2016-12-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas |
WO2012027695A1 (en) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Northeastern University | Methods and compositions for preventing or treating obesity |
EP2621899B1 (en) * | 2010-09-29 | 2015-10-21 | SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Novel methylcyclohexane derivatives and uses thereof |
CA2817577A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
BR112013013668A2 (pt) | 2010-12-03 | 2016-09-06 | Epizyme Inc | moduladores 7-deazapurina de histona metiltransferase, e métodos de uso dos mesmos |
BR112013013659B8 (pt) | 2010-12-03 | 2024-02-27 | Epizyme Inc | Compostos moduladores de enzimas epigenéticas, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e usos da dita composição farmacêutica para tratar câncer, câncer hematológico ou leucemia |
UA115767C2 (uk) | 2011-01-10 | 2017-12-26 | Інфініті Фармасьютікалз, Інк. | Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів |
CN106619647A (zh) | 2011-02-23 | 2017-05-10 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
US9132131B2 (en) | 2011-04-21 | 2015-09-15 | Saint Louis University | Use of adenosine A3 receptor agonists for treatment of neuropathic pain |
US9056877B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-06-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PE20141371A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-10-13 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
EP2751112B1 (en) | 2011-09-02 | 2019-10-09 | The Regents of The University of California | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof |
WO2013120078A1 (en) * | 2012-02-11 | 2013-08-15 | Academia Sinica | Methods and compositions for treating pain |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
WO2014026198A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Epizyme, Inc. | Inhibitors of protein methyltransferase dot1l and methods of use thereof |
WO2014039839A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Epizyme, Inc. | Method of treating leukemia |
JP2015532287A (ja) | 2012-09-26 | 2015-11-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ire1の調節 |
EP2968387A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-04-05 | Epizyme, Inc. | Methods of synthesizing substituted purine compounds |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EA201690713A1 (ru) | 2013-10-04 | 2016-08-31 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
DK3119397T3 (da) | 2014-03-19 | 2022-03-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
AU2016322552B2 (en) | 2015-09-14 | 2021-03-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
US20190099404A1 (en) * | 2016-03-16 | 2019-04-04 | Zeno Royalties & Milestones, LLC | Analgesic compounds |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20190033526A (ko) | 2016-06-24 | 2019-03-29 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 병용 요법 |
EP3500581A4 (en) | 2016-08-17 | 2021-10-06 | Solstice Biologics, Ltd. | POLYNUCLEOTIDE CONSTRUCTS |
WO2019006455A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Solstice Biologics, Ltd. | AUXILIARIES OF CHIRAL PHOSPHORAMIDITIS AND METHODS OF USE THEREOF |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5801188A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-01 | Medtronic Inc. | Clonidine therapy enhancement |
GB9723589D0 (en) * | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US6232297B1 (en) * | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
SG176313A1 (en) * | 2001-10-01 | 2011-12-29 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
GB0228723D0 (en) * | 2002-12-09 | 2003-01-15 | Cambridge Biotechnology Ltd | Treatment of pain |
US7261882B2 (en) * | 2003-06-23 | 2007-08-28 | Reagents Of The University Of Colorado | Methods for treating neuropathic pain by administering IL-10 polypeptides |
US20050004221A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin compositions |
GB0405009D0 (en) * | 2004-03-05 | 2004-04-07 | Cambridge Biotechnology Ltd | Analgesics |
EP1749016A2 (en) * | 2004-03-05 | 2007-02-07 | Cambridge Biotechnology Ltd | Adenosine receptor agonists |
CA2576826C (en) * | 2004-08-02 | 2014-09-30 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
US7589076B2 (en) * | 2006-05-18 | 2009-09-15 | Pgx Health, Llc | Substituted aryl piperidinylalkynyladenosines as A2AR agonists |
US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
-
2009
- 2009-01-09 EA EA201001135A patent/EA201001135A1/ru unknown
- 2009-01-09 WO PCT/US2009/030565 patent/WO2009089425A1/en active Application Filing
- 2009-01-09 JP JP2010542368A patent/JP2011509305A/ja active Pending
- 2009-01-09 EP EP09700821A patent/EP2240020A4/en not_active Withdrawn
- 2009-01-09 CA CA2711495A patent/CA2711495A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-09 BR BRPI0907248-9A patent/BRPI0907248A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-01-09 US US12/351,209 patent/US20090181920A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-09 CN CN2009801042314A patent/CN101938904A/zh active Pending
- 2009-01-09 AU AU2009204084A patent/AU2009204084A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-07-04 IL IL206801A patent/IL206801A0/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2011509305A5 (ja) | ||
RU2445312C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛМОРФОЛИН ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR | |
JP2007536241A5 (ja) | ||
AU2017231817A1 (en) | Elimination of hepatitis B virus with antiviral agents | |
JP2013523765A5 (ja) | ||
JP2009501746A5 (ja) | ||
RU2012112471A (ru) | Аминотетрагидропираны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-iv для лечения или предупреждения диабета | |
JP2014509647A5 (ja) | ||
JP2010501478A5 (ja) | ||
EA027280B1 (ru) | Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b | |
RU2016138735A (ru) | Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах | |
JP2010515760A5 (ja) | ||
JP2010532768A5 (ja) | ||
JP2015531773A5 (ja) | ||
JP2005523922A5 (ja) | ||
JP2008535902A5 (ja) | ||
JP2007533741A5 (ja) | Bace阻害剤として有用なピロリジン誘導体 | |
JP2008525416A5 (ja) | ||
JP2016515545A (ja) | Hcvのrna−ポリメラーゼns5bのヌクレオシド阻害剤、2−{[(2r,3s,5r)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2h−ピリミジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸アルキル、その調製の方法及び使用 | |
JP2013514980A5 (ja) | ||
JP2009507896A5 (ja) | ||
JP2005508933A5 (ja) | ||
JP2015508103A5 (ja) | ||
JP2013532652A5 (ja) | ||
RU2011150826A (ru) | ГИДРОХЛОРИД ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-1-ИЛАМИНО]-7Н-ПИРРОЛО [2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ИЛ}-2-ГИДРОКСИЦИКЛОПЕНТИЛ)МЕТИЛ СУЛЬФАМАТА |