JP2011509245A - Cd138を標的とする剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】CD138に対する非ヒト抗体の抗原結合領域(ABR)と、少なくとも一部がヒト抗体のものである、更なる抗体領域と、を含む、CD138を認識する改変された標的抗体であって、以下の(a)及び(b)の少なくともいずれかである抗体、(a)前記非ヒト抗体のCD138に対する結合親和性を超える結合親和性でCD138に結合する抗体、(b)CD138発現細胞のCD138に均一に結合する抗体である。
【選択図】なし
Description
CD138に対する非ヒト抗体の抗原結合領域と、
少なくとも一部がヒト抗体のものである、更なる抗体領域と、
を含む、改変された標的抗体を提供する工程と、
前記改変された標的抗体をCD138発現細胞に接種する工程と、
を含み、
前記改変された標的抗体が、前記CD138発現細胞上で発現しているCD138に均一に結合する方法に関する。
CD138に対する非ヒト抗体の抗原結合領域と、
少なくとも一部がヒト抗体のものである、更なる抗体領域と、
を含み、以下の(a)及び(b)の少なくともいずれかであるCD138を認識する改変された標的抗体に関する、
(a)前記非ヒト抗体のCD138に対する結合親和性を超える結合親和性でCD138に結合する抗体、
(b)CD138発現細胞のCD138に均一に結合する抗体。
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基123〜448、及び
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基108〜214、の少なくともいずれかと、
以下の少なくともいずれかの突然変異とを含んでいてもよい、
改変された標的抗体の抗体依存性細胞傷害性及び補体依存性細胞傷害性の少なくともいずれかを、維持させる或いは低下させる突然変異、
改変された標的抗体を安定化させる突然変異。
CD138に対する非ヒト抗体の抗原結合領域と、
少なくとも一部がヒト抗体のものである、更なる抗体領域と、
を含む。
CD138に対する非ヒト抗体の抗原結合領域と、
少なくとも一部がヒト抗体のものである、更なる抗体領域と、
を含む。
本発明において使用される用語「腫瘍細胞」は、固形腫瘍の一部を形成してもしなくてもよい癌細胞及び前癌性細胞を含む。
本発明に係る「標的剤」は、標的細胞により発現される分子に結合することができ、ペプチド及び非ペプチドを含む。具体的には、本発明に係る標的剤としては、標的抗体、及び非免疫グロブリン標的分子が挙げられる。これらの分子は、AFFILIN(登録商標)分子、ANTICALINS(登録商標)、及びAFFIBODIES(登録商標)などの非免疫グロブリンタンパク質に基づいたものであってもよいが、非免疫グロブリンタンパク質はこれらに限定されない。非免疫グロブリン標的分子はまた、標的DNA及びRNAオリゴヌクレオチド(アプタマー)等の非ペプチド標的分子も含むが、生理学的リガンド、特にCD138等の、対象とする抗原のリガンドも含む。
ターゲティング変動[%]=Ts−Tf/Tm×100
腫瘍増殖阻害活性=100×(TGDnBT062−DM1/TGDBT062)、
より一般的には、
腫瘍増殖阻害活性=100×(TGDサンプル/TGDリファレンス)。
(*)処理群が所定の大きさ(160mm3)に達する平均時間(日)から、対照群がこの所定の大きさに達する平均時間を引いたときの、腫瘍増殖遅延(TGD)(日)
(**)腫瘍増殖阻害活性=100×(TGDサンプル/TGDBT062)。BT062の活性を100%であると定義する。
ここで、驚くべきことに、高単回用量レジメン(250μg/kg)におけるUICLは、実際UINCLより良い結果を全く示さないことが見出された。要するに、このようなレジメンにおけるUICLで観察されたTGDの日数は、実際UINCLより短かった。この観察は、用量の増加につれて(450μg/kg)より顕著になった。即ち、単回投与実験において、予想以上に、HICLはUICLより優れていた。加えて、UINCLは、高用量において、予想外にUICLより優れていた。
キメラ抗体の構築(cB−B4:nBT062)
B−B4
既に特性評価されているマウス抗体B−B4(Wijdenes et al.,Br J Haematol.,94(1996),318)を、これらの実験で用いた。
J.Sambrook;Molecular Cloning,A Laboratory Manual;2nd Ed.(1989),Cold Spring Harbor Laboratory Press,USAなどのテキストブックに詳述されているように、或いはキットを用いる場合は製造業者の取扱説明書により推奨されているように、標準的な組み換えDNA技術を実施した。マウス可変領域のPCR−クローニング及び修飾は、標準的なPCR法を用いて実施した。用いたプライマーはそれぞれの結果のセクションに示した。
10%のFCS、580μg/mLのL−グルタミン、50ユニット/mLのペニシリン、及び50μg/mLのストレプトマイシンを添加したDMEM中で培養した、対数増殖期のCOS細胞を、トリプシン処理により回収し、遠心分離して、PBSで洗浄した。最終濃度が1×107細胞/mLになるように、細胞をPBSに再懸濁した。700μLのCOS細胞懸濁液を、Gene Pulserキュベットに移し、重鎖及びカッパ軽鎖発現ベクターDNA(それぞれ10μg、及び13μgのいずれかのSupervector)と混合した。Bio−Rad Gene Pulserを用いて、1900V、25μFで細胞を電気穿孔処理した。形質転換された細胞を、10%のガンマグロブリン遊離FBS、580μg/mLのL−グルタミン、50ユニット/mLのペニシリン、及び50μg/mLのストレプトマイシンを添加したDMEM中で72時間培養し、その後、抗体含有細胞培養上清を回収した。
96ウェルプレートを、PBSで希釈した0.4μg/mLのヤギ抗ヒトIgG抗体の100μLのアリコートでコーティングした(4℃、一晩)。プレートを、200μL/ウェルの洗浄緩衝液(PBS+0.1%のTween−20)で3回洗浄した。ウェルを、0.2%BSA−PBS溶液、0.02%Tween−20−PBS溶液でブロッキングして、その後分泌された抗体を含有する200μLの細胞培養上清(37℃で1時間インキュベート)を添加した。ウェルを、洗浄バッファーで6回洗浄し、その後ヤギ抗ヒトカッパ軽鎖ペルオキシダ−ゼ複合体と結合した抗体を検出した。
製造業者の推奨に従って、Protein A ImmunoPure Plus kit(Pierce,Rockford,IL)を用いて、形質転換されたCOS7細胞の上清から、cB−B4抗体を精製した。
B−B4及びcB−B4のCD138への結合活性の分析を、Diaclone(Besancon,France)sCD138 kitを用いて、製造業者の推奨に従って、結果のセクションに記載した変化を考慮して実施した。
ハイブリドーマB−B4細胞を増殖させ、Qiagen Midi kit(Hilden,Germany)を用いて処理して、製造業者のプロトコルに従ってRNAを単離した。約5μgのB−B4 RNAを逆転写させて、Amersham Biosciences(Piscataway,NJ)1st strand synthesis kitを用いて、製造業者のプロトコルに従ってB−B4 cDNAを作製した。
免疫グロブリン重鎖(IgH)cDNAを、IgHプライマーMHV7(5’−ATGGGCATCAAGATGGAGTCACAGACCCAGG−3’)(配列番号3)、及びIgG1定常領域プライマーMHCG1(5’−CAGTGGATAGACAGATGGGGG−3’)(配列番号4)を用いて、PCRにより増幅した。同様に、免疫グロブリン軽鎖(IgL)を、それぞれプライマーMKC(5’−ACTGGATGGTGGGAAGATGG−3’)(配列番号8)と組み合わせた、3種の異なるIgKプライマーMKV2(5’−ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTG−3’)(配列番号5)、MKV4(5’−ATGAGGGCCCCTGCTCAGTTTTTTGGCTTCTTG−3’)(配列番号6)、及びMKV9(5’−ATGGTATCCACACCTCAGTTCCTTG−3’)(配列番号7)を用いて増幅した。全ての増幅産物を、製造業者の取扱説明書に従って、TOPO−TA cloning kit(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて、pCR2.1−TOPOベクターと直接ライゲーションした。
ライゲーションしたpCR2.1ベクターのコンストラクトで形質転換したE.coli TOP10 bacteria(Invitrogen)を、LB−アンピシリン−Xgal寒天プレート上で選択した。少量の培養物に単一白色コロニーを接種し、一晩増殖させ、QIAprep Spin Miniprep kitを用いて、製造業者の取扱説明書に従って、プラスミドを単離した。
BigDye Termination v3.0 Cycle Sequencing Ready Reaction Kit(ABI,Foster City,CA)を用いて、プラスミドの配列を決定した。選択された各プラスミドを、1210及び1233プライマーを用いて、GeneAmp9600PCR装置で増幅させ(cycle)両方向に配列決定した。電気泳動配列分析を、ABIキャピラリシーケンサで行った。
RT−PCRの完全サイクル、クローニング、及びDNA配列分析を繰り返して、各免疫グロブリン鎖について、完全に独立な3つの配列情報のセットを得た。
1st strand synthesisを3つの独立な反応で実施した。プライマーMKC及びMKV2(上記配列)を用いて作製したRCP産物を、製造業者の取扱説明書に従ってpCR2.1−TOPOベクターにライゲーションした。RT−PCR反応のそれぞれの独立なセットから得られたクローンを、両方向に配列決定した。MKV−2プライマーを用いた産物の配列は、MOPC−21、SP2、及びAg8のような骨髄腫融合パートナーを起源とする無菌カッパ転写産物に非常に類似していたため((Carroll et al.,Mol Immunol.,25(1988),991;Cabilly et al.,Gene,40(1985);157)、無視した。
1st strand合成を3つの独立な反応において実施し、PCR産物を各1st strand産物からクローニングおよび配列決定した。5つのクローンを各1st strandから配列決定した。
キメラ発現ベクターの構築は、VH及びVKに、BamHI制限酵素部位及びKozak配列が先行する、好適なリーダー配列を付加することを必要とする。Kozak共通配列は、可変領域配列の効率的翻訳にとって極めて重要である。Kozak共通配列は、そこからリボソームが翻訳を開始することができる正確なAUGコドンを規定し、1つの最も重要な塩基は、AUG開始の上流、−3の位置にあるアデニン(或いはそれ程好ましくはないが、グアニン)である。リーダー配列は、Kabatデータベースにおいて最も類似する配列として選択される(Kabat et al.,NIH National Technical Information Service,1991)。これらの付加は、フォワード(For)プライマー内にコードされる(両方、配列5’−AGAGAAGCTTGCCGCCACCATGATTGCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCC−3’(配列番号9)を有する;制限酵素部位には下線をひき、GCCGCCACCはKozak配列である)。更に、キメラ発現ベクターの構築は、B−B4のJ領域の3’末端に隣接する、天然ApaI制限酵素部位に至るまで、ヒトガンマ1定常領域の5’断片を導入し、軽鎖には、スプライス供与部位及びHindIII部位を付加することを必要とする。スプライス供与部位は、可変領域配列を、適切な定常領域へ正確にインフレームで結合させ、V:Cイントロンを切り出すのに重要である。カッパイントロン+CKは、B−B4のVK配列の下流の発現コンストラクトにコードされる。同様に、ガンマ−4 CHは、B−B4 VH配列の下流の発現コンストラクトにコードされる。
B−B4 VH及びVK遺伝子を先ず注意深く分析して、不所望のスプライス供与部位、スプライス受容部位、Kozak配列、並びにその後機能的全抗体のサブクローニング及び発現の少なくともいずれかに干渉する、任意の余分なサブクローニング制限酵素部位の存在を全て同定した。アミノ酸配列を変化させることなくPCRを介して部位特異的突然変異誘発により除去する必要があった、不所望なHindIII部位がVK配列中に見出された。この反応では、オリゴヌクレオチドプライマーBT03(5’−CAACAGTATAGTAAGCTCCCTCGGACGTTCGGTGG−3’)(配列番号10)及びBT04(5’−CCACCGAACGTCCGAGGGAGCTTACTATACTGTTG−3’)(配列番号11)を用いて、Stratagene(La Jolla,CA)Quickchange Mutagenesis Kitのプロトコルに従って突然変異誘発を実施した。
非多義性B−B4 VKリーダー配列(PCRプライマー配列とは独立)を、Kabatデータベースにおけるマウスリーダー配列と整列させた。B−B4 VHリーダー配列に最もよく一致していたのは、VK−10 ARS−Aであった(Sanz et al.,PNAS,84(1987),1085)。このリーダー配列は、SignalPアルゴリズムにより正確に切断されることが予測される(Nielsen et al.,Protein Eng,10(1997);1)。pKN100発現ベクターにクローニングするために、プライマーCBB4Kfor(上記参照)及びg2258(5’−CGCGGGATCCACTCACGTTTGATTTCCAGCTTGGTGCCTCC−3’(配列番号12);制限酵素部位に下線を引く)を設計して、この完全リーダー、B−B4 VK領域、並びにHindIII及びBamHI末端制限酵素部位を含むPCR産物を作製した。フォワードプライマーCBB4Kは、HindIII制限酵素部位、Kozak翻訳開始部位、及びVK−10 ARS−Aリーダー配列を導入する。リバースプライマーg2258は、スプライス供与部位、及びBamHI制限酵素部位を導入する。得られた断片を、pKN100のHindIII/BamHI制限酵素部位にクローニングした。
非多義性B−B4 VHリーダー配列(PCRプライマー配列とは独立)を、Kabatデータベースにおけるマウスリーダー配列と整列させた。B−B4 VKリーダーに最もよく一致したのは、VH17−1A(Sun et al.,PNAS,84(1987),214)であった。このリーダー配列は、SignalPアルゴリズムにより正確に切断されことが予測される。pG4D200発現ベクターにクローニングするために、プライマーcBB4Hfor(上記参照)及びg22949(5’−CGATGGGCCCTTGGTGGAGGCTGAGGAGACGGTGACTGAGGTTCC−3’(配列番号13);制限酵素部位に下線を引く)を設計して、VH17−1Aリーダー、B−B4のVH領域、並びに末端HindIII及びApaI制限酵素部位を含むPCR産物を作製した。フォワードプライマーCBBHForは、HindIII制限酵素部位、Kozak翻訳開始部位、及びVK−17 1Aリーダー配列を導入する。リバースプライマーg22949は、ガンマ4 C領域の5’末端、及び天然ApaI制限酵素部位を導入する。得られた断片を、pG4D200のHindIII/ApaI制限酵素部位にクローニングし、ベクターpG4D200cBB4を得た。
バイアル瓶1本分のCOS7細胞を解凍し、抗生物質を含む10%の胎児クローンI血清を添加したDMEM中で増殖させた。1週間後、細胞(107細胞/mLで0.7mL)を、pG4D200cBB4+pKN100cBB4(それぞれ10μgのDNA)を用いて、或いはDNAを用いずに電気穿孔処理した。細胞を4日間8mLの増殖培地にプレーティングした。電気穿孔処理を7回繰り返した。
サンドイッチELISAを用いて、COS7上清中の抗体濃度を測定した。一過性に形質転換されたCOS7細胞は、約6,956ng/mLの抗体を分泌した(データは示さず)。
COS7培養上清におけるcB−B4の結合活性を検定するために、Diaclone sCD138キットを用いた(固相サンドイッチELISA)。sCD138に特異的なモノクローナル抗体で、提供されたマイクロタイターストリップのウェルをコーティングした。最初のインキュベート中、sCD138及びビオチン化B−B4(bio−B−B4)抗体を、非標識試験抗体(B−B4及びcB−B4のいずれか)の希釈系列とともに同時にインキュベートした。
低濃度の非標識抗体と競合させるために、この検定におけるbio−B−B4の濃度を低下させた(さもなければ、COS7細胞培養上清におけるcB−B4の濃度は、十分な競合を得るには低過ぎた)。この検定の結果から、両方の抗体がCD138に対して同一の特異性を有することが明らかになる(データは示さず)。
キメラB−B4を、製造業者の推奨に従って、Protein A ImmunoPure Plus kit(Pierce)を用いて、COS7細胞上清から精製した(データは示さず)。
可溶性CD138の精製
U−266細胞培養上清由来の可溶性CD138抗原を、B−B4にカップリングした1mLの「HiTrap NHS−活性化HP」カラムを用いて、FPLCにより精製した。細胞培養上清を、カラム上のPBS緩衝液(pH7.4)にロードし、その後CD138抗原を、50mMのトリエチルアミン(pH11)で、2mLの画分に溶出させた。溶出したCD138を、375μLの1M Tris−HCl(pH3)で直ちに中和して、構造的損傷及び機能的損傷の少なくともいずれかを防いだ。
スルホ−NHS−LC(Pierce)を用いて、CD138を標識した。NHS−活性化ビオチンは、pH7〜9の緩衝液中で、リジン残基のような一級アミノ基と効率よく反応して、安定なアミド結合を形成する。
CD138のビオチン化では、50μLのCD138を、タンパク質脱塩スピンカラム(Pierce)を用いて脱塩した。ビオチン化試薬(EZ−Link Sulfo NHS−LC−Biotin,Pierce)を、最終濃度が0.5mg/mLになるように氷冷した脱イオン水に溶解させた。捕捉試薬に比べて、12倍モル過剰であるビオチン化試薬を有する(50pmolのCD138に対して600pmolのビオチン化試薬)、ビオチン化試薬及び捕捉試薬溶液を混合し、バイアル瓶を穏やかに振盪しながら、室温で1時間インキュベートした。非結合ビオチン化試薬を、タンパク質脱塩カラムを用いて除去した。
BIACORE検定で用いるセンサチップ(SENSOR CHIP SA、BIACORE AB)を、BIACOREシステムにおける相互作用分析のためにビオチン化分子に結合するよう設計した。表面は、ストレプトアビジンで予め固定化されたカルボキシメチル化デキストランマトリックスから成り、ビオチン化リガンドの高親和性捕捉の準備が整っている。手動注入により、10μL/分の流速を用いて、SENSOR CHIP SA上で、bCD138の固定化を実施した。50mMのNaOH中の1MのNaClを、3回連続して1分間注入することにより、チップ表面を調整した。次いで、ビオチン化CD138を1分間注入した。
BIACORE Cのソフトウェアは、異なる実験に対して、ある設計のみを変化させることができる、予め規定されたマスク、いわゆる「ウィザード」を用いる。BIACORE Cは、元々濃度を測定するために開発されたため、親和性測定を実行するよう設計されたウィザードが存在しない。しかしながら、適切な設定を行えば、「非特異的結合」のためのウィザードを用いて、親和性速度定数を測定することができたため、KD−決定に用いた。このウィザードでは、BIACOREランニング緩衝液を用いて「再生(Regeneration)1」を実施することにより、2つのフローセルを測定し、解離相を90秒に設定した。真の再生に相当する「再生2」を、10mMのグリシン−HCl(pH2.5)を用いて実施した。この工程後、リガンドCD138は、再び結合競合状態になった。全手順の間、HBS−EPをランニング及び希釈緩衝液として用いた。様々な抗体(〜150kDa)のCD138への結合を決定するために、会合及び解離を様々な濃度(100nM、50nM、25nM、12.5nM、6.25nM、及び3.13nM)で分析した。速度定数ka及びkdを計算することにより、解離平衡定数を決定した。その後、BIAevaluationソフトウェアでkd及びkaの商を求めることにより、分析物のKD−値を計算した。結果を表4に示す。
各抗体の平均KD値を、3つの独立な実験から計算した。結果は、全ての実験において、nBT062が、B−B4に比べて僅かに低いKD値を呈することを示す(それぞれ、平均KD値は1.4nM及び1.6nMであった)。
nBT062−DM1及びhuC242−DM1
チオール含有マイタンシノイドDM1を、Chari(Chari et al.,Cancer Res.1(1992),127)により既に記載されているように、微生物の発酵産物であるアンサマイトシンP−3から合成した。ヒト化C242(huC242)の調製((Roguska et al.,PNAS,91(1994),969)は、既に記載されている。抗体−薬物複合体を、既に記載されているように調製した(Liu et al.,PNAS,93(1996),8618)。抗体分子1つ当たり、平均3.5個のDM1分子が結合した。
BT062は、nBT062キメラ化モノクローナル抗体に、リンカーを介して、ジスルフィド結合で結合した、細胞傷害性マイタンシノイド薬であるDM4から構成される、抗体−薬物複合体である。マイタンシノイドは、チューブリン重合及び微小管の組み立てを阻害する有糸分裂阻害剤である(Remillard et al.,Science 189(1977),1002)。BT062(nBT062−DM4)の化学的及び模式的表現を図1及び2に示す。
DM4は、周知の誘導体マイタンシノールから調製される(Kupchan et al.,J. Med. Chem.,21(1978),31)。マイタンシノールは、微生物の発酵産物である、アンサマイトシンP3のエステル部分を、リチウムトリメトキシアルミニウム水素化物で還元的に切断することにより調製される(図3参照)。
DM4は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)及び塩化亜鉛の存在下で、マイタンシノールを、N−メチル−N−(4−メチジチオペンタノイル)−L−アラニン(DM4側鎖)でアシル化して、ジスルフィド含有マイタンシノイドDM4−SMeを得ることにより合成される。DM4−SMeは、ジチオスレイトール(DTT)で還元されて、所望のチオール含有マイタンシノイドDM4になる(DM4のプロセスフロー図については図4を参照)。
nBT062−DM4の調製手順を図5に概説する。nBT062抗体を、N−スクシニミジル−4−(2−ピリジルジチオ)ブチラート(SPDBリンカー)で修飾して、ジチオピリジル基を導入する。DM4を、ジチオピリジル基の等量を超える濃度で、修飾された抗体と混合する。DM4のチオール基と、リンカーを介して抗体に導入されたジチオピリジル基との間のジスルフィド交換反応により、BT062複合体を形成する。クロマトグラフィー及び透析ろ過により精製して、低分子量反応体(DM4)及び反応産物(チオピリジン)、並びに複合体化抗体の凝集物を除去し、バルク原体を作製する。
FACS分析
OPM−2細胞は、CD138を高発現している形質細胞白血病細胞株である。OPM−2細胞を、様々な濃度のnBT062、nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1、及びnBT062−SMCC−DM1のいずれかとともにインキュベートした(図6に示す)。細胞を洗浄し、CD138に結合した抗体及び複合体のいずれかを、FACS分析において蛍光標識された二次抗体を用いて検出した。これらの実験で測定された平均蛍光を、抗体濃度に対してプロットした。
CD138+MOLP−8細胞を、3,000細胞/ウェルで平底プレートに播種した。CD138−BJAB対照細胞を1,000細胞/ウェルで播種した。細胞を、様々な濃度のnBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1、及びnBT062−SMCC−DM1のいずれか(図7A〜Dに示す)で5日間処理した。製造業者の取扱説明書(ROCHE)に従って、細胞生存性を測定するために、WST試薬(水溶性テトラゾリウム塩、ROCHE)を添加した。試薬をMOLP−8細胞上で7.5時間、及びBJAB細胞上で2時間インキュベートした。標準的な手順を用いてマイクロタイターリーダープレートで測定した光学密度に基づいて、生存細胞の割合を計算した。
nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1、nBT062−SMCC−DM1、及びnBT062のいずれかの結合をFACSにより分析した。標的細胞として、CD138+OPM−2を、nBT062及び免疫複合体のいずれかとともにインキュベートし、細胞に結合した分子を、蛍光標識された二次抗体を用いて検出した。図6では、細胞に結合した抗体の量の尺度として平均蛍光を、様々な抗体及び複合体のいずれかの濃度に対してプロットした。結果は、nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1、及びnBT062−SMCC−DM1は、非常に類似する結合特性を示すことを示す。更に、結果は、複合体化していない抗体の結合特性が、複合体化した毒素により影響を受けないことを強く示唆する。
細胞生存性アッセイでは、CD138+MOLP−8標的細胞、及びCD138−BJAB B−リンパ芽球腫対照細胞に対する抗体の細胞傷害活性を分析した。両方の細胞株を平底プレートに播種し、濃度の上昇する免疫複合体とともにインキュベートした。複合体化していない抗体を対照として用いた。細胞生存性を測定するために、WST試薬を用いることにより、免疫複合体の添加後5日間、細胞傷害活性を分析した。図7A〜Cでは、ビヒクル対照で処理した対照細胞に対する生存細胞の割合を、上昇する免疫複合体濃度に対してプロットした。結果は、MOLP−8細胞に対する、nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1、及びnBT062−SMCC−DM1の細胞傷害活性が非常に類似していることを示す。予想通り、CD138−BJAB対照細胞は、免疫複合体により死滅せず、これは全ての免疫複合体がCD138への細胞特異的結合を介して作用することを示す。競合実験では、MOLP−8細胞を、モル過剰な複合体化していないnBT062とともにプレインキュベートした。プレインキュベートにより、nBT062−SPDB−DM4の細胞傷害性が実質的に遮断され、これは免疫複合体が細胞表面上のCD138への特異的結合を介して細胞を死滅させるという更なるエビデンスを提供する(図7D)。
B−B4抗体のヒトキメラバージョンであるnBT062の抗体−マイタンシノイド複合体の抗腫瘍活性に対する、CD138標的の重要性を評価するために、異種移植マウス実験を実施した。ジスルフィド結合の化学的安定性の異なる可能性のある、nBT062−マイタンシノイド複合体の2つのバージョンを調製した(nBT062−SPP−DM1及びnBT062−SPDB−DM4)。これらの抗体−薬物複合体の抗腫瘍活性を、B−B4−SPP−DM1複合体(マウス親抗体を含む)、並びに複合体化していない遊離マイタンシノイド(DM4)、ネイティブな非修飾nBT062抗体、及び標的ではない(無関係な)IgG1−マイタンシノイド複合体の活性と比較した。重症複合型免疫不全症(SCID)マウスにおいて、ヒト多発性骨髄腫のCD138陽性異種移植モデル(MOLP−8)で、複合体を評価した。
これらのマウスでは、MOLP−8細胞懸濁液を接種することにより、皮下腫瘍を確立した(雌CB.17 SCIDマウス)。腫瘍体積が平均113mm3に達したとき、単回ボーラス静脈内注射による処理を実施した。腫瘍体積及び体重の変化を、1週間に2回モニタした。腫瘍細胞の接種後、68日間に亘って実験を実行した。
マウス
雌CB.17 SCIDマウス(5週齢)を、Charles River Laboratoriesから入手した。
ヒト腫瘍細胞株
MOLP−8(ヒト多発性骨髄腫細胞株)は、ATCCから供給された。MOLP−8細胞(その細胞表面上でCD138抗原を発現し、SCIDマウスにおいて異種移植腫瘍を発達させる)を、4mMのL−グルタミン(Biowhittaker,Walkersville,MD)、10%のウシ胎児血清(Hyclone,Logan,Utah)、及び1%のストレプトマイシン/ペニシリンを添加したRPMI−1640培地で、5%のCO2を含む湿気のある大気中にて、37℃で維持した。
マウスにおける腫瘍増殖
各マウスの右肩下の領域に、1×107個のMOLP−8細胞を皮下接種した。総体積はマウス当たり0.2mLであり、ここで血清を含有しない培地の、マトリゲル(BD Bioscience,Bedford,MA)に対する比は1/1(v/v)であった。処理前に、異種移植腫瘍を毎日モニタし、確立を可能にした。腫瘍体積は、腫瘍細胞接種後約11日で、およそ113mm3に達した。CB.17 SCIDマウスの腫瘍発現率(take rate)は100%であった。
腫瘍細胞接種の11日後、42匹のマウスを腫瘍体積及び体重に基づいて選択した。腫瘍体積は、68.2mm3〜135.9mm3の範囲であった。42匹のマウスを、それぞれ腫瘍体積に基づいて、無作為に6匹の動物の7群(A〜G)に分けた。
A群の6匹のマウスにはそれぞれ、ビヒクル対照として200μLのPBSを投与した。B群のマウスにはそれぞれ、13.8mg/kgのnBT062のネイキッド(naked)抗体を投与した。この用量は、250μg/kgのマイタンシノイドが結合した抗体中のnBT062抗体成分の量に相当する。複合体分子中のマイタンシノイドのnBT062抗体に対する分子量の比は、約1/55である。C群のマウスにはそれぞれ、250μg/kgのDM4を投与した。D群のマウスにはそれぞれ、250μg/kgのhuC242−DM4を投与した。E、F、及びG群のマウスには、それぞれ、250μg/kgのnBT062−SPDB−DM4、B−B4−SPP−DM1、及びnBT062−SPP−DM1を投与した。
27ゲージの、1/2インチの針を備える1mLの注射器を用いて、外側尾静脈を通して、単回ボーラス注射として、全ての薬剤を静脈内投与した。投与前に、nBT062抗体、nBT062−SPDB−DM4、及びnBT062−SPP−DM1の原液を、滅菌PBSで、それぞれ2mg/mL、28.1μg/mL、及び28.1μg/mLの濃度に希釈し、その結果各マウスに注射された体積は120〜220μLであった。
第2の実験セットでは、血清を含有しない培地及びマトリゲルの50:50混合物に懸濁したMOLP−8細胞(マウス当たり1.5×107細胞)を、右肩下の領域に100μL皮下注射した。腫瘍体積は、細胞接種後11日目に約80mm3に達し、対照の平均は25日目で約750mm3であった。腫瘍の倍加時間は、4.58日であると推定された。対照群の各マウス(n=6)には、0.2mLの滅菌PBSを、ボーラス注射で外側尾静脈に投与した(i.v.)。全ての処理用量は、複合体化マイタンシノイドに基づいた。それぞれ、450μg/kg、250μg/kg、及び100μg/kgの用量で、nBT062−SMCC−DM1、nBT062−SPDB−DM4、及びnBT062−SPP−DM1のいずれかを単回静脈内注射することにより、9群(n=6)を処理した。追加群(n=6)には、反復投与(週1回5週間)で250μg/kgのnBT062−SMCC−DM1を投与した。LabCatプログラムを用いて、腫瘍体積により、マウスを11群(n=6)に無作為に分けた。腫瘍体積は、40.0mm3〜152.5mm3の範囲であった。マウスには、個体の体重に基づいて投薬した。
腫瘍の大きさを、LabCatシステム(Tumor Measurement and Tracking,Innovative Programming Associated,Inc.,Princeton,NJ)を用いて、3次元で1週間に2回測定した。腫瘍体積(mm3)を、Tomayko et al.,Cancer Chemother. Pharmacol,24(1989),148に記載の方法を用いて計算した:
体積=長さ×幅×高さ×1/2
Log10細胞死滅(cell kill)を、Bissery et al.,Cancer Res.,51(1991),4845に記載の式を用いて計算した:
Log10細胞死滅=(T−C)/Td×3.32
式中、(T−C)、即ち腫瘍増殖遅延は、処理群(T)及び対照群(C)の腫瘍が、所定の大きさ(600mm3)に達するのに必要な日数の中央時間である。Tdは、対照マウスの中央腫瘍体積に基づいた、腫瘍倍加時間であり、3.32は、細胞増殖の対数当たりの細胞倍加数である。
個々のマウスにおける腫瘍増殖を図8A〜9Dに示す。各群の平均(+/−SD)腫瘍増殖を図10に示す。
PBS処理した動物における腫瘍増殖と比べて、nBT062抗体、複合体化していない遊離DM4、及び無関係の非標的複合体huC242−DM4のいずれかによる処理は、腫瘍増殖をそれ程阻害しなかった。
250μg/kgの用量では、3つ全てのCD138標的複合体、nBT062−SPDB−DM4、B−B4−SPP−DM1、及びnBT062−SPP−DM1が、腫瘍増殖の著しい遅延を引き起こした。処理群で測定した平均腫瘍体積に基づくと、DM4複合体nBT062−SPDB−DM4の活性が最も高く、一方nBT062−SPP−DM1は、そのマウス相当物B−B4−SPP−DM1に比べて、僅かに高い活性を示した(図10)。加えて、個々のマウスで得られた結果は、B−B4−SPP−DM1で得られた抗腫瘍活性がより不均一であり、それ故nBT062−SPP−DM1で処理したマウスにおける測定値より予測が難しい。抗腫瘍活性の均一性の観点では、標的抗体としてnBT062を用いる他の複合体、nBT062−SPDB−DM4はnBT062−SPP−DM1に類似した挙動を示した。
いずれの処理群でも体重減少は見られず、これは処理が耐容性良好であったことを示唆する。
実験動物における3種のCD138標的複合体の分析結果は、抗腫瘍活性にいとって、標的送達が重要であることを示す。ヒトキメラnBT062及びマウスB−B4抗体のマイタンシノイド複合体は、対数細胞死滅により測定したとき、非常に高い活性を示すが、複合体化していないDM4、修飾されていないネイティブなhuBT062抗体、及び非標的対照複合体(huC242−DM4)のいずれかによる処理は、腫瘍増殖に対してそれ程影響を与えなかった。
ヒトキメラ抗体から調製した免疫複合体、nBT062−SPP−DM1は、そのマウス相当物から調製した複合体、B−B4−SPP−DM1より(then)、僅かに高い抗腫瘍活性をもたらした。加えて、nBT062−SPP−DM1及びnBT062−SPDB−DM4で処理することにより、B−B4−SPP−DM1による処理と比べて、個々のマウスにおいてより均一な反応が得られた。B−B4−SPP−DM1の高結合変異は、接種後の経時的な(日)、CB.17 SCIDマウスにおけるMOLP−8ヒト多発性骨髄腫異種移植片の中央腫瘍体積(+/−SD)が、実際に、nBT062−SPP−DM1よりも、B−B4−SPP−DM1について、比較的良好な結果をもたらしたことを説明した(データは示さず)。標的抗体としてnBT062を用いる免疫複合体のこの特徴は、特に複合体の治療的用途に有益であると思われる。
最後に、SCIDマウスのMOLP−8異種移植モデルにおいて単回iv投与した後、最も強力なマイタンシノイド複合体はnBT062−SPDB−DM4であった。
この実験セットでは、85匹のマウスの右肩にMOLP−8細胞(1.5×107細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍発現率は100%であった。平均腫瘍体積が約80mm3である、嵩高いMOLP−8腫瘍を有する66匹のSCIDマウスを、11の処理群(n=6)に無作為に分けた。マウスを、3種の複合体(nBT062−SMCC−DM1、nBT062−SPDB−DM4、及びnBT062−SPP−DM1のいずれか)のうち1種の単回用量で処理した。追加群には、週用量のnBT062−SMCC−DM1を5回投与し、対照群には単回用量のPBSを投与した。平均腫瘍体積を図11Aに示す。各複合体について、用量反応が確立された。PBS処理した動物では、25日目に中央腫瘍体積が750mm3に達した。対照腫瘍増殖の対数線形プロット上において最も適合した線形回帰曲線適合により決定された腫瘍倍加時間は、4.58日であった。450μg/kgのnBT062−SPDB−DM4で処理した動物が、最高の対数細胞死滅(LCK=2.89)を有し、続いて、250μg/kgの週用量のnBT062−SMCC−DM1で処理した動物(LCK=2.1;表5を参照)であった。ダネットの多重比較試験を実施してANOVAを反復測定することによる、処理群の平均腫瘍体積曲線の比較は、PBS対照群と、450μg/kgのnBT062−SPDB−DM4(p<0.01)、250μg/kgのnBT062−SPDB−DM4(p<0.05)、及び250μg/kgの週用量5回のnBT062−SMCC−DM1(p<0.05)との間に有意な差を示した。接種後85日目までに腫瘍が部分的に縮小した、450μg/kgのnBT062−SPDB−DM4を投与した動物を除いて、いずれの処理群でも、部分的腫瘍縮小及び完全な腫瘍縮小のいずれも生じなかった。
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Claims (24)
- CD138に対する非ヒト抗体の抗原結合領域(ABR)と、
少なくとも一部がヒト抗体のものである、更なる抗体領域と、
を含み、以下の(a)及び(b)の少なくともいずれかであることを特徴とするCD138を認識する改変された標的抗体、
(a)前記非ヒト抗体のCD138に対する結合親和性を超える結合親和性でCD138に結合する抗体、
(b)CD138発現細胞のCD138に均一に結合する抗体。 - 更なる抗体領域が、ヒト抗体の重鎖定常領域及びその一部のいずれかを含む、少なくとも1つの定常領域であり、改変された標的抗体が、IgG4アイソタイプのものである、請求項1に記載の改変された標的抗体。
- 抗体が、非ヒト抗体のCD138に対する結合親和性を超える結合親和性でCD138に結合する、請求項2に記載の改変された標的抗体。
- 抗体が、CD138発現細胞のCD138に均一に結合する、請求項2に記載の改変された標的抗体。
- 改変された標的抗体が、150%、140%、130%、120%、110%、100%、90%、80%、70%、60%、及び50%のいずれか未満のターゲティング変動で、CD138に結合する、請求項4に記載の改変された標的抗体。
- ABRが、
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基99〜111を含む重鎖可変領域CDR3と、
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基89〜97を含む軽鎖可変領域CDR3と、
を含む、請求項1及び2のいずれかに記載の改変された標的抗体。 - ABRが更に、
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基31〜35を含む重鎖可変領域CDR1、及び配列番号1で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基51〜68を含む重鎖可変領域CDR2と、
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基24〜34を含む軽鎖可変領域CDR1、及び配列番号2で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基50〜56を含む軽鎖可変領域CDR2と、
を含む、請求項6に記載の改変された標的抗体。 - 更なる抗体領域が、
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基123〜448、及び
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列のアミノ酸残基108〜214、の少なくともいずれかと、
以下の(i)及び(ii)の少なくともいずれかの突然変異とを含む、請求項6に記載の改変された標的抗体、
(i)改変された標的抗体の抗体依存性細胞傷害性及び補体依存性細胞傷害性の少なくともいずれかを、維持させる或いは低下させる突然変異、
(ii)改変された標的抗体を安定化させる突然変異。 - 非ヒト抗体の抗原結合領域が、マウス抗体のものである、請求項1及び2のいずれかに記載の改変された標的抗体。
- 改変された標的抗体が、キメラ抗体であり、非ヒト抗体がB−B4である、請求項1及び2のいずれかに記載の改変された標的抗体。
- 改変された標的抗体が、少なくとも1本の重鎖及び1本の軽鎖を含み、
前記重鎖が、(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも約70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖であるか、
前記軽鎖が、(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列と少なくとも約70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖であるか、或いは
前記重鎖と前記軽鎖がそれぞれ、(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも約70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖である、及び(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列と少なくとも約70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖である、
請求項3に記載の改変された標的抗体。 - (a)重鎖のアミノ酸配列が、配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号2で表されるアミノ酸配列と少なくとも約90%の配列同一性を有する、請求項8に記載の改変された標的抗体。 - ABRが、本質的に非ヒト抗体のABRから成る、請求項1及び2のいずれかに記載の改変された標的抗体。
- 請求項1及び2のいずれかに記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1及び2のいずれかに記載の抗体を産生することを特徴とするハイブリドーマ。
- 抗体に基づくアッセイであって、請求項1及び2のいずれかに記載の抗体を含むことを特徴とするアッセイ。
- 免疫グロブリン重鎖及びその一部のいずれかのアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドであって、前記免疫グロブリン重鎖及びその一部のいずれかのアミノ酸配列が、配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、及び少なくとも98%のいずれかの配列同一性を有し、前記免疫グロブリン重鎖及びその一部のいずれかを含む標的剤がCD138を標的とすることを特徴とする単離ポリペプチド。
- 免疫グロブリン重鎖及びその一部のいずれかの定常領域が、IgG4アイソタイプ定常領域である、請求項17に記載の単離ポリペプチド。
- 標的剤が、マウスヒトキメラ抗体である、請求項17に記載の単離ポリペプチド。
- 免疫グロブリン軽鎖及びその一部のいずれかのアミノ酸配列を更に含み、前記免疫グロブリン軽鎖及びその一部のいずれかのアミノ酸配列が、配列番号2で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、及び少なくとも98%のいずれかの配列同一性を有する、請求項17に記載の単離ポリペプチド。
- 免疫グロブリン重鎖のアミノ酸配列が、配列番号1で表されるアミノ酸配列と同一である、請求項17に記載の単離ポリペプチド。
- 免疫グロブリン軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号2で表されるアミノ酸配列と同一である、請求項20及び21のいずれかに記載の単離ポリペプチド。
- CD138に均一に結合させる方法であって、
請求項1及び2のいずれかに記載の改変された標的抗体を提供する工程と、
前記改変された標的抗体をCD138発現細胞に接種する工程と、
を含み、
前記改変された標的抗体が、前記CD138発現細胞上で発現しているCD138に均一に結合することを特徴とする方法。 - 改変された標的抗体が、150%、140%、130%、120%、110%、100%、90%、80%、70%、60%、及び50%のいずれか未満のターゲティング変動でCD138に結合する、請求項23に記載の方法。
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