JP2011508875A5 - - Google Patents
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Claims (31)
- ＧＰＣＲの結合パートナーを選択する方法であって、
（ａ）親ＧＰＣＲのＧＰＣＲ変異体を提供する工程、ここで前記ＧＰＣＲ変異体は変性条件下において特定の立体構造で前記親ＧＰＣＲと比較して増大した安定性を有し、特定の立体構造でのその安定性は、リガンド結合能の損失によって現れるものとして変性を測定することによって測定され得るものであり、
（ｂ）１つ又は複数の試験化合物を提供する工程、
（ｃ）前記試験化合物又はその各々が、特定の立体構造を備える場合の前記ＧＰＣＲ変異体に結合するか否かを測定する工程、及び
（ｄ）前記特定の立体構造を備える場合の前記ＧＰＣＲ変異体に結合する１つ又は複数の試験化合物を単離する工程
を含み、
さらに任意に
（ｅ）前記試験化合物又はその各々が、前記特定の立体構造を備える場合の前記親ＧＰＣＲに結合するか否かを測定する工程、及び
（ｆ）前記特定の立体構造にある場合の前記親ＧＰＣＲにも結合する前記試験化合物又はその各々を単離する工程
を含む方法。 - 前記ＧＰＣＲ変異体がビーズ、カラム、スライドガラス、チップ又はプレートのいずれかのような固体支持体に固定化されている、請求項１に記載の方法。
- 前記ＧＰＣＲ変異体が共有結合相互作用を介して前記支持体に固定化され、任意に前記支持体がカルボキシル化デキストランのようなポリマー支持体で被覆されているか、
または、
前記ＧＰＣＲ変異体が非共有結合相互作用を介して前記支持体に固定化され、任意に前記支持体がアビジン、ストレプトアビジン、金属イオン、親ＧＰＣＲに対する抗体、又は前記ＧＰＣＲ変異体に結合した分子タグに対する抗体のいずれかで被覆されている、請求項２に記載の方法。 - 前記ＧＰＣＲ変異体が、Ｃ末端又は細胞外ドメインが外側を向くように細胞内ドメインを介して固定化されているか、
または、
前記ＧＰＣＲ変異体が、Ｎ末端又は細胞内ドメインが外側を向くように細胞外ドメインを介して固定化されている、請求項２または３に記載の方法。 - 前記ＧＰＣＲ変異体がＣ末端又はＮ末端にＦＬＡＧタグ、Ｈｉｓタグ、ｃ−Ｍｙｃタグ、ＤＤＤＤＫタグ、ＨＳＶタグ、Ｈａｌｏタグ、又はビオチンタグのいずれかのような分子タグを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＧＰＣＲ変異体が、全細胞製剤中又は細胞膜断片中に存在するか、界面活性剤に可溶化されているか、脂質単層中、脂質二重層中、ビーズ結合脂質粒子中、固体支持脂質層中、又はプロテオリポソーム中に存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記試験化合物がビーズ、カラム、スライドガラス、チップ又はプレートのいずれかのような固体支持体に固定化されているか、
または、
前記ＧＰＣＲ変異体及び前記試験化合物が固体支持体に固定化されていない、請求項１、５及び６のいずれか１項に記載の方法。 - 前記試験化合物が、ポリペプチド；アンチカリン；ペプチド；抗体；キメラ抗体；一本鎖抗体；アプタマー；ダルピン；Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、Ｆｖ、ｓｃＦｖ若しくはｄＡｂ抗体断片；低分子；天然生成物；アフィボディ；ペプチドミメティック；核酸；ペプチド核酸分子；脂質；炭水化物；アンキリンリピートタンパク質、アルマジロリピートタンパク質、ロイシンリッチタンパク質、テトラトリオペプチドリピートタンパク質若しくは設計アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）を含むモジュールフレームワークに基づくタンパク質；又はリポカリン若しくはフィブロネクチンドメイン又はヒトγクリスタリン若しくはヒトユビキチンのいずれかに基づくアフィリンスカフォールドに基づくタンパク質のいずれかである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記試験化合物が血液、血清、血漿、脊髄液、組織抽出物又は細胞抽出物のいずれかのような生物学的試料として提供されるか、
または、
前記試験化合物がペプチドライブラリー、タンパク質ライブラリー、抗体ライブラリー、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリー、又はｓｃＦｖ若しくはＦａｂファージディスプレイライブラリーのいずれかのような試験化合物のライブラリーである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。 - 前記試験化合物が、ペプチドタグ、核酸タグ、化学物質タグ、蛍光タグ又はＲＦタグのいずれかで標識されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体が、親ＧＰＣＲのＧＰＣＲ変異体に対する抗体であり、前記ＧＰＣＲ変異体が前記親ＧＰＣＲと比較して特定の立体構造で増大した安定性を有する、請求項８に記載の方法。
- 前記抗体が、インビボ又はインビトロのいずれかで、リンパ球を前記ＧＰＣＲ変異体の免疫原で免疫することによって作製され、
任意に、前記ＧＰＣＲ変異体の免疫原が、前記ＧＰＣＲ変異体の全部、その断片又はその融合タンパク質であり、
任意に、前記ＧＰＣＲ変異体の免疫原が、全細胞製剤中若しくは細胞膜断片中で提供されるか、界面活性剤に可溶化されているか、脂質単層中、脂質二重層中、ビーズ結合脂質粒子中、固体支持脂質層中、又はプロテオリポソーム中で提供され、
任意に、前記免疫原が、Ｔｉｔｒｅｍａｘ又はＲｉｂｉアジュバント乳剤のようなアジュバントと共に提供される、請求項１１に記載の方法。 - 特定の立体構造を備える場合のＧＰＣＲ変異体に結合する前記単離試験化合物を修飾する工程、及び前記修飾した試験化合物が特定の立体構造を備える場合の前記ＧＰＣＲ変異体に結合するか否かを測定する工程をさらに含み、
さらに任意に、
前記修飾試験化合物が、前記特定の立体構造を備える場合の前記親ＧＰＣＲに結合するか否かを測定する工程を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。 - 複数のＧＰＣＲ変異体が工程（ａ）で提供され、前記試験化合物が特定の立体構造を備える場合の各々のＧＰＣＲ変異体に結合するか否かを測定し、前記特定の立体構造を備える場合の各々のＧＰＣＲ変異体に結合する試験化合物を単離するか、
または、
第一の親ＧＰＣＲのＧＰＣＲ変異体及び第二の親ＧＰＣＲのＧＰＣＲ変異体が工程（ａ）で提供され、前記試験化合物が特定の立体構造を備える場合の各々のＧＰＣＲ変異体に結合するか否かを測定し、前記特定の立体構造を備える場合の各々のＧＰＣＲ変異体に結合する試験化合物を単離するか、
または、
複数のＧＰＣＲ変異体が工程（ａ）で提供され、第一のＧＰＣＲ変異体に結合するが、少なくとも１つの他のＧＰＣＲ変異体には結合しない又は前記第一のＧＰＣＲ変異体に対するよりも弱く結合する試験化合物を選択する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。 - 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法であって、
（ｉ）前記単離試験化合物が、それが結合する前記ＧＰＣＲの機能に影響を及ぼすか否かを、前記単離試験化合物がその天然リガンド又はその類似体への前記ＧＰＣＲの結合に影響を及ぼすか否かを測定すること、及び／又は、前記単離試験化合物がそれが結合する前記ＧＰＣＲの活性化を調節するか否かを測定することなどにより、測定する工程、及び
（ｉｉ）それが結合する前記ＧＰＣＲの機能に影響を及ぼす試験化合物を、前記ＧＰＣＲとその天然リガンド又はその類似体の間の結合を上昇させる又は低下させる試験化合物を単離すること、及び／又は、カルシウム可動化、ｃＡＭＰレベル、キナーゼ経路の活性、試験化合物が結合するＧＰＣＲの制御下でのレポーター遺伝子からの遺伝子転写、β−アレスチンのリクルートメント、Ｇタンパク質の活性化、ＧＴＰアーゼ活性若しくは［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のいずれかを調節する試験化合物を単離することなどにより、単離する工程、をさらに含む方法。 - 工程（ｉｉ）において、それが結合する前記ＧＰＣＲの活性化を上昇させるアゴニスト試験化合物を単離するか、
または、
それが結合する前記ＧＰＣＲの活性化を低下させるアンタゴニスト試験化合物を単離する、請求項１５に記載の方法。 - 工程（ａ）で提供される前記ＧＰＣＲ変異体が、熱、界面活性剤、カオトロピック剤、又は極端なｐＨのいずれかから選択される変性条件下で増大した安定性を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、前記ＧＰＣＲ変異体が、
（ａ）親ＧＰＣＲの１つ又は複数の変異体を提供する工程、
（ｂ）前記ＧＰＣＲが特定の立体構造を備える場合に前記親ＧＰＣＲに結合するリガンドを選択する工程、
（ｃ）変性条件下でリガンド結合の損失によって現れるものとしての変性の測定により、前記ＧＰＣＲ変異体又はその各々が、前記選択したリガンドへの結合に関して、そのリガンドへの結合に関する前記親ＧＰＣＲの立体構造安定性と比較して増大した立体構造安定性を有するか否かを測定する工程、及び
（ｄ）前記選択したリガンドへの結合に関して前記親ＧＰＣＲと比較して増大した立体構造安定性を有する変異体を選択する工程、ここで、工程（ｃ）において前記ＧＰＣＲが備える前記特定の立体構造が、工程（ｂ）で選択したリガンドのクラスに対応する
によって提供される方法。 - 工程（ｃ）の前に、前記１つ又は複数の変異体を前記選択したリガンドと接触させるか、
または、
前記１つ又は複数の変異体が可溶化形態で提供されるか、
または、
前記選択したリガンドがアゴニストクラスのリガンドに由来するものであり、且つ前記特定の立体構造がアゴニスト立体構造であるか、又は前記選択したリガンドがアンタゴニストクラスのリガンドに由来するものであり、且つ前記特定の立体構造がアンタゴニスト立体構造であるか、
または、
前記選択したリガンドに対する前記変異体の結合親和性が、前記選択したリガンドに対する前記親の結合親和性と実質的に同一であるか又はそれよりも大きいか、
または、
前記方法が１回又は複数回反復され、工程（ａ）において増大した安定性を有する前記選択した変異体が前記方法のその後の回における前記親ＧＰＣＲとなるか、
または、
熱、界面活性剤、カオトロピック剤、及び極端なｐＨのいずれか１つ又は複数に対して増大した安定性を有するＧＰＣＲ変異体を選択するか、
または、
前記リガンドが、完全アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニストのいずれか１つであるか、
または、
前記リガンドが前記ＧＰＣＲに結合する抗体、アンキリン、Ｇタンパク質、ＲＧＳタンパク質、アレスチン、ＧＰＣＲキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ、ＲＡＭＰ、ＮＳＦ、ＧＰＣＲ、ＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１若しくはＮＲ２ａ、又はカルシオン、フィブロネクチンドメインフレームワーク、又は前記ＧＰＣＲに結合するその断片若しくは誘導体のいずれかのようなポリペプチドであるか、
または、
工程（ｂ）において２又はそれ以上のリガンドが選択され、各々の存在が前記ＧＰＣＲに同じ特定の立体構造を備えさせるか、
または、
親と比較して、工程（ｂ）で選択した前記リガンドとは異なるクラスのリガンドに結合する低下した能力を有するＧＰＣＲ変異体を選択するか、
または、
前記ＧＰＣＲが、β−アドレナリン受容体、アデノシン受容体及びニューロテンシン受容体のいずれか１つである、請求項１８に記載の方法。 - 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、前記ＧＰＣＲ変異体が、
（ａ）請求項１８または１９に記載の方法を実施する工程、
（ｂ）増大した立体構造安定性に関して選択した前記１つ又は複数のＧＰＣＲ変異体における１つ又は複数の変異したアミノ酸残基の位置を同定する工程、及び
（ｃ）前記同定した位置の１つ又は複数におけるアミノ酸の置き換えを含むＧＰＣＲ変異体を合成する工程
によって提供される方法。 - 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、前記ＧＰＣＲ変異体が、
（ｉ）第一の親ＧＰＣＲと比較して増大した立体構造安定性を有する第一の親ＧＰＣＲの１つ又は複数の変異体のアミノ酸配列において、１つ又は複数の変異体が前記第一の親ＧＰＣＲと比較して少なくとも１つの異なるアミノ酸残基を有する１つ又は複数の位置を同定する工程、及び
（ｉｉ）対応する１つ又は複数の位置で、第二のＧＰＣＲを規定するアミノ酸配列内に１つ又は複数の変異を作製して、第二の親ＧＰＣＲと比較して増大した立体構造安定性を有する第二の親ＧＰＣＲの１つ又は複数の変異体を提供する工程
によって提供される方法。 - 第一の親ＧＰＣＲの前記１つ又は複数の変異体が、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法にしたがって提供されるか、
または、
前記第二のＧＰＣＲが、前記第一の親ＧＰＣＲと同じＧＰＣＲクラス又はファミリーのものであるか、
または、
前記第二のＧＰＣＲが、前記第一の親ＧＰＣＲと少なくとも２０％の配列同一性を有するＧＰＣＲである、請求項２１に記載の方法。 - 前記ＧＰＣＲ変異体が、
（ｉ）第一の親ＧＰＣＲと比較して増大した立体構造安定性を有する第一の親ＧＰＣＲの１つ又は複数の変異体を提供する工程、
（ｉｉ）膜タンパク質構造モデルにおいて、１つ又は複数の変異体が前記第一の親ＧＰＣＲと比較して少なくとも１つの異なるアミノ酸残基を有する１つ又は複数の構造モチーフを同定する工程、及び
（ｉｉｉ）第二の親ＧＰＣＲにおいて対応する１つ又は複数の構造モチーフを規定するアミノ酸配列内に１つ又は複数の変異を作製して、前記第二の親ＧＰＣＲと比較して増大した立体構造安定性を有する第二の親ＧＰＣＲの１つ又は複数の変異体を提供する工程
により提供される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。 - 前記膜タンパク質構造モデルが内在性膜タンパク質のモデルであるか、
または、
前記内在性膜タンパク質が、工程（ｉ）の前記第一の親ＧＰＣＲの変異体が前記第一の親ＧＰＣＲと比較して少なくとも１つの異なる前記変異体中のアミノ酸を有するタンパク質ドメインにわたって、前記第一の親ＧＰＣＲの変異体と少なくとも２０％の配列同一性を有するか、
または、
前記内在性膜タンパク質がＧＰＣＲであるか、
または、
前記ＧＰＣＲが、前記第一の親ＧＰＣＲと同じＧＰＣＲクラス又はファミリーのものであるか、
または、
前記膜タンパク質構造モデルが、ヒトβ ２ アドレナリン受容体又はウシロドプシンのモデルであるか、
または、
前記構造モチーフが、へリックス界面、へリックスの折れ曲がり（キンク）、へリックスの折れ曲がり（キンク）の反対側のへリックス、脂質二重層に向いたへリックス表面、疎水性−親水性境界層の脂質二重層に向いたへリックス表面、ループ領域、又はタンパク質結合ポケットのいずれかであるか、
または、
前記第二の親ＧＰＣＲが前記第一の親ＧＰＣＲであるか、
または、
前記第二の親ＧＰＣＲが前記第一の親ＧＰＣＲではないか、
または、
前記第二の親ＧＰＣＲが、前記第一の親ＧＰＣＲと少なくとも２０％の配列同一性を有するＧＰＣＲであるか、
または、
前記第二のＧＰＣＲが、前記第一の親ＧＰＣＲと同じＧＰＣＲクラス又はファミリーのものである、請求項２３に記載の方法。 - 請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法であって、
（Ｉ）前記第二の親ＧＰＣＲが特定の立体構造を備える場合に前記第二の親ＧＰＣＲに結合するリガンドを選択する工程、
（ＩＩ）特定の立体構造を備える場合の前記第二の親ＧＰＣＲの前記変異体又はその各々が、前記選択したリガンドへの結合に関して同じ特定の立体構造を備える場合の前記第二の親ＧＰＣＲの安定性と比較して、そのリガンドへの結合に関して増大した安定性を有するか否かを測定する工程、及び
（ＩＩＩ）前記選択したリガンドへの結合に関して、前記第二の親ＧＰＣＲと比較して増大した立体構造安定性を有する変異体を選択する工程
をさらに含む方法。 - 工程（ＩＩ）において前記ＧＰＣＲが備える前記特定の立体構造が、工程（Ｉ）で選択したリガンドのクラスに対応するか、
または、
前記選択したリガンドがアゴニストクラスのリガンドに由来するものであり、且つ前記特定の立体構造がアゴニスト立体構造であるか、又は前記選択したリガンドがアンタゴニストクラスのリガンドに由来するものであり、且つ前記特定の立体構造がアンタゴニスト立体構造であるか、
または、
前記リガンドが請求項１９で規定されるものであるか、
または、
前記第二のＧＰＣＲの１つ又は複数の変異体の結合親和性が、前記選択したリガンドについての前記第二の親ＧＰＣＲの結合親和性と実質的に同一であるか又はそれ以上である、請求項２５に記載の方法。 - 工程（ａ）で提供されるＧＰＣＲ変異体が、β−アドレナリン受容体、アデノシン受容体、ニューロテンシン受容体又はムスカリン受容体のいずれか１つであるか、
または、
工程（ａ）で提供される前記ＧＰＣＲ変異体が、その親受容体と比較して、以下の位置：（ｉ）図９に記載のシチメンチョウβ−アドレナリン受容体の番号付けによる：Ｉｌｅ ５５，Ｇｌｙ ６７，Ａｒｇ ６８，Ｖａｌ ８９，Ｍｅｔ ９０，Ｇｌｙ ９８，Ｉｌｅ １２９，Ｓｅｒ １５１，Ｖａｌ １６０，Ｇｌｎ １９４，Ｇｌｙ １９７，Ｌｅｕ ２２１，Ｔｙｒ ２２７，Ａｒｇ ２２９，Ｖａｌ ２３０，Ａｌａ ２３４，Ａｌａ ２８２，Ａｓｐ ３２２，Ｐｈｅ ３２７，Ａｌａ ３３４，Ｐｈｅ ３３８、（ｉｉ）図１０に記載のヒトアデノシンＡ ２ａ 受容体の番号付けによる：Ｇｌｙ １１４，Ｇｌｙ １１８，Ｌｅｕ １６７，Ａｌａ １８４，Ａｒｇ １９９，Ａｌａ ２０３，Ｌｅｕ ２０８，Ｇｌｎ ２１０，Ｓｅｒ ２１３，Ｇｌｕ ２１９，Ａｒｇ ２２０，Ｓｅｒ ２２３，Ｔｈｒ ２２４，Ｇｌｎ ２２６，Ｌｙｓ ２２７，Ｈｉｓ ２３０，Ｌｅｕ ２４１，Ｐｒｏ ２６０，Ｓｅｒ ２６３，Ｌｅｕ ２６７，Ｌｅｕ ２７２，Ｔｈｒ ２７９，Ａｓｎ ２８４，Ｇｌｎ ３１１，Ｐｒｏ ３１３，Ｌｙｓ ３１５、（ｉｉｉ）図１１に記載のラットニューロテンシン受容体の番号付けによる：Ａｌａ ６９，Ｌｅｕ ７２，Ａｌａ ７３，Ａｌａ ８６，Ａｌａ ９０，Ｓｅｒ １００，Ｈｉｓ １０３，Ｓｅｒ １０８，Ｌｅｕ １０９，Ｌｅｕ １１１，Ａｓｐ １１３，Ｉｌｅ １１６，Ａｌａ １２０，Ａｓｐ １３９，Ｐｈｅ １４７，Ａｌａ １５５，Ｖａｌ １６５，Ｇｌｕ １６６，Ｌｙｓ １７６，Ａｌａ １７７，Ｔｈｒ １７９，Ｍｅｔ １８１，Ｓｅｒ １８２，Ａｒｇ １８３，Ｐｈｅ １８９，Ｌｅｕ ２０５，Ｔｈｒ ２０７，Ｇｌｙ ２０９，Ｇｌｙ ２１５，Ｖａｌ ２２９，Ｍｅｔ ２５０，Ｉｌｅ ２５３，Ｌｅｕ ２５６，Ｉｌｅ ２６０，Ａｓｎ ２６２，Ｖａｌ ２６８，Ａｓｎ ２７０，Ｔｈｒ ２７９，Ｍｅｔ ２９３，Ｔｈｒ ２９４，Ｇｌｙ ３０６，Ｌｅｕ ３０８，Ｖａｌ ３０９，Ｌｅｕ ３１０，Ｖａｌ ３１３，Ｐｈｅ ３４２，Ａｓｐ ３４５，Ｔｙｒ ３４９，Ｔｙｒ ３５１，Ａｌａ ３５６，Ｐｈｅ ３５８，Ｖａｌ ３６０，Ｓｅｒ ３６２，Ａｓｎ ３７０，Ｓｅｒ ３７３，Ｐｈｅ ３８０，Ａｌａ ３８５，Ｃｙｓ ３８６，Ｐｒｏ ３８９，Ｇｌｙ ３９０，Ｔｒｐ ３９１，Ａｒｇ ３９２，Ｈｉｓ ３９３，Ａｒｇ ３９５，Ｌｙｓ ３９７，Ｐｒｏ ３９９、及び（ｉｖ）図１７に記載のムスカリン受容体の番号付けによる：Ｌｅｕ ６５、Ｍｅｔ １４５、Ｌｅｕ ３９９、Ｉｌｅ ３８３及びＭｅｔ ３８４の任意の１つ又は複数に対応する位置に少なくとも１つの異なるアミノ酸を有するか、
または、
工程（ａ）で提供されるＧＰＣＲ変異体が、その対応する親受容体と比較した場合、図９に記載のシチメンチョウβ−アドレナリン受容体の番号付けによる以下の位置：Ｉｌｅ ５５，Ｇｌｙ ６７，Ａｒｇ ６８，Ｖａｌ ８９，Ｍｅｔ ９０，Ｇｌｙ ９８，Ｉｌｅ １２９，Ｓｅｒ １５１，Ｖａｌ １６０，Ｇｌｎ １９４，Ｇｌｙ １９７，Ｌｅｕ ２２１，Ｔｙｒ ２２７，Ａｒｇ ２２９，Ｖａｌ ２３０，Ａｌａ ２３４，Ａｌａ ２８２，Ａｓｐ ３２２，Ｐｈｅ ３２７，Ａｌａ ３３４，Ｐｈｅ ３３８．の任意の１つ又は複数に対応する位置に異なるアミノ酸を有するβ−アドレナリン受容体変異体であり、
任意に、前記β−アドレナリン受容体変異体が、図９に記載のシチメンチョウβ−アドレナリン受容体の配列と少なくとも２０％同一であるアミノ酸配列を有するか、
または、
工程（ａ）で提供される前記ＧＰＣＲ変異体がβ−アドレナリン受容体変異体であって、前記受容体変異体が、その親受容体と比較して、図９に記載のシチメンチョウβ−アドレナリン受容体の番号付けによる以下の位置：Ｉｌｅ ５５，Ｇｌｙ ６７，Ａｒｇ ６８，Ｖａｌ ８９，Ｍｅｔ ９０，Ｇｌｙ ９８，Ｉｌｅ １２９，Ｓｅｒ １５１，Ｖａｌ １６０，Ｇｌｎ １９４，Ｇｌｙ １９７，Ｌｅｕ ２２１，Ｔｙｒ ２２７，Ａｒｇ ２２９，Ｖａｌ ２３０，Ａｌａ ２３４，Ａｌａ ２８２，Ａｓｐ ３２２，Ｐｈｅ ３２７，Ａｌａ ３３４，Ｐｈｅ ３３８．のいずれかに対応する位置に異なるアミノ酸を有する構造モチーフ内に少なくとも１つの異なるアミノ酸残基を有するか、
または、
工程（ａ）で提供される前記ＧＰＣＲ変異体が、その対応する親受容体と比較した場合、図１０に記載のヒトアデノシンＡ ２ａ 受容体の番号付けによる以下の位置：Ｇｌｙ １１４，Ｇｌｙ １１８，Ｌｅｕ １６７，Ａｌａ １８４，Ａｒｇ １９９，Ａｌａ ２０３，Ｌｅｕ ２０８，Ｇｌｎ ２１０，Ｓｅｒ ２１３，Ｇｌｕ ２１９，Ａｒｇ ２２０，Ｓｅｒ ２２３，Ｔｈｒ ２２４，Ｇｌｎ ２２６，Ｌｙｓ ２２７，Ｈｉｓ ２３０，Ｌｅｕ ２４１，Ｐｒｏ ２６０，Ｓｅｒ ２６３，Ｌｅｕ ２６７，Ｌｅｕ ２７２，Ｔｈｒ ２７９，Ａｓｎ ２８４，Ｇｌｎ ３１１，Ｐｒｏ ３１３，Ｌｙｓ ３１５．の任意の１つ又は複数に対応する位置に異なるアミノ酸を有するアデノシン受容体変異体であり、
任意に、前記アデノシン受容体変異体が、図１０に記載のヒトアデノシンＡ ２ａ 受容体の配列と少なくとも２０％同一であるアミノ酸配列を有するか、
または、
工程（ａ）で提供される前記ＧＰＣＲ変異体がアデノシン受容体変異体であって、前記受容体変異体が、その親受容体と比較して、図１０に記載のヒトアデノシンＡ ２ａ 受容体の番号付けによる以下の位置：Ｇｌｙ １１４，Ｇｌｙ １１８，Ｌｅｕ １６７，Ａｌａ １８４，Ａｒｇ １９９，Ａｌａ ２０３，Ｌｅｕ ２０８，Ｇｌｎ ２１０，Ｓｅｒ ２１３，Ｇｌｕ ２１９，Ａｒｇ ２２０，Ｓｅｒ ２２３，Ｔｈｒ ２２４，Ｇｌｎ ２２６，Ｌｙｓ ２２７，Ｈｉｓ ２３０，Ｌｅｕ ２４１，Ｐｒｏ ２６０，Ｓｅｒ ２６３，Ｌｅｕ ２６７，Ｌｅｕ ２７２，Ｔｈｒ ２７９，Ａｓｎ ２８４，Ｇｌｎ ３１１，Ｐｒｏ ３１３，Ｌｙｓ ３１５．のいずれかに対応する位置に異なるアミノ酸を有する構造モチーフ内に少なくとも１つの異なるアミノ酸残基を有するか、
または、
工程（ａ）で提供される前記ＧＰＣＲ変異体が、その対応する親受容体と比較した場合、図１１に記載のラットニューロテンシン受容体の番号付けによる以下の位置：Ａｌａ ６９，Ｌｅｕ ７２，Ａｌａ ７３，Ａｌａ ８６，Ａｌａ ９０，Ｓｅｒ １００，Ｈｉｓ １０３，Ｓｅｒ １０８，Ｌｅｕ １０９，Ｌｅｕ １１１，Ａｓｐ １１３，Ｉｌｅ １１６，Ａｌａ １２０，Ａｓｐ １３９，Ｐｈｅ １４７，Ａｌａ １５５，Ｖａｌ １６５，Ｇｌｕ １６６，Ｌｙｓ １７６，Ａｌａ １７７，Ｔｈｒ １７９，Ｍｅｔ １８１，Ｓｅｒ １８２，Ａｒｇ １８３，Ｐｈｅ １８９，Ｌｅｕ ２０５，Ｔｈｒ ２０７，Ｇｌｙ ２０９，Ｇｌｙ ２１５，Ｖａｌ ２２９，Ｍｅｔ ２５０，Ｉｌｅ ２５３，Ｌｅｕ ２５６，Ｉｌｅ ２６０，Ａｓｎ ２６２，Ｖａｌ ２６８，Ａｓｎ ２７０，Ｔｈｒ ２７９，Ｍｅｔ ２９３，Ｔｈｒ ２９４，Ｇｌｙ ３０６，Ｌｅｕ ３０８，Ｖａｌ ３０９，Ｌｅｕ ３１０，Ｖａｌ ３１３，Ｐｈｅ ３４２，Ａｓｐ ３４５，Ｔｙｒ ３４９，Ｔｙｒ ３５１，Ａｌａ ３５６，Ｐｈｅ ３５８，Ｖａｌ ３６０，Ｓｅｒ ３６２，Ａｓｎ ３７０，Ｓｅｒ ３７３，Ｐｈｅ ３８０，Ａｌａ ３８５，Ｃｙｓ ３８６，Ｐｒｏ ３８９，Ｇｌｙ ３９０，Ｔｒｐ ３９１，Ａｒｇ ３９２，Ｈｉｓ ３９３，Ａｒｇ ３９５，Ｌｙｓ ３９７，Ｐｒｏ ３９９．の任意の１つ又は複数に対応する位置に異なるアミノ酸を有するニューロテンシン受容体変異体であり、
任意に、前記ニューロテンシン受容体変異体が、図１１に記載のラットニューロテンシン受容体の配列と少なくとも２０％同一であるアミノ酸配列を有するか、
または、
工程（ａ）で提供される前記ＧＰＣＲ変異体がニューロテンシン受容体変異体であって、前記受容体変異体が、その親受容体と比較して、図１１に記載のラットニューロテンシン受容体の番号付けによる以下の位置：Ａｌａ ６９，Ｌｅｕ ７２，Ａｌａ ７３，Ａｌａ ８６，Ａｌａ ９０，Ｓｅｒ １００，Ｈｉｓ １０３，Ｓｅｒ １０８，Ｌｅｕ １０９，Ｌｅｕ １１１，Ａｓｐ １１３，Ｉｌｅ １１６，Ａｌａ １２０，Ａｓｐ １３９，Ｐｈｅ １４７，Ａｌａ １５５，Ｖａｌ １６５，Ｇｌｕ １６６，Ｌｙｓ １７６，Ａｌａ １７７，Ｔｈｒ １７９，Ｍｅｔ １８１，Ｓｅｒ １８２，Ａｒｇ １８３，Ｐｈｅ １８９，Ｌｅｕ ２０５，Ｔｈｒ ２０７，Ｇｌｙ ２０９，Ｇｌｙ ２１５，Ｖａｌ ２２９，Ｍｅｔ ２５０，Ｉｌｅ ２５３，Ｌｅｕ ２５６，Ｉｌｅ ２６０，Ａｓｎ ２６２，Ｖａｌ ２６８，Ａｓｎ ２７０，Ｔｈｒ ２７９，Ｍｅｔ ２９３，Ｔｈｒ ２９４，Ｇｌｙ ３０６，Ｌｅｕ ３０８，Ｖａｌ ３０９，Ｌｅｕ ３１０，Ｖａｌ ３１３，Ｐｈｅ ３４２，Ａｓｐ ３４５，Ｔｙｒ ３４９，Ｔｙｒ ３５１，Ａｌａ ３５６，Ｐｈｅ ３５８，Ｖａｌ ３６０，Ｓｅｒ ３６２，Ａｓｎ ３７０，Ｓｅｒ ３７３，Ｐｈｅ ３８０，Ａｌａ ３８５，Ｃｙｓ ３８６，Ｐｒｏ ３８９，Ｇｌｙ ３９０，Ｔｒｐ ３９１，Ａｒｇ ３９２，Ｈｉｓ ３９３，Ａｒｇ ３９５，Ｌｙｓ ３９７，Ｐｒｏ ３９９．のいずれかに対応する位置に異なるアミノ酸を有する構造モチーフ内に少なくとも１つの異なるアミノ酸残基を有するか、
または、
工程（ａ）で提供される前記ＧＰＣＲ変異体が、対応する野生型ムスカリン受容体と比較した場合、図１７に記載のヒトムスカリン受容体の番号付けによる以下の位置：Ｌｅｕ ６５，Ｍｅｔ １４５，Ｌｅｕ ３９９，Ｉｌｅ ３８３及びＭｅｔ ３８４の任意の１つ又は複数に対応する位置に異なるアミノ酸を有するムスカリン受容体変異体であり、
任意に、前記ムスカリン受容体変異体が、図１７に記載のラットニューロテンシン受容体の配列と少なくとも２０％同一であるアミノ酸配列を有するか、
または、
工程（ａ）で提供される前記ＧＰＣＲ変異体がムスカリン受容体変異体であって、前記受容体変異体が、その親受容体と比較して、図１７に記載のヒトムスカリン受容体の番号付けによる以下の位置：Ｌｅｕ ６５，Ｍｅｔ １４５，Ｌｅｕ ３９９，Ｉｌｅ ３８３及びＭｅｔ ３８４のいずれかに対応する位置に異なるアミノ酸を有する構造モチーフ内に少なくとも１つの異なるアミノ酸残基を有する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。 - ＧＰＣＲの結合パートナーを生産する方法であって、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法を実施することによって同定可能な結合パートナーを合成する工程を含む方法。
- 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法のいずれかによって得られる結合パートナーであり、
任意に、前記結合パートナーが立体構造特異的であり、
任意に、前記結合パートナーが、ポリペプチド；アンチカリン；ペプチド；抗体；キメラ抗体；一本鎖抗体；アプタマー；ダルピン；Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’） ２ 、Ｆｖ、ｓｃＦｖ若しくはｄＡｂ抗体断片；低分子；天然生成物；アフィボディ；ペプチドミメティック；核酸；ペプチド核酸分子；脂質；炭水化物；アンキリンリピートタンパク質、アルマジロリピートタンパク質、ロイシンリッチタンパク質、テトラリオペプチドリピートタンパク質若しくは設計アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）を含むモジュールフレームワークに基づくタンパク質；又はリポカリン若しくはフィブロネクチンドメイン又はヒトγクリスタリン若しくはヒトユビキチンのいずれかに基づくアフィリンスカフォールドに基づくタンパク質のいずれかであり、
および／または、
任意に、前記結合パートナーに対する前記ＧＰＣＲ変異体の結合親和性が、前記結合パートナーに対する前記親ＧＰＣＲの結合親和性と実質的に同一であるか又はそれよりも大きい、
結合パートナー。 - 親ＧＰＣＲのＧＰＣＲ変異体を含むバイオセンサーであって、前記ＧＰＣＲ変異体が親ＧＰＣＲと比較して特定の立体構造で増大した安定性を有し、且つ、標的物質が前記ＧＰＣＲ変異体に結合した際に検出可能なシグナルが生成される、バイオセンサー。
- 前記ＧＰＣＲ変異体が、請求項１８〜２６のいずれか１項で規定されるように提供され、
任意に、前記ＧＰＣＲ変異体が、請求項２７で規定されるものであり、
任意に、前記検出可能なシグナルが、色の変化；蛍光；エバネッセンス；表面プラズモン共鳴；電気伝導度若しくは電荷分離；紫外、可視若しくは赤外吸収；発光；化学発光；電気化学発光；蛍光異方性；蛍光強度；蛍光寿命；蛍光偏光；蛍光エネルギー移動；分子量；電子スピン共鳴；核磁気共鳴；流体力学的容積若しくは半径；比重；シンチレーション；電界効果抵抗；電気インピーダンス；音響インピーダンス；量子消失；共鳴散乱；蛍光クエンチング；蛍光相関分光法；音響負荷；音響せん断波速度；結合力；又は界面応力のいずれかであり、
任意に、前記バイオセンサーが、水晶膜厚計バイオセンサー、エバネッセント波バイオセンサー、プレーナー導波路バイオセンサー、表面ラマンセンサー、又は表面プラズモン共鳴バイオセンサーなどのフローベースのバイオセンサーであり、
および／または、
任意に、前記標的物質が、分子、生体分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、ＧＰＣＲリガンド、合成分子、薬剤、薬剤代謝産物又は疾患バイオマーカーのいずれかである、請求項３０に記載のバイオセンサー。
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