JP2011506469A5 - - Google Patents

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(4)4(R=Et)の製造
Figure 2011506469
4(R=Et)
(5)(1R,2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−2−(ベンジルオキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−エチルベンジル)フェニル)シクロヘキサノールの製造
Figure 2011506469

Claims (29)

  1. 式I:
    Figure 2011506469

    [式中、
    Aは酸素および単結合からなる群から選択され;
    Qは式Q〜Q
    Figure 2011506469
    からなる群から選択され;
    Zはハロ、ヒドロキシ、C −C アルキル、C −C アルコキシ、C −C シクロアルキルおよびC −C シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換されたメチレンであり
    、RおよびRは水素、ハロ、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−C10シクロアルキル、C−C10シクロアルケニル、C−Cアルキルオキシ、C−C10シクロアルキルオキシ、シアノ、アミノおよびニトロからなる群から各々独立して選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されており、かつ、塩素、ヒドロキシ、C−CアルコキシおよびC−Cアルキルからなる群から選択される同一のまたは異なる置換基によって任意に一置換または二置換されており、かつ、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基または部分において、1または2個のメチレン基はNR、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して任意に置き換えられており、かつ、1または2個のメチン基はNによって任意に置き換えられており、またはRおよびRがフェニル環の2個の隣接するC原子に結合している場合、RおよびRは任意に結合してC−Cアルキレン、C−Cアルケニレンまたはブタジエニレンブリッジを形成し、これらは任意に部分的または完全にフッ素化されており、かつ、塩素、ヒドロキシ、C−CアルコキシおよびC−Cアルキルから選択される同一のまたは異なる置換基によって任意に一置換または二置換されており、かつ、1または2個のメチレン基はO、S、CO、SO、SOまたはNRによって互いに独立して任意に置き換えられており、かつ、1または2個のメチン基はNによって任意に置き換えられていてよく;
    は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−C10シクロアルキル、C−C10シクロアルケニル、C−Cアルキルオキシ、C−C10シクロアルキルオキシ、(C−Cアルキルオキシ)C−Cアルキルオキシ、C−Cシクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C−Cアルケニル)C−Cアルキルオキシ、(C−Cアルキニル)C−Cアルキルオキシ、(アリール)C−Cアルキルオキシ、(ヘテロアリール)C−Cアルキルオキシ、(C−C10シクロアルキル)C−Cアルキル、(C−C10シクロアルキル)C−Cアルキルオキシ、(C−C10シクロアルケニル)C−Cアルキル、(C−C10シクロアルケニル)C−Cアルキルオキシ、(C−Cアルキルオキシ)C−Cアルキル、(C−Cシクロアルキルオキシ)C−Cアルキル、(C−Cシクロアルキルオキシ)C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキルオキシ)C−Cアルキニル、(C−Cシクロアルキルオキシ)C−Cアルキルオキシ、(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、ジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、トリ−(C−Cアルキル)シリル−C−Cアルキル、トリ−(C−Cアルキル)シリル−C−Cアルケニル、トリ−(C−Cアルキル)シリル−C−Cアルキニル、トリ−(C−Cアルキル)シリル−C−Cアルキルオキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルケニルオキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキニルオキシ、(C−Cシクロアルケニル)C−Cアルケニルオキシ、(C−Cシクロアルケニル)C−Cアルキニルオキシ、C−Cシクロアルキリデンメチル、(C−Cアルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C−Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C−Cアルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C−Cアルキルオキシ)カルボニル、C−Cアルキルアミノ、ジ−(C−Cアルキル)アミノ、(C−Cアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C−Cアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C−Cアルキルスルファニル、C−Cアルキルスルフィニル、C−Cアルキルスルホニル、C−C10シクロアルキルスルファニル、C−C10シクロアルキルスルフィニル、C−C10シクロアルキルスルホニル、C−C10シクロアルケニルスルファニル、C−C10シクロアルケニルスルフィニル、C−C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニルからなる群から選択されるメンバーであり、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されており、かつ、塩素、ヒドロキシ、C−CアルコキシおよびC−Cアルキルから選択される同一のまたは異なる置換基によって任意に一置換または二置換されており、かつ、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基または部分において、1または2個のメチレン基はNR、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して任意に置き換えられており、かつ、1または2個のメチン基はNによって任意に置き換えられており;
    およびRは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−C10シクロアルキル、C−CアルキルオキシおよびC−C10シクロアルキルオキシからなる群から各々独立して選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基もしくは部分は任意に部分的もしくは完全にフッ素化されており、かつ、塩素、ヒドロキシ、C−CアルコキシおよびC−Cアルキルから選択される同一のもしくは異なる置換基によって任意に一置換もしくは二置換されており、かつ、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基もしくは部分において、1もしくは2個のメチレン基はNR、O、S、CO、SOもしくはSOによって互いに独立して任意に置き換えられており、かつ、1もしくは2個のメチン基はNによって任意に置き換えられており、または、
    およびRがフェニル環の2個の隣接するC原子に結合している場合、RおよびRは任意に結合してC−Cアルキレン、C−Cアルケニレンもしくはブタジエニレンブリッジを形成し、これらは任意に部分的または完全にフッ素化されており、かつ、塩素、ヒドロキシ、C−CアルコキシおよびC−Cアルキルから選択される同一のもしくは異なる置換基によって任意に一置換もしくは二置換されており、かつ、1または2個のメチレン基はO、S、CO、SO、SOもしくはNRによって互いに独立して任意に置き換えられており、かつ、1もしくは2個のメチン基はNによって任意に置き換えられており;
    、R、RおよびR10はヒドロキシ、(C−C18アルキル)カルボニルオキシ、(C−C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−(C−Cアルキル)カルボニルオキシ、(C−C10シクロアルキル)カルボニルオキシ、水素、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−C10シクロアルキル)C−Cアルキル、(C−Cシクロアルケニル)C−Cアルキル、(アリール)C−Cアルキル、(ヘテロアリール)C−Cアルキル、C−Cアルキルオキシ、C−Cアルケニルオキシ、C−Cアルキニルオキシ、C−Cシクロアルキルオキシ、C−Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキルオキシ、(C−Cシクロアルケニル)C−Cアルキルオキシ、(アリール)C−Cアルキルオキシ、(ヘテロアリール)C−Cアルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C−Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C−Cアルキル)アミノカルボニル、(C−Cアルキルオキシ)カルボニル、(アミノカルボニル)C−Cアルキル、(C−Cアルキル)アミノカルボニル−(C−C)アルキル、ジ−(C−Cアルキル)アミノカルボニル−(C−C)アルキル、(ヒドロキシカルボニル)C−Cアルキル、(C−Cアルキルオキシ)カルボニル−(C−C)アルキル、(C−Cシクロアルキルオキシ)C−Cアルキル、(C−Cシクロアルケニルオキシ)C−Cアルキル、(アリールオキシ)C−Cアルキル、(ヘテロアリールオキシ)C−Cアルキル、C−Cアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、(アリール)C−Cアルキルスルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t−ブチルジメチルシリルオキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択され;該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されており、かつ、塩素、ヒドロキシ、C−CアルコキシおよびC−Cアルキルから選択される同一のまたは異なる置換基によって任意に一置換または二置換されており、かつ、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基または部分において、1または2個のメチレン基はNR、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して任意に置き換えられており;
    かつ、任意に、R10およびR11は各々が結合している炭素原子と一緒になって5〜7員の縮合シクロアルカンまたはシクロアルケン環を形成し得、該環は任意に部分的または完全にフッ素化されており、かつ、塩素、ヒドロキシ、C−CアルコキシおよびC−Cアルキルから選択される同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてよく、かつ、該シクロアルキルおよびシクロアルケニル環において、1または2個のメチレン基はNR、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して任意に置き換えられており;
    11 はヒドロキシ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−C10シクロアルキル、C−Cアルキルオキシ、C−Cアルケニルオキシ、C−CアルキニルオキシもしくはC−Cシクロアルキルオキシからなる群から選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニルおよび該シクロアルキル基もしくは部分は任意に部分的もしくは完全にフッ素化されており、かつ、
    12 は水素であり;または、
    11およびR12はそれらが結合している炭素原子と任意に一緒になってC−Cスピロシクロアルカン環を形成し、該環は任意に部分的もしくは完全にフッ素化されており、かつ、塩素、ヒドロキシ、C−CアルコキシおよびC−Cアルキルから選択される同一のもしくは異なる置換基によって任意に一置換もしくは二置換されており
    13およびR14は水素、ヒドロキシ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−C10シクロアルキル、C−Cアルキルオキシ、C−Cアルケニルオキシ、C−CアルキニルオキシおよびC−Cシクロアルキルオキシからなる群から各々独立して選択され、該アルキル、該アルケニル、該アルキニルおよび該シクロアルキル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されており;
    15は酸素およびCRからなる群から選択され;
    各Rは独立して水素、C−Cアルキルおよび(C−Cアルキル)カルボニルからなる群から選択され、該アルキル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されており;かつ、
    およびRは水素、ハロおよびC−Cアルキルからなる群から各々独立して選択され、該アルキル基は任意に部分的または完全にフッ素化されている]
    の化合物およびその医薬的に許容される塩。
  2. Aが単結合である、請求項1の化合物。
  3. Zが−CH である、請求項の化合物。
  4. 、RおよびRが水素、ハロ、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−C10シクロアルキル、C−Cアルキルオキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される、請求項1の化合物。
  5. 、RおよびRが水素、ハロおよびC−Cアルキルからなる群から各々独立して選択される、請求項の化合物。
  6. が水素、ハロおよびC−Cアルキルからなる群から選択され、かつ、RおよびRが各々水素である、請求項の化合物。
  7. がC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−C10シクロアルキル、C−Cアルキルオキシ、C−C10シクロアルキルオキシ、(C−C10シクロアルキル)C−Cアルキルオキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルケニルオキシ、および(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキニルオキシからなる群から選択される、請求項1の化合物。
  8. およびRが水素、ハロ、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−C10シクロアルキル、C−Cアルキルオキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される、請求項1の化合物。
  9. およびRが水素、ハロおよびC−Cアルキルからなる群から各々独立して選択される、請求項の化合物。
  10. およびRが各々水素である、請求項の化合物。
  11. 、R、RおよびR10がヒドロキシ、ハロ、C−Cアルキル、C−Cアルキルオキシ、(C−C)シクロアルキルオキシ、アリールオキシおよび(C−C)シクロアルキル−(C−C)アルキルオキシからなる群から各々独立して選択され、該アルキルおよび該シクロアルキル基または部分が任意に部分的または完全にフッ素化されている、請求項1の化合物。
  12. 、R、RおよびR10が各々ヒドロキシである、請求項11の化合物。
  13. 11ヒドロキシである、請求項1の化合物。
  14. 式IA:
    Figure 2011506469
    IA
    [式中、
    は水素、ハロおよびC−Cアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
    はC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−C10シクロアルキル、C−Cアルキルオキシ、C−C10シクロアルキルオキシ、(C−C10シクロアルキル)C−Cアルキルオキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルケニルオキシ、および(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキニルオキシからなる群から選択されるメンバーであり;かつ、
    Qは式Q1A〜Q4A
    Figure 2011506469
    から選択されるメンバーであり、
    11 はヒドロキシであり;かつ、
    15は酸素およびCRからなる群から選択されるメンバーであり、該Rおよび該Rは各々独立して水素およびハロからなる群から選択されるメンバーである]
    を有する、請求項1の化合物。
  15. Qが 1A およびQ 3A からなる群から選択されるメンバーである、請求項14の化合物。
  16. (1R,2R,3S,4R,5R,6S)−4−(4−クロロ−3−(4−エチルベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1,2,3,5−テトラオール;
    (1R,2R,3S,4R,5R,6S)−4−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1,2,3,5−テトラオール;
    (1R,2R,3S,4R,5R,6S)−4−(4−クロロ−3−(4−シクロプロピルベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1,2,3,5−テトラオール;
    (1R,2R,3S,4R,5R,6S)−4−(4−クロロ−3−(4−プロピルベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1,2,3,5−テトラオール;
    (1R,2R,3S,4R,5R,6S)−4−(4−クロロ−3−(4−シクロヘキシルベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1,2,3,5−テトラオール
    (1S,2R,3R,4S,5R,6R)−3−(4−クロロ−3−(4−エチルベンジル)フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロキシシクロヘキシル)メチルアセテート;
    (1R,2S,3R,4R,5S,6R)−4−(2−(4−エチルベンジル)フェノキシ)−6−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1,2,3,5−テトラオール;
    (1R,2R,3S,4S,6R)−4−(4−クロロ−3−(4−エチルベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチレンシクロヘキサン−1,2,3−トリオール;
    (4S,5S,6R,7R,8R)−4−(4−クロロ−3−(4−エチルベンジル)フェニル)−8−(ヒドロキシメチル)スピロ[2.5]オクタン−5,6,7−トリオール;
    1−(4−(2−クロロ−5−((1R,2S,3R,4R,5S,6R)−2,3,4,6−テトラヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)ベンジル)フェニル)エタノン;および
    (1R,2R,3S,4R,5R,6S)−4−(4−クロロ−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン−1,2,3,5−テトラオール、
    からなる群から選択される、請求項1の化合物。
  17. 同位体標識されている請求項1の化合物。
  18. 医薬的に許容される担体および請求項1の化合物を含む医薬組成物。
  19. SGLTによって媒介される疾患または状態を治療するための、請求項1の化合物を有効成分として含む医薬組成物
  20. 糖尿病を治療するための、請求項1の化合物を有効成分として含む医薬組成物
  21. 該糖尿病が1型糖尿病である、請求項20医薬組成物
  22. 該糖尿病が2型糖尿病である、請求項20医薬組成物
  23. 該化合物が第2の治療薬と組み合わせて投与される、請求項20医薬組成物
  24. 該第2の治療薬が抗糖尿病薬、脂質低下/脂質調節薬、糖尿病性合併症の治療薬、抗肥満薬、降圧薬、尿酸降下薬、および慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症の治療薬からなる群から選択される、請求項23医薬組成物
  25. 該疾患または該状態が1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性、代謝症候群、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項19の医薬組成物。
  26. 式:
    Figure 2011506469
    の化合物。
  27. SGLTによって媒介される疾患または状態を治療するための、請求項26の化合物を有効成分として含む医薬組成物であって、該疾患または該状態が1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性、代謝症候群、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、医薬組成物。
  28. 糖尿病を治療するための、請求項26の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
  29. 医薬的に許容される担体および請求項26の化合物を含む医薬組成物。
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