JP2011506468A - ヘテロアリール塩ならびにその同一物を生成および使用するための方法 - Google Patents

Abstract

塩ヘテロアリール化合物は、Ｎ−置換イミダゾールなどの置換ヘテロアリール化合物の合成における便利な出発原料である。置換ヘテロアリール化合物は、抗菌剤および抗真菌剤などの生物学的に有用な化合物および医薬的に有用な化合物、ならびに界面活性剤を含む非常に多様な有用化合物の中に存在する。本発明は、ヘテロアリール塩、およびその同一物を生成するための方法を提供する。詳しくは、本発明は、式（Ｉ）のヘテロアリール塩、およびその同一物を生成するための方法を提供する。式中、Ｍ、ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、本明細書中に定義されているものである。

Description

（関連する出願への相互参照）
本願は、２００７年１２月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／０１２，８９３号の優先権の利益を主張する。米国仮特許出願第６１／０１２，８９３号は、その全体が参考により本明細書中に援用される。

（連邦政府により資金提供された研究に関する申告）
米国政府は、本発明におけるペイドアップ・ライセンスを有し、そして米国科学財団により授与された補助金第ＤＭＲ−０５５２３９９の条件により定められた妥当な状況において特許権者が他者に許可することを要求する、限定された状況における権利を有する。

本発明は、ヘテロアリール塩、およびその同一物を生成するための方法に関する。

塩ヘテロアリール化合物は、Ｎ−置換イミダゾールなどの置換ヘテロアリール化合物の合成における便利な出発原料である。置換ヘテロアリール化合物は、抗菌剤および抗真菌剤などの生物学的に有用な化合物および医薬的に有用な化合物、ならびに界面活性剤を含む非常に多様な有用化合物の中に存在する。

ほとんどの場合に、ヘテロアリール塩、例えばナトリウムイミダゾラートまたはイミダゾールナトリウム塩（「ＩＳＳ」）は、求核試薬として用いるためにインサイチュ発生させる。多くの場合に、これらの塩は、その後の反応において用いられる同じ反応器の中でインサイチュ発生させる。比較的酸性のＮ−Ｈ基を含むヘテロアリール化合物からＩＳＳなどのヘテロアリール塩を生成するための普通の方法は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの無水の有機溶媒中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの強塩基によってヘテロアリール化合物のＮ−Ｈ結合を脱プロトンさせることである。ＩＳＳなどのいくつかのヘテロアリール塩は、これらの溶媒に溶けず、固体として沈殿する。多くの場合に、求電子化合物、例えばハロゲン化アルキルが次に反応混合物に加えられ、溶媒に溶解する。加熱し、多くの場合に激しく撹拌すると、置換ヘテロアリール化合物、例えばＮ−置換イミダゾールを生成する固体ヘテロアリール塩と求電子化合物との間の反応が可能になる。

従って、大量のヘテロアリール塩、例えばＩＳＳを生成するための従来方法は、反応器の中の流動性を維持するために大量の無水溶媒を必要とし、溶媒の量が十分でないとヘテロアリール塩（例えばＩＳＳ）の沈殿が反応混合を制限し、それ以上のヘテロアリール塩の生成を遅くするので、どちらかといえば高価なプロセスである。さらに、水素化ナトリウムはどちらかというと安価であり、イミダゾールを含む多くのヘテロアリール化合物の脱プロトンのために用いることができるが、その使用には、安全な取扱いおよび保管を確実にする配慮および手段が必要であり、それによって、プロセス全体に労力およびコストを追加する。さらに、従来のプロセスは、多くの場合、反応を不活性雰囲気下で行う必要があり、コストをさらに増加させる。ヘテロアリール塩の精製が必要なとき、そのようなプロセスは、多くの場合、より多くの有機溶媒による洗浄、および過剰の水素化ナトリウムからの完全な分離が必要である。従って、ヘテロアリール塩のインサイチュ発生は、コストおよび労力を増加させるだけでなく、所定の時間内に生成されるさまざまな置換ヘテロアリール化合物の数および／または量も減少させる。

従って、大量のヘテロアリール塩を比較的安価に発生させるための方法が求められている。

本発明のいくつかの態様は、式Ｉの単離されたヘテロアリール化合物、およびその同一物を生成するための方法を提供する。通常、本発明のヘテロアリール化合物は、少なくとも約９５％の純度であり、下式

式中、
ａは、Ｍの酸化状態であり、
Ｍは、金属またはＲ^１ａＲ^２ａＲ^３ａＲ^４ａＮ^＋であり、式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、およびＲ^４ａのそれぞれは独立に、水素またはアルキルであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のそれぞれは独立に、ＮまたはＣＲ^５であり、
式中、
各Ｒ^５は独立に、水素、ハロゲン化物、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、または（ヘテロシクリル）アルキルであるか、
または、２つの隣り合うＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択として置換されているアリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルを形成する
のものである。

本発明の他の態様は、イミダゾールコア構造を有する室温イオン液体を生成するための方法を提供する。特に、本発明のいくつかの実施態様は、式

の室温イオン液体（ＲＴＩＬ）化合物を生成するための方法を提供する。前記方法は、
（ｉ）下式

の化合物を下式

の一窒素置換イミダゾール化合物を生成するのに十分な条件下で式Ｒ^１−Ｚ^１の第１の試薬と反応させるステップ、
（ｉｉ）下式

のＲＴＩＬ化合物を生成するのに十分な条件下で式ＶＩの化合物を式Ｒ^２−Ｚ^２の第２の試薬と反応させるステップ、および
（ｉｉｉ）Ｚ^２がＸと異なるとき、式ＶＩＩの化合物をＭ^１ _ａＸ_ｍと反応させて式ＩＶのＲＴＩＬ化合物を生成するステップを含み、
ａは、Ｘの酸化状態であり、
ｍは、Ｍ^１の酸化状態であり、
ｚは、Ｚ^２の酸化状態であり、
Ｘは、対アニオンである
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは独立に、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シリル、シロキシル、アリール、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のそれぞれは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シリル、シロキシル、アリール、アルケニル、またはアルキニルであり、
ＭおよびＭ^１のそれぞれは独立に、金属またはＲ^１ａＲ^２ａＲ^３ａＲ^４ａＮ^＋、式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、およびＲ^４ａのそれぞれは独立に、水素またはアルキル、であり、
Ｚ^１およびＺ^２のそれぞれは独立に、脱離基である。

定義
「アルキル」は、１から１２、好ましくは１から６の炭素原子の飽和直鎖１価炭化水素部分、または３から１２、好ましくは３から６の炭素原子の飽和枝分かれ１価炭化水素部分を指す。例となるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、および類似基を含むがそれらに限定されない。

「アルキレン」は、１から１２、好ましくは１から６の炭素原子の飽和直鎖飽和２価炭化水素部分、または３から１２、好ましくは３から６の炭素原子の枝分かれ飽和２価炭化水素部分を指す。例となるアルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、および類似基を含むがそれらに限定されない。

「アリール」は、６から１５の環原子の１価の単環、２環または３環芳香族炭化水素部分を指す。芳香族炭化水素部分は、任意選択として環構造内で１つ以上、好ましくは１、２または３の置換基で置換されている。アリール基の中に２つ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、独立に選ばれる。

「アラルキル」は、式−Ｒ^ｂＲ^ｃの部分を指す。ここで、Ｒ^ｂは本明細書に定義されているアルキレン基でありＲ^ｃは本明細書に定義されているアリール基である。例となるアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、および類似基を含むがそれらに限定されない。

「シクロアルキル」は、３から１０の環炭素の非芳香族、飽和または不飽和、１価単環または２環炭化水素部分を指す。シクロアルキルは、任意選択として、環構造内で１以上、多くの場合１、２、または３の置換基で置換されていてよい。シクロアルキル基の中に２つ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、独立に選ばれる。

「（シクロアルキル）アルキル」は、式−Ｒ^ｄＲ^ｅの部分を指す。ここで、Ｒ^ｄは本明細書に定義されているアルキレン基でありＲ^ｅは本明細書に定義されているシクロアルキル基である。例となる（シクロアルキル）アルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピル、および類似基を含むがそれらに限定されない。

用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、本明細書中では区別なく用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。

「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子が同じまたは異なるハロゲン化物によって置換されている、本明細書において定義されているアルキル基を指す。用語「ハロアルキル」は、すべてのアルキル水素原子がハロゲン原子によって置き換えられているペルハロゲン化アルキル基も含む。例となるハロアルキル基は、−ＣＨ_２Ｃｌ，−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、および類似基を含むがそれらに限定されない。多くの場合、ハロアルキルは、フルオロアルキルである。

本明細書中で用いられる用語「ヘテロアルキル」は、炭素、水素、および炭素原子の代わりとなる１つ以上のヘテロ原子、または任意選択として＝Ｏ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＮ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄから独立に選ばれる１つ以上のヘテロ原子含有置換基を含む、枝分かれまたは非枝分かれ、環状または非環状飽和アルキル部分を意味する。
ここで、
ｎは、０から２の整数であり、
Ｒ^ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアシルであり、
Ｒ^ｂは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはアシルであり、
Ｒ^ｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルボキサミド、またはモノ−もしくはジ−アルキルカルボモイルであり、
あるいは、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それぞれが結合している窒素とともに組み合わされて４員、５員、６員または７員の複素環（例えばピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環）を形成してよく、
Ｒ^ｄは、水素（ｎが０であるとすれば）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アミノ、単置換アミノ、２置換アミノ、またはヒドロキシアルキルである。
Ｒ^ｄの代表的な例は、例えば２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、２−ヒドロキシエチル、および２，３−ジヒドロキシプロピルを含む。多くの場合、ヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはニトリルアルキル（すなわち−Ｒ^ａ−ＣＮ、ここでＲ^ａはアルキレンである）である。より多くの場合、ヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキルまたはニトリルアルキルである。

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１、２または３の環ヘテロ原子を含み、残余の環原子はＣである５から１２の環原子の１価単環または２環芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環は、任意選択として１つ以上の置換基、通常１または２の置換基で独立に置換されている。より詳しくは、用語ヘテロアリールは、ピリジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフランおよびベンゾジアゼピン−２−オン−５−イルなどを含むがそれらに限定されない。

「ヘテロアラルキル」は、−Ｒ^ａＲ^ｂ部分を意味する。ここで、Ｒ^ａは上記に定義されているアルキレン基でありＲ^ｂは上記に定義されているヘテロアリール基であり、例えばピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、および類似基である。

「ヘテロシクリル」は、１つまたは２つの環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｎ（ここでｎは０から２の整数）から選ばれるヘテロ原子であり、残余の環原子はＣであり、１つまたは２つのＣ原子が任意選択としてカルボニル基であってよい、３から８の環原子の非芳香族単環部分を意味する。ヘテロシクリル環は、任意選択として、１つ以上、好ましくは１、２、または３の置換基で独立に置換されていてよい。ヘテロシクリル基中に２つ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、独立に選ばれる。

「（ヘテロシクリル）アルキル」は、−Ｒ^ａＲ^ｂ部分を意味する。ここで、Ｒ^ａは上記に定義されているアルキレン基でありＲ^ｂは上記に定義されているヘテロシクリル基であり、例えばテトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、２−または３−ピペリジニルメチル、および類似基である。

「脱離基」は、有機合成化学において通常それに付随する意味、すなわち、求核試薬によって置き換えることができる原子または基、を有し、ハロ（クロロ、ブロモおよびヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、および類似基を含む。

「保護基」は、分子中の反応性の基に取り付けられるとその反応性をマスクするか、低下させるかまたは妨げる、部分を指し、アルキル基を除く。保護基の例は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびＨａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ． １−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）において見いだすことができる。代表的なヒドロキシ保護基は、アシル基、ベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテルを含む。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、および類似基を含む。

「対応する保護基」は、それが結合しているヘテロ原子（すなわちＮ、Ｏ、Ｐ、またはＳ）に対応する適切な保護基を意味する。

本明細書中で用いられる用語「処理する」、「接触させる」または「反応させる」は、示されている生成物および／または所望の生成物を生成するために２つ以上の試薬を適切な条件下で加えるか、混合することを指す。示されている生成物および／または所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に加えられた２つの試薬の組み合わせの直接の結果ではないことがある、すなわち、混合物の中で生成され、最終的には示されている生成物および／または所望の生成物の形成に至る１つ以上の中間体があってよいことが理解されるべきである。

本明細書中で用いられる用語「上記に定義されているもの」および「本明細書中に定義されているもの」は、変数を指すとき、参照によってその変数の広義の定義ならびに、もしあるなら、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義を組み込む。

ヘテロアリール塩
本発明のいくつかの態様は、ヘテロアリール塩、およびその同一物を生成するための方法を提供する。１つの特定の態様では、本発明は、下式

ここで、
ａは、Ｍの酸化状態であり、
Ｍは、金属またはＲ^１ａＲ^２ａＲ^３ａＲ^４ａＮ^＋であり、ここでＲ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａのそれぞれは独立に、水素またはアルキルであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のそれぞれは独立にＮまたはＣＲ^５であり、
ここで、
各Ｒ^５は、独立に水素、ハロゲン化物、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであるか、
または、２つの隣り合うＲ^５が、それらが結合している炭素原子とともに、任意選択として置換されているアリール、ヘテロアリール、シクリクル、またはヘテロシクリルを形成する
のヘテロアリール塩を提供する。

本発明のヘテロアリール塩の純度は、少なくとも約９０％、多くの場合に少なくとも約９５％、より多くの場合に少なくとも約９８％である。本発明の特定のヘテロアリール塩のいくつかは、イミダゾール塩、ベンゾイミダゾール塩、およびトリアゾール塩を含むがそれらに限定されない。

通常、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または遷移金属である。アルカリ金属は、周期律表のＩ族の金属である。例となるアルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウムおよびその他を含むがそれらに限定されない。アルカリ土類金属は、周期律表のＩＩ族の金属である。例となるアルカリ土類金属は、カルシウムマグネシウムおよびその他を含むがそれらに限定されない。例となる遷移金属は、クロム、マンガン、鉄、銅、ニッケル、コバルト、亜鉛、銀、金およびその他を含むがそれらに限定されない。多くの場合に、Ｍは、アルカリ金属であり、より多くの場合に、Ｍはナトリウム、カリウム、またはリチウムであり、最も多くの場合に、Ｍはナトリウムである。

他の実施態様においては、Ｍは、アンモニウム、テトラヒドロカルビルアンモニウム（例えばテトラブチルアンモニウムおよびテトラエチルアンモニウム）、トリヒドロカルビルアンモニウム（例えばトリエチルアンモニウム、ジイソプロピルエチルアンモニウムおよびトリメチルアンモニウム）、ジヒドロカルビルアンモニウムなどのアンモニウム部分、窒素ヘテロ芳香族カチオン（２，６−ルチジニウム、メチル２，６−ルチジニウム、メチルピリジニウムおよびピリジニウムなど）、またはイミニウムカチオンであってよい。Ｍは、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニウム、およびアルキル基とアリール基との混合物を含むホスホニウムイオンを含むホスホニウム部分；アルキル、アリール、またはそれらの混合物を含むスルホニウムイオンなどのスルホニウム部分；およびタリウムなどの他の適当なカチオンであってもよい。「ヒドロカルビル」は、少なくとも１つの炭素原子を有する部分を指す。そのような部分は、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの２つ以上の組み合わせを含む。さらに、ヒドロカルビルは、直鎖、枝分れ鎖、または環系であってよい。ヒドロカルビルは、ハロゲン化物、酸素、硫黄、または窒素などの他の非水素または炭素原子で置換されていてもよい。

本発明の方法においては、通常、無溶媒（またはほぼ無溶媒）条件下で水酸化物、アルコキシド、およびその他などの普通塩基を用いるので、無水、揮発性有機溶媒（ＴＨＦなど）とともに水素化ナトリウムなどの塩基を用いる同様な反応のほんの一部のコストでイミダゾラートなどのヘテロアリール、および／または後段生成物を合成することができる。本発明の方法は、ＮａＨを含む酸−塩基反応に通常付随する水素ガスなどの副生物もなくす。生成物および副生物は、よりきれいに分離することができ、揮発性溶媒の放散を減らすかまたはなくすことができる。

変数ａは、通常、１または２である。多くの場合、ａは、１である。

１つの特定の実施態様では、ヘテロアリール塩は、下式

のものである。

いくつかの実施態様では、Ｘ^１、Ｘ^３、およびＸ^４は、ＣＲ^５である。これらの実施態様の範囲内では、多くの場合に、各Ｒ^５は独立に、Ｈ、ハロゲン化物、またはアルキルであり、より多くの場合に、Ｒ^５はＨである。

本発明のヘテロアリール塩は、溶媒和していない形で存在してもよく、水和した形を含む溶媒和した形で存在してもよい。一般に、溶媒和した形は、溶媒和していない形と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。しかし、当業者は、当業者に公知の方法を用いて塩を乾燥させることにより、本発明のヘテロアリール塩から溶媒を容易に除去するかまたは実質的になくすことができることが理解されるべきである。このようにして、約５％未満の溶媒、通常３％未満、さらに通常１％未満の溶媒を有するヘテロアリール塩を調製することができる。

本発明の他の態様は、式Ｉのヘテロアリール塩を生成するための方法を提供する。式Ｉのヘテロアリール化合物を生成するための方法は、式Ｉのヘテロアリール化合物を生成するのに十分な条件下で下式

の化合物を下式

のヒドロキシド化合物と反応させることを含む。
ここで、
ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、本明細書中に定義されているものであり、
各Ｒは独立に水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり、通常、各Ｒは独立に、水素またはアルキルであり、多くの場合に、Ｒは、水素である。

いくつかの実施態様では、反応は、減圧下で行われる。いかなる理論にも縛られないが、減圧は、反応において発生するＲＯＨの除去を助ける。場合によっては、反応混合物からＲＯＨを除去すると、ＬｅＣｈａｔｅｌｉｅｒの原理に従って式Ｉのヘテロアリール塩の収率が増加する。減圧が利用されるとき、通常の反応圧力は、約０．５０ａｔｍ（７．５ｐｓｉａ）以下、多くの場合に約０．２５ａｔｍ（３．８ｐｓｉａ）以下、より多くの場合に約０．１０ａｔｍ（１．５ｐｓｉａ）以下である。

いくつかの実施態様では、反応は、高温で行われる。予測されるように、温度を上げると、多くの場合に反応が速くなり、および／または生成物の収率が増加する。通常、反応は、少なくとも約９０℃、多くの場合に少なくとも約１００℃、より多くの場合に少なくとも約１１０℃の温度で行われる。場合によっては、反応は、用いられる溶媒の沸点またはその近傍で行われる。多くの場合に、反応は、実質的にいかなる溶媒も存在させずに行われる。そのような場合には、反応温度は、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の融解温度以上である。しかし、反応温度は、本明細書中に開示されているものに限定されないことが理解されるべきである。広い範囲の反応温度を用いることができる。一般に、妥当な反応時間内に反応を行うために比較的高い反応温度が用いられる。通常、反応温度は、式ＩＩの化合物などの出発原料（単数または複数）の融点に応じて決まる。式ＩＩの化合物が１１０℃未満の温度で融解しなければ、反応を促進するために水または他の溶媒を加えてよい。

さらに他の実施態様では、反応は、水溶液中で行われる。しかし、一般に、反応のための溶媒は、多くの場合、用いられる式ＩＩＩの化合物、Ｍ（ＯＲ）_ａが何であるかによって決定される。通常、溶媒は、ＨＯＲであり、例えば式ＩＩＩの化合物がナトリウムメトキシドのとき、用いられる溶媒は、メタノールである。

さらに他の実施態様では、反応は、実質的に無溶媒条件において行われる。これらの実施態様では、反応混合物に溶媒を加えずに式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とが一緒にされ、反応して式Ｉのヘテロアリール塩を生成するようにされる。通常、式ＩＩＩの化合物は固体なので、これらの実施態様で、通常、少なくとも部分的に式ＩＩＩの化合物を融解させるために、可能なら反応温度を上げる。

本発明の他の態様は、室温イオン液体（ＲＴＩＬ）化合物を生成するための方法を提供する。特に、本発明のいくつかの態様は、イミダゾールコア構造を有するＲＴＩＬ化合物を生成するための方法を提供する。通常、ＲＴＩＬは、室温を含む広い温度範囲にわたって液体である塩である。カチオンとアニオンとの変化によって、キラルＲＴＩＬ、フッ素化ＲＴＩＬ、および抗菌性ＲＴＩＬを含む非常に多様なイオン液体を生成することができる。従って、多数の可能なイオン液体によって、特定の用途に合せてＲＴＩＬの特性を細かく調整することができる。通常、ＲＴＩＬは、かさ高い非対称な有機カチオンを含む。一般に高い融点を変化させる単純なハロゲン化物からテトラフルオロボラートおよびヘキサフルオロホスファートなどの無機アニオンまで、ならびにビストリフルイミド、トリフラートまたはトシラートのような大きな有機アニオンまでの広い範囲のアニオンが使用される。ＲＴＩＬは、触媒的に活性な遷移金属ナノ粒子の形成および安定化のための媒質として、を含むがそれに限定されない非常に多様な用途において用いられてきた。場合によっては、配位基を組み込むＲＴＩＬを作ることができる。本発明のいくつかの実施態様は、下式

のＲＴＩＬ化合物を生成するための方法を提供する。そのような方法は、一般に、
（ｉ）下式

の化合物を下式

の一窒素置換イミダゾール化合物を生成するのに十分な条件下で式Ｒ^１−Ｚ^１の第１の試薬と反応させるステップ、
（ｉｉ）式ＶＩの化合物を下式

のＲＴＩＬ化合物を生成するのに十分な条件下で式Ｒ^２−Ｚ^２の第２の試薬と反応させるステップ、および
（ｉｉｉ）Ｚ^２がＸと異なるとき、式ＶＩＩの化合物をＭ^１ _ａＸ_ｍと反応させて式ＩＶのＲＴＩＬ化合物を生成するステップ
を含む。ここで、
ａはＸの酸化状態であり、
ｍは、Ｍ^１の酸化状態であり、
ｚは、Ｚ^２の酸化状態であり、
Ｘは、対アニオンであり、
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは独立に、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シリル、シロキシル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のそれぞれは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シリル、シロキシル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、
ＭおよびＭ^１のそれぞれは独立に、金属、またはＲ^１ａＲ^２ａＲ^３ａＲ^４ａＮ^＋であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａのそれぞれは、独立に、水素またはアルキルであり、
Ｚ^１およびＺ^２のそれぞれは、独立に、脱離基である。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアルキルである。通常、Ｒ^１は、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはニトリルアルキルである。

他の実施態様では、Ｒ^２は、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアルキルである。通常、Ｒ^２は、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはニトリルアルキルである。

さらに他の実施態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、水素である。

本発明の方法に適している非常に多様な脱離基Ｚ^１およびＺ^２がある。通常、求核置換反応における任意の既知の脱離基を用いてよい。例となる脱離基は、ハロゲン化物（特に、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、トシラート、メシラート、トリフラート、その他を含む。

本発明の方法は、ビスイミダゾリウム化合物などのビヘテロアリール化合物を生成することも含む。例えば、第１の試薬としてＲ^１−Ｚ^１の代わりにＺ^１−Ｒ^１−Ｚ^１を用いることにより。そのような場合、各Ｚ^１は、異なる脱離基であっても同じ脱離基であってもよい。通常、各Ｚ^１が異なる脱離基であるとき、異なる反応性を利用して不斉ビヘテロアリール化合物を生成することができる。両方のＺ^１基が同じであるとき、試薬の化学量論量を利用して不斉ビヘテロアリール化合物を生成することができる。例えば、Ｚ^１−Ｒ^１−Ｚ^１の量に対して１モル当量未満、通常、約２分の１モル当量以下の式Ｖの化合物を使用し、続いて、生成物を式Ｖの異なる化合物と反応させることによって、不斉ビヘテロアリール化合物を主生成物として生成することができる。このようにして、本発明の方法を用いて非常に多様なビスヘテロアリール化合物を生成することができる。

さまざまな変数の一定の組み合わせが他の実施態様を形成することが理解されるべきである。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、水素である。このようにして、非常に多様な実施態様が本発明の範囲内に包含される。

本発明のいくつかの態様は、本発明のイオン液体（ＩＬ）ヘテロアリール化合物およびアミン化合物を含む組成物を提供する。本発明の組成物は、溶媒も含むことができる。存在するとき、溶媒は、通常、有機溶媒、水またはそれらの組み合わせである。本発明の組成物および方法とともに用いることができる、例となる有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、グリコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホランジメチルホルムアミド、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、２−ブタノン、トルエン、ならびに当業者に既知の他の有機溶媒を含むがそれらに限定されない。

いくつかの実施態様では、イオン液体は、イミダゾリウム系ＩＬ、通常はイミダゾリウム系ＲＴＩＬである。ＲＴＩＬは、物理特性を増強させる、改善した溶質との相互作用を提供する、またはそれら自体が化学的に反応性である官能基を有するカスタムまたは「用務特異的」化合物として合成することができる。イミダゾリウム系ＩＬ内で調整するために複数の点が利用可能である。問題となる個々の溶質に合せたＩＬを設計する一見無限の数の機会を提示する。さらに、多くのイミダゾリウム系ＩＬが、互いにまたは他の溶媒と混合でき；従って、ＩＬの混合物は、任意の特定の用途のための所望の溶媒を作り出すための可能性を増やすのに役立つ。液体または気体を含む分離は、選択的ＩＬの設計が大きな有用性および関心の的である１つの分野にすぎない。

本発明の組成物は、アミン化合物を含む。いくつかの実施態様では、アミン化合物はヘテロアルキルアミン化合物である。これらの実施態様内では、場合によっては、アミン化合物は、アルカノールアミン化合物である。通常、アルカノールアミン化合物は、第１アミン基を含む。他の場合には、アルカノールアミン化合物は、第１ヒドロキシル基を含む。通常、アルカノールアミン化合物は、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキル鎖および多くの場合Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル鎖を含む。しかし、アルキル鎖の長さは、本明細書に挙げられるこれらの特定の範囲および実施例に限定されないことが理解されるべきである。アルキル鎖の長さは、特定の望まれる特性を実現するために、変化することがある。

本発明の追加の目的物、利点、および新規な特徴は、限定的であることを意図しない以下の本発明の実施例をよく読めば、当業者に自明になる。実施例において、推定実施される手順は現在時制で記載され、実験室において実行された手順は過去時制で示されている。

イミダゾール、ナトリウム塩（すなわちナトリウムイミダゾラート、ナトリウムイミダゾリド、イミダゾールナトリウム誘導体、その他）およびイミダゾールまたは他のヘテロアリールの他の金属塩は、さまざまなＮ−置換ヘテロアリール化合物の合成における便利な出発原料である。Ｎ−置換イミダゾールは、多くの用途において見いだされる重要な化学物質である。代表的なＩＳＳ合成は、下記のスキームＩ

に概要が示される。

従来法によって大量のＩＳＳを生成することは比較的高価なプロセスである。例えば、上記において見ることができるように無水溶媒が必要であり、脱プロトン反応時には反応容器の中の流動性を維持するために十分な量の溶媒（通常、生成される１０ｇのＩＳＳあたり＞１００ｍＬの溶媒）が必要であり、溶媒の量が十分でないと沈殿したＩＳＳが反応物の混合を制限し、それによってそれ以上のＩＳＳの生成を遅くする。水素化ナトリウムは比較的高価であるが、それは安全な取扱いおよび保管も必要とする。反応は、アルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気も必要とする。これらの要因は、従来法によって生成することができるＩＳＳの量を制限する。さらに、この反応からのＩＳＳの精製も、より多くの溶媒による洗浄および過剰の水素化ナトリウムからの完全な分離を必要とする。

（実施例１）
イミダゾール（１００．００ｇ、１．４７モル）を約９１℃で融解させ、撹拌しながらＮａＯＨペレット（５５．８６８、１．４０モル）を加えた。固体ＮａＯＨの消失は、反応の進行を示した。反応の間に１当量の水が生成し、反応流体を保つ一方でＩＳＳを水和させる働きをした。反応物を冷却し、標準品位のＴＨＦを加えることによって未反応イミダゾールからＩＳＳを単離した。次に、結晶化したＩＳＳをろ過し、ＴＨＦで洗浄し、真空オーブン中でＣａＳＯ_４などの乾燥剤上で乾燥させ、乾燥ＩＳＳ（９３．０６８、７５％収率）を得た。回収時にいくぶんかの材料が失われたが、それがなければ、収率は９０％にもっと近いものであろうと考えられる。^１Ｈ ＮＭＲは、このプロセスの後、純粋なＩＳＳだけが残ることを示した。

（実施例２）
１００ｍＬ丸底フラスコ中の標準品位のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、実施例１からのＩＳＳ（５．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のスラリー混合物に、１−ブロモヘキサン（９．１６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら還流（６５℃）させて一夜加熱した。次に、混合物を冷却し、ろ過によって固体を除去した。得られたろ液を濃縮し、残った黄色の油を真空下でさらに濃縮し、所望の１−ヘキシルイミダゾールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（示していない）によって生成物が１−ヘキシルイミダゾールであることを確認した（収量＝７．８０ｇ、９２％）。

（実施例３）
実施例１のＩＳＳを用いて他の種類の置換イミダゾール化合物も作った。例えば、上記の実施例２に記載されている手順を用いるが、１−ブロモヘキサンをジハロゲン化物（例えば、１、６‐ジブロモヘキサン）に置き換えて「ジェミニ」またはビス（イミダゾール）を合成した。

ビス（イミダゾール）には、配位重合体、生物用途、光開始剤、液晶および段階成長重合法のための二官能モノマー中の単位を含む非常に多様な用途が見いだされた。さらに、下記に示されるものなどの高度に安定なジカチオン、ジェミニイミダゾリウム塩は、

下記に示されるようにビス（イミダゾール）から、

または下記に示されるようにモノイミダゾールを経由して調製することができる。

Ｒ^ｂ基の性質は、さまざまな可能な用途を有する複数の異なる種類の材料を生じさせる。例えば、ジェミニ−イミダゾリウム塩は、選択的アニオンレセプター、熱安定潤滑油、高温反応および触媒のための溶媒として用いられてきた。Ｒ^ｂ基が重合性なら、高度に安定な、架橋された高分子電解質を生成することができる。Ｒ^ｂ基が少なくとも１０の炭素のアルキル鎖のとき、水または室温イオン液体（ＲＴＩＬ）の周りに秩序化ナノ構造を有するジェミニリオトロピック界面活性剤を生成することができる。

（実施例４）
Ｎ−置換イミダゾール（および類似の化合物）は、現在、医薬品、抗真菌剤および抗菌剤、ならびに腐食抑制剤の重要成分として大いに利用されている。さらに、Ｎ−置換イミダゾールをイミダゾリウム系室温イオン液体（ＲＴＩＬ）の前駆体として用いることについては大きな可能性がある。ＲＴＩＬは、常温常圧下で溶融状態の塩であり、無視することができる蒸気圧、引火性、および熱安定性などの望ましい特性を特徴とする。２，３の例を挙げると、液体／蒸気／気体分離、導電性流体、潤滑油などのさまざまな工学的用途について、これらの材料は大きな関心の的である。イミダゾラート塩は、下記

に一般的に示されている、ＲＴＩＬを発生させるプロセスの重要な成分である。

一般的に、Ｒ_１とＲ_２とが等しくなく、Ｘ_３が大きな非局在化アニオンのとき、ＲＴＩＬが生成される。広く調べられ、用いられているＲＴＩＬである１−エチル−３−メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメタン）スルホンアミドを生成するためのスキームが下記に示される。

（実施例５）
ポリ（イミダゾリウム）塩を形成するビス（イミダゾール）の重合
固定されたイミダゾールまたはビス（イミダゾール）を二官能化合物と反応させてポリ（イミダゾリウム）塩を生成する。

例示および記載を目的として本発明の上記の考察を提示してきた。上記は、本発明を本明細書に開示されている単数または複数の形式に限定するものではない。本発明の記載は、１つ以上の実施態様ならびに一定の変化形および変更形の記載を含んでいたが、他の変化形および変更形は、例えば本開示を理解した後に当業者の技能および知識の範囲内にあるごとく本発明の範囲内にある。上記は、許される程度に、請求項にあるものに対して代わりの、区別のつかない、および／または均等な構造物、官能基、範囲またはステップを含む代替実施態様を、そのような代わりの、区別のつかない、および／または均等な構造物、官能基、範囲、またはステップが本明細書に開示されていてもいなくても、すべての特許性のある主題を公にしていなくても、含む権利を得るものとする。

Claims (21)

1. 少なくとも９５％の純度の単離されたヘテロアリール化合物であって、下式：
   

   

   ［式中、
   ａは、Ｍの酸化状態であり、
   Ｍは、金属、またはＲ^１ａＲ^２ａＲ^３ａＲ^４ａＮ^＋、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、およびＲ^４ａのそれぞれは独立に、水素またはアルキルであり、そして
   Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のそれぞれは独立に、ＮまたはＣＲ^５であり、
   ここで、
   各Ｒ^５は、独立に、水素、ハロゲン化物、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくは（ヘテロシクリル）アルキルであるか、
   または、２つの隣り合うＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択として置換されているアリール、ヘテロアリール、シクリクル（ｃｙｃｌｙｃｌ）、またはヘテロシクリルを形成する］
   の化合物である単離されたヘテロアリール化合物。
2. Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または遷移金属である、請求項１に記載の単離されたヘテロアリール。
3. ａは、１または２である、請求項１に記載の単離されたヘテロアリール。
4. ａは、１である、請求項３に記載の単離されたヘテロアリール。
5. 下式の単離されたヘテロアリールであって：
   

   

   式中、Ｍ、Ｘ^１、Ｘ^３、およびＸ^４は、請求項１において定義されているものである、
   請求項１に記載の単離されたヘテロアリール。
6. Ｘ^１、Ｘ^３、およびＸ^４は、ＣＲ^５であり、各Ｒ^５は独立に、請求項１に定義されているものである、請求項５に記載の単離されたヘテロアリール。
7. Ｒ^５は、Ｈである、請求項６に記載の単離されたヘテロアリール。
8. 少なくとも９８％の純度の、請求項７に記載の単離されたヘテロアリール。
9. 下式
   

   

   のヘテロアリール化合物を生成するための方法であって、
   式Ｉの前記ヘテロアリール化合物を生成するのに十分な条件下で下式
   

   

   の化合物を下式
   

   

   のヒドロキシド化合物と反応させるステップを含み、
   ａは、Ｍの酸化状態であり、
   各Ｒは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、
   Ｍは、金属、またはＲ^１Ｒ^２Ｒ^３Ｒ^４Ｎ^＋、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のそれぞれは独立に、水素またはアルキルであり、そして
   Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のそれぞれは、独立に、ＮまたはＣＲ^５であり、
   ここで、
   各Ｒ^５は独立に、水素、ハロゲン化物、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくは（ヘテロシクリル）アルキルであるか、
   または、２つの隣り合うＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択として置換されているアリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルを形成する
   方法。
10. 前記反応は、減圧下で行われる、請求項９に記載の方法。
11. 前記反応は、式ＩＩの化合物の前記融点に近い温度で行われる、請求項９に記載の方法。
12. Ｒは、Ｈである、請求項９に記載の方法。
13. Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または遷移金属である、請求項１２に記載の方法。
14. ａは、１または２である、請求項９に記載の方法。
15. ａは、１である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記反応は、水溶液中で行われる、請求項９に記載の方法。
17. 前記反応は、実質的に無溶媒条件において行われる、請求項９に記載の方法。
18. 下式
    

    

    の室温イオン液体（ＲＴＩＬ）化合物を生成するための方法であって、前記方法が、
    （ｉ）下式
    

    

    の化合物を下式
    

    

    の一窒素置換イミダゾール化合物を生成するのに十分な条件下で式Ｒ^１−Ｚ^１の第１の試薬と反応させるステップ、
    （ｉｉ）式ＶＩの化合物を下式
    

    

    のＲＴＩＬ化合物を生成するに十分な条件下で式Ｒ^２−Ｚ^２の第２の試薬と反応させるステップ、および
    （ｉｉｉ）Ｚ^２がＸと異なるとき、式ＶＩＩの化合物をＭ^１ _ａＸ_ｍと反応させて式ＩＶの前記ＲＴＩＬ化合物を生成するステップ
    を含み、
    ａは、Ｘの酸化状態であり、
    ｍは、Ｍ^１の酸化状態であり、
    ｚは、Ｚ^２の酸化状態であり、
    Ｘは、対アニオンであり、
    Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは独立に、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シリル、シロキシル、アリール、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のそれぞれは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シリル、シロキシル、アリール、アルケニル、またはアルキニルであり、
    ＭおよびＭ^１のそれぞれは独立に、金属、またはＲ^１ａＲ^２ａＲ^３ａＲ^４ａＮ^＋であり、式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、およびＲ^４ａのそれぞれは独立に、水素、またはアルキルであり、
    Ｚ^１およびＺ^２のそれぞれは独立に、脱離基である
    方法。
19. Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアルキルである、請求項１８に記載の方法。
20. Ｒ^２は、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアルキルである、請求項１８に記載の方法。
21. Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、水素である、請求項１８に記載の方法。