JP2011504478A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
の新規CGRP-アンタゴニスト、その互変異性体、その異性体、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、その水和物、その混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物、これらの化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法に関する。
G-Lは、N、N-C(R5.1)2、C=C(R5.1)、C=N、C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)2-C(R5.1)2、C=C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)=C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2-N(R5.2)、C=C(R5.1)-N(R5.2)、C(R5.1)-C(R5.1)=N、C(R5.1)-N(R5.2)-C(R5.1)2、C=N-C(R5.1)2、C(R5.1)-N=C(R5.1)、C(R5.1)-N(R5.2)-N(R5.2)、C=N-N(R5.2)、N-C(R5.1)2-C(R5.1)2、N-C(R5.1)=C(R5.1)、N-C(R5.1)2-N(R5.2)、N-C(R5.1)=N、N-N(R5.2)-C(R5.1)2又はN-N=C(R5.1)を表し、
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれるC(R6)2基は、C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル又はヘテロシクリルの中から選択される環式基を表すこともあり、或いは
Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒にC3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基(相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい)を表すこともある)
の基を表し、
R2は、
(a) H、
(b) F、-CN、C1-3-アルキル、-CO2-R2.1又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R2.1は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R3は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R3.1、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R3.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R3.2で置換されているアリール基、
(f) 1又は2個の基R3.2で置換されているヘテロシクリル基、
(g) C5-7-シクロアルキル基(アリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R3.2で置換されている)、
(h) 1又は2個の基R3.2で置換されているヘテロアリール基、
(i) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) 基R3.1.1及びR3.1.2で置換されているアリール基、
(c) 基R3.1.1及びR3.1.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R3.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR3.1.1.1R3.1.1.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR3.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR3.1.1.1R3.1.1.2、-C(O)-O-R3.1.1.3、-NR3.1.1.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR3.1.1.1R3.1.1.2、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3.1.1.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R3.1.1.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R3.1.1.1とR3.1.1.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R3.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR3.2.1R3.2.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR3.2.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR3.2.1R3.2.2、-C(O)-O-R3.2.3、-NR3.2.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR3.2.1R3.2.2、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3.2.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R3.2.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R3.2.1とR3.2.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R3.2.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個の基R4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R4.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R4.2で置換されているアリール基、
(f) 1又は2個の基R4.2で置換されているヘテロシクリル基、
(g) C5-7-シクロアルキル基(アリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている)、
(h) 1又は2個の基R4.2で置換されているヘテロアリール基、
(i) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているアリール基、
(c) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-C(O)-O-R4.1.1.3、-NR4.1.1.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR4.1.1.1R4.1.1.2、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.1.1.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.1.1.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.1.1.1とR4.1.1.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR4.2.1R4.2.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR4.2.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.2.1R4.2.2、-C(O)-O-R4.2.3、-NR4.2.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR4.2.1R4.2.2、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.2.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.2.1とR4.2.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4.2.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R3とR4が、これらが結合している窒素原子と一緒に下記基:
(a) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている)
(b) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(2つの各隣接炭素原子において基R4.3及びR4.4で置換されている)
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員又は6員ヘテロアリール基に縮合しており、さらにこの縮合されているヘテロアリール基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)、又は
(f) ヘテロアリール基(1、2又は3個の炭素原子において各場合、基R4.5で置換されている)
を表し、
R4.3は、相互独立に
(a) H、C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)、HO-C(O)、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CN、
(b) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、
(c) 5員又は6員ヘテロアリール基、
(d) アリール
を表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-O-C(O)-、-CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、C3-6-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールを表し、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.3とR4.4が、これらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル-、C5-6-シクロアルケニル-又はヘテロシクリル基をも表し、
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR4.5.2R4.5.3、-CN、-C(O)-O-R4.5.1、-C(O)-NR4.5.2R4.5.3、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d) アリール、ヘテロアリール
を表し、
R4.5.1は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.5.2がH、C1-3-アルキルを表し、
R4.5.3がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.5.2とR4.5.3が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R5.2は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)
を表し、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2-R7、-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-NR8-C(O)-R9、-NR8-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているアリール基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)、
(e) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロアリール基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)、
(f) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロ環式基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-O-(CO)-NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-N(R8)-C(O)-R9、-N(R8)-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-N(R8)-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル(該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル(該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり(ここで、前記環は無置換でよく、或いは1、2若しくは3個の置換基R7又はフッ素で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である)、
mは、数0、1又は2の1つを表し、
sは、数1、2又は3の1つを表し、
Uは、N、N-オキシド又はC-R10を表し、
Vは、N、N-オキシド又はC-R11を表し、
Xは、N、N-オキシド又はC-R12を表し、
Yは、N又はC-R13を表し、
このとき前記U、V、X及びYは最高3つが同時に窒素原子を表し、
R10は、H、ハロゲン、-CN、C1-3-アルキル、-CF3、C2-6-アルキニル、HO-C2-6-アルキニレンを表し、
R11は、H、Cl、C1-3-アルキル、-NR11.1R11.2又は-O-C1-3-アルキルを表し、
R11.1は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R11.2は、H又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R12は、H、ハロゲン、-CN、C1-3-アルキル、-CF3、C2-6-アルキニルを表し、かつ
R13は、H、ハロゲン又はC1-3-アルキルを表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物である。
G-Lは、N、N-C(R5.1)2、C=C(R5.1)、C=N、C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)2-C(R5.1)2、C=C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)=C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2-N(R5.2)、C=C(R5.1)-N(R5.2)、C(R5.1)-C(R5.1)=N、C(R5.1)-N(R5.2)-C(R5.1)2、C=N-C(R5.1)2、C(R5.1)-N=C(R5.1)、C(R5.1)-N(R5.2)-N(R5.2)、C=N-N(R5.2)、N-C(R5.1)2-C(R5.1)2、N-C(R5.1)=C(R5.1)、N-C(R5.1)2-N(R5.2)、N-C(R5.1)=N、N-N(R5.2)-C(R5.1)2又はN-N=C(R5.1)を表し、
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれるC(R6)2は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニルの中から選択される環式基を表すこともあり、或いは
Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S-ジオキシド、1H-キノリニル-2-オン、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニル(相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい)から選択される基を表すこともあり、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R5.2は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)
を表し、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2-R7、C(O)-NR8R9、-O-C(O)-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-NR8-C(O)-R9、-NR8-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているアリール基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)、
(e) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロアリール基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)、
(f) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロ環式基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-O-(CO)-NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-N(R8)-C(O)-R9、-N(R8)-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-N(R8)-SO2-R9、-S(O)m-R8、CN、NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり(ここで、前記環は無置換でよく、或いは1、2若しくは3個の置換基R7又はフッ素で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である)、
mは、数0、1又は2の1つであり、かつ
sは、数1、2又は3の1つである)
の基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される基(相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい)を表すこともあり、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-CO2R7、-C(O)NR8R9、-SO2-NR8R9、-N(R8)-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-S(O)m-R8、-CN、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり(ここで、前記環は無置換でよく、又は1、2若しくは3個の置換基R7で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である)、
mは、数0、1又は2の1つであり、かつ
sは、数1、2又は3の1つである)
の基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される基(相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい)を表すこともあり、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6は、
(a) H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-OR7、-CO2R7、-S(O)m-R8、-CN、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル(このとき該基は、無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり(ここで、前記環は無置換でよく、又は1、2若しくは3個の置換基R7で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である)、
mは、数0、1又は2の1つであり、かつ
sは、数1、2又は3の1つである)
の基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
R1が下記一般式
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいフェニル基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン及びトリアゾールの中から選択されるヘテロアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-S(O)m-R8、-CN、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、フェニル又はベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはH3C-O-で置換されていてもよい)
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、フェニル又はベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはH3C-O-で置換されていてもよい)
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり(このとき前記環は無置換又は置換基R7で置換されていてよい)、
mは、数0、1又は2の1つを表し、かつ
sは、数1、2又は3の1つを表す)、
の基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
本発明の第7実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1、R3及びR4が前記第1、第2、第3、第4、第5又は第6実施形態の定義どおりであり、かつR2が水素原子である、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
R3が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個の基R4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R4.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R4.2で置換されているアリール基、
(f) C5-7-シクロアルキル基(アリール基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている)、又は
(g) 1又は2個の基R4.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているフェニル基、
(c) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-S-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-C(O)-O-R4.1.1.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.1.1.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.1.1.1とR4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-NR4.2.1R4.2.2、-S-C1-3-アルキル、-NR4.2.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.2.1R4.2.2、-C(O)-O-R4.2.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.2.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.2.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.2.1とR4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルの中から選択され、かつF、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の基でさらに置換されていてもよい基をも表し、
R4.2.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基:
(a) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている)、
(b) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(2つの各隣接炭素原子において基R4.3及びR4.4で置換されている)
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員又は6員ヘテロアリール基に縮合しており、さらにこの縮合されているヘテロアリール基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)、又は
(f) ヘテロアリール基(1、2又は3個の炭素原子において基R4.5で置換されている)
を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)、HO-C(O)、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O、シクロプロピル、C1-3-アルキル-O-C(O)、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、ヘテロシクリルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル-若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル又はヘテロシクリル基をも表し、
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、-C(O)-O-R4.5.1、-C(O)-NR4.5.2R4.5.3、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d) フェニル
を表し、
R4.5.1は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.5.2は、H、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.5.3は、H、C1-3-アルキルを表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
R3が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル、又は
(d) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個の基R4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R4.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R4.2で置換されているアリール基、
(f) C5-6-シクロアルキル基(フェニル基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている)
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているフェニル基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、-C(O)-O-R4.1.1.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、-O-C(O)-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基:
(a) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている)、
(b) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基(2つの隣接炭素原子において各場合基R4.3及びR4.4で置換されている)
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらに5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員又は6員ヘテロアリール基に縮合しており、さらにこの縮合されているヘテロアリール基が1、2又は3個の基R4.5で置換され、かつ下記基
(f) ヘテロアリール基(1、2又は3個の炭素原子において各場合基R4.5で置換されている)
を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、シクロプロピル、C1-3-アルキル-O-C(O)、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル又はヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、又は
(d) フェニル
を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
R3が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、又は
(d) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個のR4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) C5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個のR4.2で置換されているフェニル基、
(f) C5-6-シクロアルキル基(フェニル基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている)
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているフェニル基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、-C(O)-O-R4.1.1.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基:
(a) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基(ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びピロリジノニルの中から選択され、かつ炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている)、
(b) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基(ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びピロリジノニルの中から選択される、かつ2個の隣接炭素原子において各場合基R4.3及びR4.4で置換されている)、
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニル及びオキサゼパニルの中から選択され、かつ炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらに、ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニル及びオキサゼパニルの中から選択される5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)、
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(下記基
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(下記基
(f) ヘテロアリール基(インドール、イソインドール、アザインドール、インダゾール及びベンゾイミダゾールの中から選択され、かつ1、2又は3個の炭素原子において基R4.5で置換されている)
を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、シクロプロピル、C1-3-アルキル-O-C(O)-、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル-若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-6-シクロアルキル基又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、
(c) C1-3-アルキル-若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、又は
(d) フェニル
を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
R3が、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、かつ
R4が、H又は下記基
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
本発明の第12実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1及びR2が前記第1、第2、第3、第4、第5、第6又は第7実施形態の定義どおりであり、かつ
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に一不飽和5員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C(O)-、シクロプロピル、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル基又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、NO2、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
(d) フェニル
を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記一般式IIIa又はIIIb
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-O-C(O)、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル基又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、NO2、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、又は
(d) フェニル
を表す、化合物
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
本発明の第14実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1及びR2が前記第3、第5又は第7実施形態の定義どおりであり、かつ
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
本発明の第15実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、R1、R2、R3及びR4が前記第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13又は第14実施形態の定義どおりであり、かつ
U-V-Xが下記基
-N=N-(C-R12)=、-N=(C-R11)-N=、-N=(C-R11)-(C-R12)=、-(N-オキシド)=(C-R11)-(C-R12)=、-(C-R10)=N-N=、-(C-R10)=N-(C-R12)=、-(C-R10)=N(オキシド)-(C-R12)=、-(C-R10)=(C-R11)-N=、-(C-R10)=(C-R11)-(N-オキシド)=、-(C-R10)=(C-R11)-(C-R12)=
から選択される基を表し、
R10は、H、-CNを表し、
R11は、H、-NR11.1R11.2又は-O-C1-3-アルキルを表し、
R11.1は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R11.2は、H又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R12は、H、-CNを表し、かつ
Yが、N又はCHを表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
下記環
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
本発明の第17実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、
R1が、下記基
R2が、Hを表し、
R3が、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、かつ
R4が、H又は下記基
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
本発明の第18実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、
R1が、下記基
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
上記一般式Iの最も特に好ましい化合物の例として、下記化合物:
化学結合の慣習及び規則に従って本発明の本明細書を解釈するものとする。
この発明に含まれる化合物は、化学的にも安定な当該化合物である。
特に断らない限り、全ての置換基は相互に独立である。例えば、1つの基に置換基として複数のC1-4-アルキル基がある場合、3個のC1-4-アルキル置換基の場合、相互独立に、1つがメチル、1つがエチル、1つがn-プロピルを表しうる。
この出願の範囲内では、可能な置換基の定義において、これら置換基を構造式の形で表すこともある。置換基の構造式中にアスタリスク(*)が存在する場合、それは分子の残部への連結点であると解釈するものとする。例えばフェニル基は以下のように示される。
この発明の主題は、1個以上の水素原子、例えば、1、2、3、4又は5個の水素原子が重水素と置き換わっている、本発明の化合物をも、その塩を含めて包含する。
用語「C1-3-アルキル」(他の基の一部であるものを含む)は、1〜3個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、用語「C1-4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、用語「C1-6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル又はn-ヘキシルが挙げられる。上記基のため必要に応じて略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等を使用しうる。特に断らない限り、定義プロピル及びブチルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピルとイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を包含する。
用語「C1-6-アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を意味し、用語「C1-3-アルキレン」は、1〜3個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を意味する。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピレンは、同数の炭素を有する問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルは、1-メチルエチレンをも含み、ブチレンは、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを包含する。
C0-アルキレンの定義は、結合を表す。
用語「C2-6-アルキニル」(他の基の一部であるものを含む)は、少なくとも1つの三重結合を含むという条件で、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基を意味し、用語「C2-4-アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含むという条件で、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基を意味する。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピニルは1-プロピニルと2-プロピニルを含み、ブチニルは1、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を包含する。
用語「C5-6-シクロアルケニル」(他の基の一部であるものを含む)は、不飽和結合を含む、5又は6個の炭素原子を有する環式アルケニル基を意味する。例として、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。特に断らない限り、環式アルケニル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式基」は、該定義で特に記述されていない限り、安定な5員、6員若しくは7員単環式又は8員、9員、10員若しくは11員二環式ヘテロ環式環系を意味し、少なくとも1つの環では芳香環系を形成せず、さらに炭素原子は、窒素、酸素及びイオウの中から選択される1〜4個のヘテロ原子を持ちうる。窒素原子とイオウ原子は、両方とも任意に酸化されていてよく、窒素原子は四級化されていてよい。ヘテロ環式環は、窒素原子に隣接した1又は2個のカルボニル、チオカルボニル又はシアノイミノ基を含みうる。前記ヘテロ環は、炭素原子又は窒素原子を介して分子の残部に結合していてよい。
特に断らない限り、ヘテロ環は、下記基:
(a) OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソプロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、COO-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル
の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
このとき該基は同一又は異なっていてよい。
本発明によれば、下記ヘテロ環が好ましい。
特に断らない限り、芳香族基は、下記基:
(a) OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソプロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、CO-O-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル
の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
このとき該基は同一又は異なっていてよい。
用語「ヘテロアリール」は、各環に、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子と、さらに芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合とを含む、安定な5員若しくは6員ヘテロ環式芳香族基又は8員〜10員二環式ヘテロアリール環を意味する。5員又は6員ヘテロ環式芳香族基の例は以下のとおりであるが、本発明はこれらに限定されない:
フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン。
本発明によれば、以下の5員ヘテロ環式芳香族基が好ましい。
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリミドピリミジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾオキサゾールカルボニトリル、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾオキサゾール-カルボニトリル。
この発明によれば、以下の二環式ヘテロアリール環が好ましい。
(a) OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソプロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、CO-O-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル
の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
このとき該基は同一又は異なっていてよい。
二環式ヘテロアリール環は、好ましくは該フェニル基内で置換されていてもよい。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
一般式Iの化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び/又は塩基性基、例えばアミノ官能などを有しうる。従って、一般式Iの化合物は内部塩として、医薬的に使用可能な無機酸(例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など)若しくは有機酸(例えばリンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸など)との塩として又は医薬的に使用可能な塩基(とりわけ、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等)との塩として存在しうる。
炭素二重結合のある化合物は、E形及びZ形の両方で存在しうる。
化合物が、異なる互変異性形で存在しうる場合、調製される化合物は一方の互変異性形に制限されず、全ての互変異性形を包含する。このことは、特に下記窒素含有ヘテロアリールの場合にも真実である。
本発明は、必要に応じて個々の光学異性体、個々のエナンチオマー若しくはラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩の形態の、問題の化合物に関する。
この発明は、一般式Iのいわゆるプロドラッグをも包含する。用語プロドラッグは、哺乳動物への投与後に一般式Iの活性素をin-vivo放出するいずれの分子をも表すために使われる。プロドラッグは、それ自体ほとんど又は全く薬理活性を持たなくてよいが、投与後に一般式Iの活性素をin-vivo放出し、これが、記述されるている活性を有する。この分野の当業者に知られているように、一般式Iの化合物中の適切な官能基を修飾することによって、一般式Iの化合物のプロドラッグを調製することができる。(H. Bundgaard (Editor), Design of Prodrugs. (1986), Elsevier)
この発明は、一般式Iの化合物から誘導される当該代謝物をも包含する。この文脈では、代謝物という用語は、投与後に一般式Iの化合物からin-vivo生成される化合物を意味する。代謝物の例として以下のものが挙げられる。
- 一般式Iの化合物のメチル基が対応するヒドロキシメチル基に変換されうる(-CH3→-CH2OH)
- 一般式Iの化合物のアルコキシ基が対応するヒドロキシル基に変換されうる(-OR→-OH)
- 一般式Iの化合物の二級アミンが対応する一級アミンに変換されうる(-NR1R2→-NHR1又は-NHR2)
- 一般式Iの化合物の窒素原子が対応する窒素酸化物に変換されうる(=N-→=N+-(O-)-)
の化合物のいくつかの調製方法を以下の合成スキーム及び実施例で説明する。
場合によっては、反応を単純化するため又は不必要な副生物を阻止するために反応スキームを実施する順序を変えてよい。以下の実施例を提供して、本発明を完全に理解できるようにする。実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を決して限定すべきでない。
提供されるスキーム及び具体例又は対応するその変更に従って本発明の化合物を調製することができる。本明細書では詳述されないが、当業者に既知のこれらの反応に対する変更を実行してもよい。
下記スキームを研究すれば、いずれの当業者にも一般式Iの化合物を調製する一般的方法が明らかになるだろう。
出発化合物は商業的に入手可能であるいか或いは当業者に既知の文献に記載されているか又は本明細書に記載の方法で調製される。反応を行う前に、化合物中のいずれの対応する官能基をも通常の保護基で保護することができる。技術上周知の方法を用いて反応シーケンス内の適宜の段階でこれらの保護基を再び切断することができる。
下記反応中、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド又はイミノ基などの存在するいずれの反応基をも、反応後に再び切断される通常の保護基で反応中は保護することができる。
例えば、
- ヒドロキシ基に適した保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert.-ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってよく、
- カルボキシル基に適した保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert.-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってよく、かつ
- アミド基に適した保護基は、N-メトキシメチル-(MOM)、N-ベンジルオキシメチル(BOM)、N-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、N-tert-ブチルジメチルシロキシメチル、N-tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、N-トリイソプロピルシリル-(TIPS)、N-ベンジル、N-4-メトキシベンジル(PMB)、N-トリフェニルメチル(Trt)、N-tert-ブトキシカルボニル(BOC)、N-ベンジルオキシカルボニル(Cbz)又はN-トリメチルシリルエチルスルホニル(SES)であってよく、
- アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基に適した保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基であってよく、さらにアミノ基では、フタリル基であってよい。
他の保護基及びそれらの切断については、T.W. Greene、P.G.M. Wuts、"Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley、1991 and 1999に記載されている。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば触媒(例えばパラジウム/木炭)の存在下、溶媒(例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸)中、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜50℃の温度、好ましくは周囲温度、及び1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧で、水素を用いて水素化分解によって切断される。
メトキシベンジル基は、酸化剤(例えば硝酸アンモニウムセリウム(IV))の存在下、溶媒(例えば塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル/水)中、0〜50℃の温度、好ましくは周囲温度でも切断されうる。
メトキシ基は、三臭化ホウ素の存在下、塩化メチレン等の溶媒中、-35〜-25℃の温度で都合よく切断される。
2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン又はエーテル等の溶媒を用いて、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸で処理することによって切断される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又は一級アミン(例えばメチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミン)の存在下、溶媒(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサン)中、20〜50℃の温度で切断される。
メトキシメチル基は、濃塩酸などの酸の存在下、ジメトキシエタン等の溶媒中で切断されうる。或いは、トリフルオロ酢酸などの酸を溶媒なしで使用してもよい。
N-(トリメチルシリル)エトキシメチル基は、TBAF及び1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドンの存在下で切断されうる。或いはジオキサン又はエタノール等の有機溶媒中で塩化水素などの酸を用いてSE保護基を切断してもよい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくは溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、かつ好ましくは過剰の塩基、例えばモルフォリンの存在下、0〜100℃の温度、好ましくは周囲温度及び不活性ガス下にて触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)で処理することによって、或いは溶媒、例えば水性エタノール中、必要に応じて塩基、例えば1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンの存在下、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することによって切断される。
本発明の一般式Iの化合物及それらの前駆体の下記調製方法が特に好適であることが判った。
スキーム1:
不活性溶媒中、0℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で補助塩基を利用する芳香族求核置換によって反応を行う。適切な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド(特に好ましくはジメチルホルムアミド)、環式アミド(特に好ましくはN-メチル-ピロリドン)、1,4-ジオキサン、アセトニトリル中又は溶媒混合中で芳香族求核置換を行う。適切な補助塩基としては、三級アミン、例えばトリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルアミン、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム(NaH)若しくはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)が挙げられる。使用する不活性溶媒は、使用する塩基と適合性でなければならない。好ましくはジメチルホルムアミド中、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度にて三級アミン塩基の存在下で反応を行う。
或いは、遷移金属触媒反応によって、一般式(1-3)(式中、U、V、X、Y、R1、R2、R3及びR4は前記定義どおりである)の構造を合成することができる。不活性溶媒中、触媒と補助塩基の存在下で一般式(1-1)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)のアミン又はアニリンは、一般式(1-2)(式中、U、V、X、Y、R3及びR4は前記定義どおりであり、LGは脱離基を表す)の化合物と反応しうる。さらに、触媒に適したリガンドを使用することができる。塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロアセタート、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートは脱離基LGとして作用しうるが、このリストは限定的ではない。キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、tert-ブタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又は溶媒混合物を不活性溶媒として使用しうる。好ましい溶媒はキシレンである。好適な塩基は特にアミン塩基、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンであり、又は無機塩基、例えば炭酸セシウム、酢酸セシウム、炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、ナトリウム-tert-ブトキシド又はリン酸カリウムも好ましい。好ましい反応温度は、標準圧でのRT〜溶媒の還流温度である。典型的触媒は、例えば遷移金属触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、酢酸パラジウム(ll)、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2若しくは塩化パラジウム(ll)型のパラジウム触媒などである。典型的リガンドは、例えばトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルセン、BINAP、XPhos、XantPhos、又は2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルである。
スキーム2:
使用する不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル又は溶媒混合物であってよい。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。好適な塩基は、特にアミン塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。好適なカップリング試薬としては、例えば1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノ-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、エチル-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N,N-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)若しくは-テトラフルオロボラート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)が挙げられる。TBTUを使用するのが特に好ましい。或いは、カルボキシル基の活性化を対応する酸無水物又は酸塩化物を用いて行ってもよい。一般的標準圧で-20℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で反応を行う。好ましくは周囲温度で反応を行う。1-ヒドロキシベンゾトリゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBt)を添加して反応速度を速くすることができる。これらのアミドの合成では他の標準的なカップリング条件を使用してもよい。
当業者に周知の方法によるか又は例としてスキーム3に示す反応によって一般式(3-4)(式中、U、V、X、Y、R1及びR2は前記定義どおりである)の化合物を合成することができる。
スキーム3:
塩基若しくは酸加水分解(J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985)によってか又は不活性溶媒中でのアルカリ金属塩(好ましくはLiI又はNaCN)との反応によって、一般式(3-3)(式中、U、V、X、Y、R1及びR2は前記定義どおりである)のエステルを一般式(3-4)の酸に変換することができる。不活性溶媒はジアルキルホルムアミド(N,N-ジメチルホルムアミドが特に好ましい)、ジアルキルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミド特に好ましい)、環式アミド(N-メチルピロリドンが特に好ましい)であってよい。不活性溶媒中での水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物によるアルカリ鹸化が特に好ましい。好適な不活性溶媒は水及び例えば1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の環式エーテル並びに溶媒混合物である。
一般式(4-3)(式中、U、V、X、Y、R3及びR4は前記定義どおりであり、LGは脱離基を表す)の化合物をスキーム4と同様に合成することができる。
スキーム4:
一般式(5-3)(式中、U、V、X、Y、R3及びR4は前記定義どおりであり、LGは脱離基を表す)の化合物をスキーム5と同様に合成することができる。
スキーム5:
一般式(6-3)(式中、U、V、X、Y、R1及びR2は前記定義どおりである)の化合物をスキーム6と同様に調製することができる。
スキーム6:
塩基若しくは酸加水分解(J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985)又は不活性溶媒中のアルカリ金属塩(好ましくはLiI又はNaCN)との反応によって一般式(6-2)(式中、U、V、X、Y、R1及びR2は前記定義どおりであり、アルキルはC1-3-アルキル基を表す)のエステルを一般式(6-3)の酸に変換することができる。不活性溶媒はジアルキルホルムアミド(N,N-ジメチルホルムアミドが特に好ましい)、ジアルキルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミドが特に好ましい)、環式アミド(N-メチルピロリドンが特に好ましい)であってよい。不活性溶媒中で水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物を利用するアルカリ鹸化が特に好ましい。好適な不活性溶媒は水及び環式エーテル、例えば1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン等並びに溶媒混合物である。
本発明の一般式Iの新規化合物は、1つ以上のキラル中心を含みうる。例えば2つのキラル中心が存在する場合、化合物は、対掌体の2つのジアステレオマー対の形態で存在しうる。本発明は、個々の異性体のみならずその混合物を包含する。
ジアステレオマーをその異なる物理-化学的特性に基づき、例えば適切な溶媒からの分別結晶化によって、又は高速液体クロマトグラフィー若しくはカラムクロマトグラフィーによって、キラル若しくは好ましくは非キラル固定相を用いて分離することができる。
例えば適切なキラル固定相(例えばChiral AGP, Chiralpak AD)上のHPLCによって、一般式Iに包含されるラセミ体を分離することができる。光学活性酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-モノメチル酒石酸又は(+)若しくは(-)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオ異性の光学活性塩を介して、塩基性又は酸性官能を含むラセミ体を分離することもできる。
異性体を分離する通常の方法に従い、一般式Iの化合物のラセミ体を、溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の1種と反応させ、結果として生じるそのジアステレオ異性の結晶性光学活性塩をそれらの異なる溶解度を利用して分離する。塩の溶解度に関して十分に異なるという条件で、いずれのタイプの溶媒中でもこの反応を行うことができる。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物を、例えば50:50の体積比で使用する。次に各光学活性塩を水に溶かし、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の塩基、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和して、対応する遊離化合物を(+)又は(-)形で得る。
(R)又は(S)配置の適切な反応成分を用いて上記合成を行うことによって、一般式Iに包含される(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ又は2つの光学活性ジアステレオマー化合物の混合物を得ることもできる。
一般式Iの新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、その選択的なCGRP拮抗特性に基づいた有益な薬理学的特性を有する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその製法に関する。
上記新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩はCGRP拮抗特性を有し、かつCGRP受容体結合研究で良い親和性を示す。本化合物は、後述する薬理学的試験システムでCGRP拮抗特性を示す。
以下の実験を行って、上記化合物のヒトCGRP受容体に対する親和性及び本化合物の拮抗特性を実証した。
SK-N-MC膜(約20μgのタンパク質)を180分間周囲温度にて、総体積250μlで50pMの125I-ヨードチロシル-カルシトニン遺伝子関連ペプチド及び増加性濃度の試験物質と共にインキュベートする(アッセイ緩衝液:10mMトリス、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、pH=7.4)。ポリエチレンイミン(0.1%)で処理したGF/B-ガラス繊維フィルターを通す急速ろ過によって、細胞収穫器を用いてインキュベーションを終わらせる。γ線計数器を用いてタンパク質結合放射能を測定する。インキュベーション中の1μMのBIBN4096BSの存在後の結合放射能として非特異性結合を定義する。
コンピューター支援非線形曲線フィッティングを利用して濃度結合曲線を解析する。
前記化合物は、上記試験でKi値≦50μmを示す。
増加性濃度のCGRP及び種々濃度の試験物質の存在下で30分間SK-N-MC細胞(約1000個の細胞/ウェル)をインキュベートする。
AlphaScreen cAMPアッセイキット(Perkin Elmer)を用いてサンプルのcAMP含量を決定し、拮抗的に作用する物質のpA2値を図表で決定する。
本発明の化合物は、上記in vitro試験モデルにおいて、10-12〜10-4Mの薬用量範囲でCGRP拮抗特性を示す。
種々の構造要素を利用して一般式Iの化合物が良い〜非常に良いCGRP拮抗活性を示すことを実証するため、下表は上記試験手順に従って得られたKi値を示す。本化合物の種々の構造要素について本化合物を選択したものであり、特定の化合物に重点を置くためでないことに留意すべきである。
本発明の化合物及びその生理学的に許容しうる酸との塩は、その薬理学的特性を考慮すると、頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急性治療及び予防的治療に適する。さらに、本発明の化合物は、下記疾患に対しても正の効果を有する:非インスリン依存性糖尿病(「NIDDM」)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒に起因する下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷(日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒性トキシデルミイズ(toxidermies)及び重度のかゆみを含む)、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(骨関節炎、関節リウマチ、神経性関節炎)、汎発性軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果として低下した組織への血液供給に付随する疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法によって誘発された神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織外傷によって誘発された神経障害、三叉神経痛、側頭下顎機能不全、CRPS(複合局所痛症候群)、背中痛、並びに内臓の病気、例えば刺激性腸症候群(IBS)及び炎症性腸症候群。さらに、本発明の化合物は一般の疼痛軽減効果を有する。エストロゲン欠乏女性及び前立腺癌のホルモン治療患者及び去勢男性で血管拡張及び増大した血流によって起こる更年期顔面紅潮の症候は、予防的及び急性治療能力において本出願のCGRPアンタゴニストによって好ましい影響を受け、この治療アプローチは副作用がないことによって、ホルモン補充から区別される。
対応する効果を達成するために必要な薬用量は、静脈内又は皮下投与する場合、便宜上0.0001〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜1mg/kg(体重)であり、また経口、経鼻又は吸入により投与する場合、0.01〜10mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜10mg/kg(体重)であり、各場合1日に1〜3回である。
CGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターによる治療を通常のホルモン補充に対する補足として施す場合、上で特定した薬用量を減らすことが賢明であり、この場合、薬用量は、上述した下限の1/5〜特定した上限の1/1までであってよい。
本発明はさらに、抗体の産生及び精製(アフィニティークロマトグラフィーによる)のため、並びに適切な放射能標識、例えば適切な前駆体のトリチウム標識(例えばトリチウムによる接触水素化又はハロゲン原子をトリチウムと交換することによって)後にRIA及びELISAアッセイにおいて有益なアジュバントとして、また、神経伝達物質の研究における診断又は分析アジュバントとしての本発明の化合物の使用に関する。
併用しうる活性物質の分類には、例えば、制吐薬、消化管運動改善薬、神経遮断薬、抗うつ薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、穏やかな鎮痛薬、非ステロイド性消炎薬、副腎皮質ステロイド薬、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又は他の抗片頭痛薬が含まれ、これらを1種以上の不活性な通常の担体及び/又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬質脂肪又はこれらの適切な混合物と共に通常のガレヌス(galenic)製剤、例えばプレーン錠剤若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液、溶液、定量エアロゾル又は座剤に製剤化することができる。
従って、上記併用のために使用可能な他の活性物質として、例えば、非ステロイド性抗炎症薬アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン(パラセタモール)、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラク又はその医薬的に許容しうる塩並びにメロキシカム及び他の選択的COX2インヒビター、例えばロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブ等、並びにプロスタグランジン合成の初期若しくは後期段階を阻害する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えばEP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトキス、ガバペンチン、プレガバリン、ズロキセチン、トピラマート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロアート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム及び他の5-HT1B/1Dアゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エルトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することもできる。
さらに、CGRPアンタゴニストとバニロイド受容体アンタゴニスト、例えばVR-1アンタゴニスト、グルタマート受容体アンタゴニスト、例えばMGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト等、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えばP2X3アンタゴニスト等、NO-シンターゼインヒビター、例えばINOSインヒビター等、カルシウムチャネルブロッカー、例えばPQ型ブロッカー、N型ブロッカー等、カリウムチャネルオープナー、例えばKCNQチャネルオープナー等、ナトリウムチャネルブロッカー、例えばPN3チャネルブロッカー等、NMDA受容体アンタゴニスト、酸感受性イオンチャネルアンタゴニスト、例えばASIC3アンタゴニスト等、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えばB1受容体アンタゴニスト等、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えばCB2アゴニスト、CB1アゴニスト等、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えばSst2受容体アゴニスト等を加えてよい。
これらの活性物質の薬用量は、便宜上、通常推奨される最低用量の1/5〜一般的に推奨される用用の1/1、すなわち、例えば20〜100mgのスマトリプタンである。
本発明に従って調製した化合物をそれら単独でか又は必要に応じて他の活性物質と組み合わせて片頭痛の治療のため静脈内、皮下、筋肉内、関節内、直腸内、鼻腔内経路で、吸入によって、局所的、経皮的又は経口的に投与することができるが、吸入のためにはエアロゾル製剤が特に適している。併用投与の場合は、同時又は逐次投与のどちらでもよい。
投与に適した形態は、例えば錠剤、カプセル剤、溶液、シロップ、エマルション又は吸入用散剤若しくはエアロゾルである。医薬的に有効な化合物の含量は、各場合組成物全体の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%の範囲内、すなわち、後述する薬用量範囲に達するのに十分な量でなければならない。
錠剤の形態で、散剤として、カプセル(例えば、硬ゼラチンカプセル)中の散剤として、溶液又は懸濁液として、製剤を経口投与することができる。吸入によって投与する場合、活性物質の組合せを散剤として、水溶液若しくは水性エタノール溶液として、又は噴霧ガス製剤を利用して投与することができる。
従って、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施形態の1種以上の式Iの化合物の含量によって特徴づけられる。
式Iの化合物を経口投与する場合が特に好ましく、かつ式Iの化合物を1日に1回又は2回投与する場合も特に好ましい。例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等、結合剤、例えばデンプン若しくはゼラチン等、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等及び/又は遅延放出用薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくは酢酸ポリビニル等と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層含んでもよい。
従って、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤コーティング用に常用されている物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって、コーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を達成するため又は非適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成って、おそらく錠剤について上述した賦形剤を利用して、遅延放出を達成することができる。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップは、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖など及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料を含んでよい。それらは懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物など、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等をも含有しうる。
活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトール等と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって、1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤を調製することができる。
好適な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって、調製されうる。
経口投与のため、錠剤は、上記担体とは別に、デンプン等の種々の添加剤、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を当然に含むことができる。さらに、錠剤化プロセスのため、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ラウリルナトリウム及びタルク等の潤沢剤を同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色剤を併用することができる。
式Iの化合物を吸入によって投与する場合も好ましく、それらを1日1回又は2回投与すると特に好ましい。この目的のためには、式Iの化合物を吸入に適した形態で調製しなければならない。吸入用製剤としては、吸入用散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は噴霧剤のない吸入溶液が挙げられ、必要に応じて通常の生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で存在する。
本発明の範囲内では、噴霧剤のない吸入溶液という表現には、濃縮物又はすぐに使える無菌吸入溶液が含まれる。本発明に従って使用しうる製剤について、本明細書の次のパートでさらに詳述する。
原則として、調製した化合物についてIR、1H-NMR及び/又は質量スペクトルを得た。特に断らない限り、既製のTLCシリカゲルプレート60F254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしでRf値を決定する。
溶出液について与えられる比は、特定溶媒の体積による単位についてである。NH3に与えられる体積による単位は水中のNH3の濃縮溶液についてである。
TLCに用いた溶出液系は以下のとおりである。
・溶出液A:DCM/シクロヘキサン/MeOH/NH4OH=70/15/15/2
・溶出液B:石油エーテル/酢酸エチル=2/1
特に断らない限り、反応溶液の仕上げで使用する酸、塩基及び塩溶液は指定濃度の水系である。Millipore (MATREXTM、35〜70μm)製のシリカゲルをクロマトグラフ精製で使用する。以下に列挙するパラメーターに従い、下記カラムを用いて、提供されるHPLCデータを測定する。
- カラムS1〜S6(酸性条件)では下記溶媒を使用した。
溶媒A:水(0.1%ギ酸を含む)
溶媒B:アセトニトリル(0.1%ギ酸を含む)
- カラムS7(塩基性条件)では下記溶媒を使用した。
溶媒A:水(0.1%NH4OHを含む)
溶媒B:アセトニトリル(0.1%NH4OHを含む)
(与えた百分率は総体積についてである)
- 溶媒A:水(0.1%ギ酸を含む)
溶媒B:アセトニトリル(0.1%ギ酸を含む)
- 溶媒A:水(0.15%ギ酸を含む)
溶媒B:アセトニトリル(0.15%ギ酸を含む)
- 溶媒A:水(0.3%ギ酸を含む)
溶媒B:アセトニトリル
- 溶媒A:水(0.3%ギ酸を含む)
溶媒B:アセトニトリル(0.3%ギ酸を含む)
- 溶媒A:水(0.1%NH4OHを含む)
溶媒B:アセトニトリル(0.1%NH4OHを含む)
与えた百分率は各場合総体積についてである。
立体配置ついて何らさらに情報がない場合には、純粋なエナンチオマーが含まれるか、或いは部分的又は完全にさえラセミ化が起こっているか不明である。
ACN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
BINAP:2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BOC:tert.-ブチルオキシカルボニル
CAD:循環空気乾燥機
CDI:1,1'-カルボニルジイミダゾール
CO:一酸化炭素
conc.:濃
Cyc:シクロヘキサン
DC:乾燥棚
DCM:ジクロロメタン
DIPE:ジイソプロピルエーテル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
dppf:1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
of theoretical:理論の
d-水:脱イオン水
EI:電子ジェットイオン化(MSで)
Eq:当量
ESI:エレクトロスプレーイオン化(MSで)
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HATU:[ジメチルアミノ-(1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウム-ヘキサフルオロホスファート
HCl:塩化水素
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS:HPLC結合質量分析
i.vac.:真空中(真空下)
MeOH:メタノール
MS:質量分析
MW:分子量[g/モル]
NaOAc:酢酸ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NH4OH:水酸化アンモニウム(アンモニア水溶液、30%)
NMP:N-メチル-2-ピロリジン
Pd/C:木炭上パラジウム
Pd2dba3:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
PE:石油エーテル
Rf:保持指数(DCにより)
RT:周囲温度
Rt:保持時間(HPLCで)
TBME:tert.-ブチル-メチルエーテル
TBTU:O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
XantPhos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9.9-ジメチルキサンテン
XPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
ESI-MS:m/z=219 (M+H)+
Rf:0.11(シリカゲル,DCM/MeOH/NH4OH=80:20:2)
中間体1b:
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:1250g(粗製、定量的)
ESI-MS:m/z=346 (M+H)+
工程2:4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
収量:1108g(理論の79%)
ESI-MS:m/z=389/391(M+H)+
工程3:4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
収量:690g(理論の69%)
ESI-MS:m/z=353 (M+H)+
工程4:1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:446g(理論の100%)
ESI-MS:m/z=219 (M+H)+
中間体2:
3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
ESI-MS:m/z=246 (M+H)+
中間体3:
7-クロロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:420mg(理論の30%)
ESI-MS:m/z=280/282 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 2.04分(方法E)
中間体4:
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:6.5g(理論の39%)
ESI-MS:m/z=210 (M+NH4)+
Rf:0.45(シリカゲル;PE/EtOAc=1:1)
工程2:2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミン
収量:9.98g(理論の77%)
ESI-MS:m/z=197 (M+H)+
Rt(HPLC):2.1分(方法E)
工程3:(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチル]-アミン
収量:18.8g(定量的)
ESI-MS:m/z=370 (M+H)+
Rt(HPLC):1.9分(方法E)
工程4:[2-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-エチル]-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-アミン
収量:23.9g(定量的)
Rt(HPLC):Rt=0.99分(方法A)
工程5:3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:21.6g(理論の84%)
ESI-MS:m/z=366 (M+H)+
Rt(HPLC):2.12分(方法E)
工程6:7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:13.2g(理論の81%)
ESI-MS:m/z=276 (M+H)+
Rt(HPLC):0.73分(方法L)
中間体5:
3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
収量:91g(理論の99%)
MS:m/z=223/225 (M)+
Rf:0.15(シリカゲル,溶出液B)
工程2:3-ブロモ-4-ニトロキノリン-1-オキシド
収量:104g(理論の46%)
MS:m/z=268/270 (M)+
Rf:0.77(シリカゲル,EtOAc)
工程3:(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-(4-ニトロ-1-オキシキノリン-3-イル)-アミン
収量:104g(理論の71%)
ESI-MS:m/z=379 (M+H)+
Rf:0.75(シリカゲル,EtOAc)
収量:66.0g(理論の99%)
Rf:0.30(シリカゲル,溶出液A)
工程5:3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
収量:7.42g(理論の77%)
ESI-MS:m/z=359 (M+H)+
Rt(HPLC):1.6分(方法E)
工程6:3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
収量:31.2g(理論の95%)
ESI-MS:m/z=269 (M+H)+
Rf:0.20(シリカゲル,溶出液A)
中間体6:
6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物
収量:83.0g
工程2:6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物
収量:51.9g(理論の83%)
MS:m/z=176/178/180 (M)+
中間体7:
6-クロロピリミジン-4-カルボン酸エチル
収量:1.0g(理論の95%)
ESI-MS:m/z=187/189 (M+H)+
Rf:0.85(シリカゲル,EtOAc)
中間体8:
3-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸エチル
収量:650mg(理論の38%)
ESI-MS:m/z=394 (M+H)+
Rf:0.81(シリカゲル,溶出液A)
中間体9:
3-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸
収量:540mg(理論の90%)
ESI-MS:m/z=366 (M+H)+
Rf:0.20(シリカゲル,溶出液A)
中間体10:
6-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル
収量:620mg(理論の59%)
ESI-MS:m/z=396 (M+H)+
Rf:0.48(シリカゲル,溶出液A)
中間体11:
6-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸
収量:500mg(理論の91%)
MS:m/z=367 (M)+
Rf:0.13(シリカゲル,溶出液A)
中間体12:
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル
収量:2.55g(理論の59%)
ESI-MS:m/z=426 (M+H)+
Rf:0.63(シリカゲル,溶出液A)
中間体13:
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸
収量:2.05g(理論の86%)
MS:m/z=397 (M)+
Rf:0.23(シリカゲル,溶出液A)
中間体14:
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル
収量:5.50g(理論の82%)
ESI-MS:m/z=369 (M+H)+
Rf:0.48(シリカゲル;溶出液A)
中間体15:
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸
収量:4.5g(理論の89%)
ESI-MS:m/z=341 (M+H)+
Rf:0.07(シリカゲル;溶出液A)
中間体16:
(2-クロロピリジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
収量:700mg(理論の85%)
ESI-MS:259/261 (M+H)+
Rf:0.38(シリカゲル,溶出液B)
中間体17:
(2-クロロピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
収量:230mg(理論の66%)
ESI-MS:277/279 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 4.0分(方法E)
中間体18:
(4-クロロピリジン-2-イル)-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
収量:850mg(理論の52%)
ESI-MS:259/261 (M+H)+
Rf:0.88(シリカゲル,EtOAc)
中間体19:
(4-クロロピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
収量:300mg(理論の85%)
ESI-MS:277/279 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 4.1分(方法E)
中間体20:
(6-クロロピリミジン-4-イル)-(オクタヒドロインドール-1-イル)-メタノン
収量:800mg(定量的)
ESI-MS:266/268 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.62分(方法E)
中間体21:
(6-クロロピリミジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
収量:570mg(理論の78%)
ESI-MS:m/z=260/262 (M+H)+
Rf:0.59(シリカゲル,溶出液B)
50mLのジクロロメタン中の1.50g(8.48mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物を氷/エタノールの浴で冷却し、各場合に指定量の窒素含有ヘテロ環式基と混ぜ合わせた。7.90mL(7.90mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液を滴下した。反応混合物を冷却しながら2時間撹拌し、RTで1時間撹拌した。次に50mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えた。10分の撹拌後に有機相を分別し、水(1×30mL)次いで1M塩酸(1×50mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。生成物をさらに精製せずに反応させた。
収量:2.00g(理論の80%)
ESI-MS:m/z=294/296/298 (M+H)+
Rf:0.65(シリカゲル,溶出液B)
中間体26:
(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン
収量:620mg(理論の16%)
MS:m/z=337/339/341 (M)+
Rf:0.89(シリカゲル,EtOAc)
中間体27:
(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチル
収量:1.0g(理論の93%)
ESI-MS:m/z=208 (M+H)+
Rt(HPLC):3.18分(方法E)
工程2:(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチル
収量:300mg(理論の30%)
ESI-MS:m/z=210 (M+H)+
中間体28:
5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:2.4g(理論の63%)
ESI-MS:m/z=192 (M+H)+
Rt(HPLC):1.2分(方法C)
工程2:1-アセチル-5-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
収量:2.1g(理論の76%)
ESI-MS:m/z=222 (M+H)+
Rt(HPLC):1.48分(方法C)
工程3:5-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン
収量:1.40g(理論の82%)
ESI-MS:m/z=180 (M+H)+
Rt(HPLC):1.14分(方法C)
工程4:5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:1.30g(定量的)
ESI-MS:m/z=166 (M+H)+
Rt(HPLC):0.75分(方法C)
中間体29:
3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:3.60g(理論の59%)
ESI-MS:m/z=204 (M+H)+
Rf:0.9((シリカゲル,石油エーテル/ジクロロメタン/酢酸エチル=5/4/1)
工程3:3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン
収量:2.40g(理論の87%)
ESI-MS:m/z=162 (M+H)+
Rf:0.3(シリカゲル,石油エーテル/ジクロロメタン/酢酸エチル=5/4/1)
工程4:3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:0.80g(理論の88%)
ESI-MS:m/z=148 (M+H)+
Rt(HPLC):0.7分(方法C)
中間体30:
スピロ[シクロブタン-1.3´-インドリン]
収量:3.00g(理論の52%)
ESI-MS:m/z=191 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 1.05分(方法C)
工程2:スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン
収量:100mg(理論の7%)
ESI-MS:m/z=174 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 1.18分(方法C)
工程3:スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]
収量:100mg(定量的)
ESI-MS:m/z=160 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 0.77分(方法C)
中間体31:
3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:670mg(理論の77%)
ESI-MS:m/z=243 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 3.33分(方法E)
工程2:3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-インドール
収量:600mg(理論の95%)
ESI-MS:m/z=229 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 0.9分(方法C)
工程3:3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:600mg(理論の99%)
ESI-MS:m/z=231 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 0.25分(方法C)
中間体32:
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル塩酸塩
収量:2.10g(定量的)
ESI-MS:m/z=192 (M+H)+
中間体33:
7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-二塩酸塩
収量:1.24g(理論の92%)
ESI-MS:m/z=152 (M+H)+
Rt(HPLC):0.65分(方法N)
中間体34:
1,1-ジメチル-2-m-トリル-エチルアミン
収量:25.6g(理論の85%)
MS:m/z=178 (M)+
Rf:0.76(シリカゲル,PE/EtOAc=8/2)
工程2:2-メチル-1-m-トリルプロパン-2-オール
収量:14.7g(理論の90%)
Rf:0.39 (シリカゲル,PE/EtOAc=8/2)
工程3:N-(1,1-ジメチル-2-m-トリルエチル)-ホルムアミド
収量:14.4g(理論の85%)
ESI-MS:m/z=192 (M+H)+
Rf:0.31(シリカゲル,PE/EtOAc=8/2)
工程4:1,1-ジメチル-2-m-トリル-エチルアミン
収量:1.30g(理論の85%)
ESI-MS:m/z=164 (M+H)+
中間体35:
3,3-ジメチルピロリジン塩酸塩
収量:34.6g(理論の93%)
ESI-MS:m/z=218 (M+H)+
Rf:0.58(シリカゲル,PE/EtOAc=4/1)
工程2:1-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン
収量:28.7g(理論の96%)
ESI-MS:m/z=190 (M+H)+
Rf:0.16(シリカゲル,DCM/EtOH=50/1)
工程3:3,3-ジメチルピロリジン塩酸塩
収量:20.9g(定量的)
ESI-MS:m/z=100 (M+H)+
Rf:0.34(シリカゲル,DCM/MeOH/NH4OH=8/2/0.2)
中間体36:
2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
収量:620mg(理論の41%)
ESI-MS:m/z=121 (M+H)+
Rf:0.12(シリカゲル,DCM/MeOH/NH4OH=80/20/2)
中間体37:
(6-クロロピリミジン-4-イル)-インドール-1-イル-メタノン
収量:200mg(理論の28%)
MS:m/z=257/259 (M)+
Rf:0.80(シリカゲル,PE/EtOAc=7/3)
中間体38:
(6-クロロピリミジン-4-イル)-(3-メチルインドール-1-イル)-メタノン
収量:300mg(理論の39%)
中間体39:
(6-クロロピリミジン-4-イル)-(5-フルオロインドール-1-イル)-メタノン
収量:70mg(理論の9%)
Rf:0.39(シリカゲル,PE/EtOAc=4/1)
中間体40:
6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸-ベンジル-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
収量:2.30g(理論の65%)
ESI-MS:m/z=190.0 (M+H)+
工程2:6-クロロピリミジン-4-カルボン酸-ベンジル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
収量:1.20g(理論の64%)
ESI-MS:m/z=330/332 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.56分(方法C)
中間体41:
1-{1-[6-(4-ニトロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:30mg(理論の14%)
ESI-MS:m/z=487 (M+H)+
Rf:0.54(シリカゲル,溶出液A)
中間体42:
1-{1-[6-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:130mg(理論の61%)
ESI-MS:m/z=487 (M+H)+
Rf:0.61(シリカゲル,溶出液A)
中間体43:
3-{1-[6-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:94mg(理論の75%)
ESI-MS:m/z=592/594 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 3.06分(方法E)
中間体44:
3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:2.2g(理論の92%)
ESI-MS:m/z=158 (M-H)-
Rt(HPLC):1.19分(方法C)
工程2:3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:1.7g(理論の84%)
ESI-MS:m/z=148 (M+H)+
Rt(HPLC):2.21分(方法E)
中間体45:
3-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:2.7g(理論の97%)
ESI-MS:m/z=186 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 1.27分(方法C)
工程2:3-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:0.23g(理論の25%)
ESI-MS:m/z=174 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 1.01分(方法C)
中間体46:
7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,4-c]ピリジン
収量:6.00g(理論の97%)
ESI-MS:m/z=168 (M+H)+
工程2:7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,4-c]ピリジン
収量:740mg(理論の12%)
Rt(HPLC-MS): 1.24分(方法K)
中間体47:
1,7,7-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニウムトリフルオロアセタート
収量:100mg(理論の4%)
Rt(HPLC-MS): 3.64分(方法E)
工程2:1,7,7-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニウム-トリフルオロアセタート
収量:125mg(理論の99%)
ESI-MS:m/z=166 (M+H)+
中間体48:
(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-4-イル)-メタノール
収量:0.51g(定量的)
Rt(HPLC-MS): 1.12分(方法O)
中間体49:
4,5-ジフルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:1.00g(理論の40%)
ESI-MS:m/z=210 (M-H)-
Rt(HPLC-MS): 1.40分(方法C)
工程2:4,5-ジフルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
収量:0.15g(理論の32%)
ESI-MS:m/z=198 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.26分(方法C)
工程3:4,5-ジフルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:160mg(定量的)
Rt(HPLC-MS):1.24分(方法C)
中間体50:5,6-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:1.6g(理論の99%)
ESI-MS:m/z=184 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 3.2分(方法E)
工程2:5,6-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:0.7mg(理論の47%)
ESI-MS:m/z=170 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.7分(方法E)
中間体51:
4,5-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:320mg(理論の41%)
ESI-MS:m/z=170 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.97分(方法E)
中間体52:
5-フルオロ-3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:2.8g(理論の85%)
ESI-MS:m/z=166 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.1分(方法C)
工程2:5-フルオロ-3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
収量:130mg(理論の19%)
ESI-MS:m/z=224 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.24分(方法C)
工程3:5-フルオロ-3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:160mg(定量的)
ESI-MS:m/z=210 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.94分(方法C)
中間体53:
5'-シアノ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']-ビピリジニル-4'-カルボン酸
収量:3.70g(理論の82%)
Rt(HPLC-MS):1.44分(方法C)
工程2:5'-シアノ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸メチル
収量:3.4g(理論の87%)
Rt(HPLC-MS): 1.28分(方法C)
工程3:5'-シアノ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸
収量:560mg(理論の17%)
Rt(HPLC-MS):1.27分(方法C)
中間体54:
(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:850mg(理論の91%)
ESI-MS:m/z=295/297(Cl) (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.56分(方法C)
中間体55:
(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:900mg(理論の96%)
ESI-MS:m/z=295/297(Cl) (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.44分(方法C)
中間体56:
(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:700mg(理論の86%)
ESI-MS:m/z=307/309(Cl) (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.6分(方法C)
中間体57:
(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:1.05g(理論の89%)
ESI-MS:m/z=325/327 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC):1.66分(方法C)
中間体58:
4-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジン-2-カルボン酸
収量:1.76g(理論の68%)
ESI-MS:m/z=389 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.35分(方法C)
工程2:4-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジン-2-カルボン酸メチル
収量:265mg(理論の63%)
ESI-MS:m/z=413 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.22分(方法C)
工程3:4-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジン-2-カルボン酸
収量:210mg(理論の82%)
Rt(HPLC-MS):0.94分(方法C)
中間体59:
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸
収量:140mg(理論の41%)
ESI-MS:m/z=468 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.95分(方法C)
工程2:6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸
収量:58mg(理論の64%)
ESI-MS:m/z=531 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.45分(方法C)
中間体60:
5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸と5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸の異性体混合物
収量:1.41g(理論の77%)
ESI-MS:m/z=355/357(Cl) (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.15分(方法C)
工程2:5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸メチルと5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸メチルの異性体混合物
収量:112mg(理論の15%)
Rt(HPLC-MS):1.05分(方法C)
工程3:5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸と5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸の異性体混合物
収量:210mg(理論の80%)
ESI-MS:m/z=365 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.65分(方法C)
中間体61:
4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸
収量:200mg(理論の25%)
ESI-MS:m/z=340 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.74分(方法C)
中間体62:
6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸
収量:15.5g(理論の32%)
ESI-MS:m/z=353 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.05分(方法C)
工程2:3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-キノリン-2-オール
収量:6.20g(理論の45%)
ESI-MS:m/z=317 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.00分(方法C)
工程3:3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン
収量:3.7g(理論の90%)
ESI-MS:m/z=229 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.77分(方法C)
工程4:6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル
収量:1.15g(理論の78%)
ESI-MS:m/z=379 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.93分(方法E)
工程5:6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸
収量:1g(理論の98%)
ESI-MS:m/z=351(M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.98分(方法C)
中間体63:
6-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン
収量:2.1g(理論の13%)
ESI-MS:m/z=383 (M+H)+
Rt(HPLC):1.14分(方法C)
工程2:3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6-メトキシ-キノリン-2-オール
収量:165mg(理論の8%)
ESI-MS:m/z=347 (M+H)+
工程3:6-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン
収量:56mg(理論の35%)
ESI-MS:m/z=259 (M+H)+
Rt(HPLC):0.90分(方法C)
中間体64:
7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
収量:10.05g(理論の37%)
ESI-MS:m/z=172 (M-tert.ブチル+H)+
Rt(HPLC-MS):1.44分(方法C)
工程2:3,3-ジメチル-4-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert.ブチル
収量:300mg(理論の23%)
ESI-MS:m/z=322 (M-H)-
Rt(HPLC-MS):1.84分(方法C)
工程3:7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert.ブチル
収量:370mg(理論の37%)
ESI-MS:m/z=318 (M-H)-
工程4:7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-塩酸塩
収量:270mg(理論の77%)
ESI-MS:m/z=220 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.43分(方法R)
中間体65:
4,4-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
収量:6.0g(理論の97%)
ESI-MS:m/z=168 (M+H)+
工程2:4,4-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
収量:0.74g(理論の12%)
Rt(HPLC-MS):1.24分(方法K)
中間体66:
5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:160mg(理論の47%)
ESI-MS:m/z=156 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.73分(方法C)
中間体67:
(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-メタノール
収量:52mg(理論の95%)
ESI-MS:m/z=150(M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.31分(方法R)
中間体68:
6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:0.56g(理論の97%)
ESI-MS:m/z=138 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.74分(方法C)
中間体69:
4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
収量:0.60g(理論の94%)
ESI-MS:m/z=148 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.70分(方法C)
中間体70:
3-メチル-デカヒドロ-キノリン塩酸塩
収量:0.60g(理論の94%)
ESI-MS:m/z=148 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.70分(方法C)
中間体71:
1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オン
収量:41.8g(理論の82%)
MS:m/z=180 (M+Na)+
Rf:0.3(シリカゲル,PE/EtOAc 1/1)
工程2:(4-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸メチル
収量:2.30g(理論の15%)
ESI-MS:m/z=249 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.23分(方法C)
工程3:(4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチル
収量:2.0g(理論の91%)
ESI-MS:m/z=237 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.34分(方法C)
工程4:(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチル
収量:1.80g(定量的)
ESI-MS:m/z=237 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.40分(方法C)
工程5:1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オン
収量:0.21g(理論の14%)
ESI-MS:m/z=175 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.03分(方法C)
中間体72:
5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン塩酸塩
収量:30g(理論の62%)
ESI-MS:m/z=208 (M+H)+
Rf:0.5(シリカゲル,EtOAc/PE 50%)
工程2:4-[ベンジル-(2-エトキシカルボニル-エチル)-アミノ]-プロパンカルボン酸エチル
収量:55g(理論の68%)
Rf:0.7(シリカゲル,EtOAc/PE 2%)
工程3:1-ベンジル-アゼパン-4-オン
収量:5.5g(理論の29%)
ESI-MS:m/z=204 (M+H)+
Rf:0.4(シリカゲル,EtOAc/PE 30%)
工程4:1-ベンジル-5-ブロモ-アゼパン-4-オン-臭化水素酸塩
収量:6.0g(理論の34%)
Rf:0.6(シリカゲル,EtOAc/PE 30%)
工程5:6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-塩酸塩
収量:3.50g(理論の45%)
ESI-MS:m/z=245 (M+H)+
Rf:0.5(シリカゲル,MeOH/クロロホルム 10%)
工程6:4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-カルボン酸エチル
収量:1.5g(理論の81%)
Rf:0.6(シリカゲル,EtOAc/PE 20%)
工程7:5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン塩酸塩
収量:0.70g(理論の55%)
ESI-MS:m/z=155 (M+H)+
Rf:0.2(シリカゲル,MeOH/クロロホルム 20%)
中間体73:
6-フルオロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
収量:5.6g(理論の93%)
ESI-MS:m/z=163 (M+H)+
Rt(HPLC):1.54分(方法C)
工程2:2-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピルアミン
収量:1.7g(理論の30%)
ESI-MS:m/z=168 (M+H)+
Rt(HPLC):0.86分(方法C)
工程3:2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピル]-アセトアミド
収量:2.7g(理論の97%)
ESI-MS:m/z=262 (M-H)-
Rt(HPLC):1.54分(方法C)
工程4:6-フルオロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
収量:0.14g(理論の17%)
Rt(HPLC):0.86分(方法C)
中間体74:
2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]
収量:3.0g(理論の86%)
ESI-MS:m/z=188 (M+H)+
Rt(HPLC):2.95分(方法E)
工程2:2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]
収量:20mg(理論の5%)
ESI-MS:m/z=160 (M+H)+
Rt(HPLC):0.74分(方法C)
中間体75:
3-(2-メトキシ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:1.2g(理論の42%)
ESI-MS:m/z=190 (M-H)-
Rt(HPLC):2.87分(方法E)
工程2:3-(2-メトキシ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:0.95g(理論の85%)
ESI-MS:m/z=178 (M+H)+
Rt(HPLC):0.76分(方法C)
中間体76:
5-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:2.8g(理論の85%)
ESI-MS:m/z=166 (M+H)+
Rt(HPLC):1.1分(方法C)
工程2:5-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:0.50g(理論の36%)
ESI-MS:m/z=152 (M+H)+
Rt(HPLC):1.85分(方法E)
中間体77:
(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:0.45g(理論の69%)
ESI-MS:m/z=295/297 (M+H)+ Cl
Rt(HPLC-MS):1.5分(方法C)
中間体78:
(2-クロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:0.14g(定量的)
Rt(HPLC-MS):1.11分(方法C)
中間体79:
(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:0.12g(理論の36%)
ESI-MS:m/z=305/307 (M+H)+ Cl
Rt(HPLC-MS):1.55分(方法C)
中間体80:
(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:120mg(理論の36%)
ESI-MS:m/z=305/307 (M+H)+ Cl
Rt(HPLC-MS):1.66分(方法C)
中間体81:
N-[6-クロロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
収量:4.4g(理論の34%)
ESI-MS:m/z=265/266 (M+H)+ (Cl)
工程2:2-クロロ-6-メタンスルホニルアミノ-イソニコチン酸
収量:300mg(定量的)
Rt(HPLC-MS):0.93分(方法C)
工程3:N-[6-クロロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
収量:340mg(理論の81%)
ESI-MS:m/z=370/372 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC-MS):1.4分(方法C)
中間体82:
N-[6-クロロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-N-メチル-メタン-スルホンアミド
収量:360mg(理論の83%)
ESI-MS:m/z=384/386 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC-MS):1.55分(方法C)
中間体83:
(6-クロロ-ピラジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:235mg(理論の66%)
EI-MS:m/z=277 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC-MS):1.48分(方法C)
中間体84:
(2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
収量:0.60g(理論の67%)
ESI-MS:m/z=335/337 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC):1.73分(方法C)
中間体85:
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2-エチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:4.6g(定量的)
ESI-MS:m/z=275 (M+H)+
工程2:1-ベンセンスルホニル-2-エチル-1H-インドール
収量:0.75g(理論の24%)
Rf:0.61(シリカゲル,PE/EtOAc 3/1)
工程3:2-エチル-1H-インドール
収量:0.66g(定量的)
ESI-MS:m/z=146 (M+H)+
工程4:2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
収量:0.80g(定量的)
工程5:(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2-エチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:0.25g(理論の19%)
Rf:0.54(シリカゲル,PE/EtOAc 4/1)
中間体86:
3-ブロモ-5-(5-フルオロインドリン-1-カルボニル)ピリジン-1-オキシド
収量:700mg(定量的)
ESI-MS:m/z=321/ 323 (Br) (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.43分(方法C)
工程2:3-ブロモ-5-(5-フルオロインドリン-1-カルボニル)ピリジン-1-オキシド
収量:330mg(定量的)
ESI-MS:m/z=337 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.22分(方法C)
中間体87:
(4-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:21g(理論の76%)
ESI-MS:m/z=337 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.75分(方法C)
工程2:5-ブロモ-2-メチル-4-ニトロピリジン-1-オキシド
収量:3.60g(理論の73%)
ESI-MS:m/z=233 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.09分(方法C)
工程3:5-ブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン-1-オキシド
収量:2.60g(理論の76%)
Rt(HPLC-MS):1.08分(方法C)
工程4:(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-イル)-メタノール
収量:2.15g(理論の83%)
ESI-MS:m/z=222 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.10分(方法C)
工程5:5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸
収量:330mg(理論の62%)
ESI-MS:m/z=234 (M-H)-
Rt(HPLC-MS):1.09分(方法C)
工程6:(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:356mg(理論の85%)
ESI-MS:m/z=355 (M+H)+
工程7:(4-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:1.57g(理論の92%)
ESI-MS:m/z=403 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.80分(方法C)
中間体88:
(4-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:450mg(理論の50%)
ESI-MS:m/z=307/309 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC):1.7分(方法C)
中間体89:
4-クロロ-6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ニコチノニトリル
収量:75mg(定量的)
MS:m/z=301 (M+)
Rt(HPLC-MS):1.65分(方法C)
中間体90:
(4-クロロ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:125mg(理論の74%)
ESI-MS:m/z=291 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.31分(方法C)
中間体91:
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:0.81g(理論の60%)
ESI-MS:m/z=278 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.50分(方法C)
中間体92:
(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:2.85g(理論の96%)
ESI-MS:m/z=311 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):4.57分(方法E)
中間体93:
(3-ブロモ-フェニル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
収量:475mg(理論の71%)
ESI-MS:m/z=320 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.64分(方法C)
中間体94:
4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸
収量:0.95g(理論の19%)
ESI-MS:m/z=397 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.25分(方法S)
中間体95:
4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸
収量:1.30g(理論の31%)
ESI-MS:m/z=397 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.19分(方法S)
中間体96:
4-シアノ-3-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸
収量:0.20g(理論の41%)
ESI-MS:m/z=364 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.28分(方法C)
中間体97:
1-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-ヨード-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:450mg(理論の62%)
Rt(HPLC-MS):1.70分(方法C)
中間体98:
3-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-トリメチルシラニルエチニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:0.47g(理論の74%)
ESI-MS:m/z=594 (M+H)+
Rt(HPLC):1.72分(方法C)
工程2:3-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-ヨード-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-ジアゼピン-2-オン
収量:194mg(理論の75%)
純度:75%
Rt(HPLC-MS):1.79分(方法C)
工程3:3-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-トリメチルシラニルエチニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:35mg(理論の25%)
Rt(HPLC-MS):1.88分(方法C)
中間体99:
3-{1-[6-(5-ベンジルオキシ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:33.1g(理論の72%)
工程2:(6-ベンジルオキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-アセトニトリル
収量:10.9g(理論の81%)
ESI-MS:m/z=268 (M-H)-
Rf:0.75(シリカゲル,DCM)
工程3:(3-アミノ-6-ベンジルオキシ-ピリジン-2-イル)-アセトニトリル
収量:1.80g(理論の9%)
ESI-MS:m/z=225 (M+H)+-
Rt(HPLC-MS):1.10分(方法C)
工程4:(5-ベンジルオキシ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メタノン
収量:420mg(理論の45%)
ESI-MS:m/z=364 (M+H)+-
Rt(HPLC-MS):1.79分(方法C)
工程5:3-{1-[6-(5-ベンジルオキシ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:210mg(理論の91%)
ESI-MS:m/z=604 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.75分(方法C)
収量:1.6g(理論の90%)
ESI-MS:m/z=375/377 (Br) (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.08分(方法C)
工程2:4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-2-カルボン酸メチル
収量:0.50g(理論の53%)
ESI-MS:m/z=355 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.83分(方法C)
工程3:4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-2-カルボン酸
収量:0.37g(理論の53%)
ESI-MS:m/z=341 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.63分(方法C)
中間体101:
(S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-5,5-ジメチルピペリジン
収量:0.40g(理論の53%)
ESI-MS:m/z=226 (M+H)+ +
Rt(HPLC-MS):1.55分(方法C)
中間体102:
6-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸tert.ブチル
収量:7.0g(理論の14%)
ESI-MS:m/z=181 (M-H)-
工程2:6-ヒドロキシ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸
収量:2.8g(理論の66%)
ESI-MS:m/z=153 (M-H)-
工程3:6-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸塩化物
収量:1.0g(理論の31%)
工程4:6-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸tert.ブチル
収量:5.7g(理論の79%)
収量:83mg(理論の59%)
ESI-MS:m/z=467 (M+H)+
Rf:0.66(シリカゲル,DCM/MeOH/NH4OH=75/25/5)
3-{1-[3-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:36mg(理論の38%)
ESI-MS:m/z=499 (M+H)+
3-[4'-(2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-1.2'-ビピリジニル-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:10mg(理論の5%)
ESI-MS:m/z=468 (M+H)+
Rf:0.74(シリカゲル,溶出液A)
1-[4'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1.2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:20mg(理論の6%)
ESI-MS:m/z=459 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.14分(方法C)
3-[2'-(2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-1,4'-ビピリジニル-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:45mg(理論の24%)
ESI-MS:m/z=468 (M+H)+
Rf:0.57(シリカゲル,溶出液A)
1-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:190mg(理論の38%)
ESI-MS:m/z=459 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.0分(方法C)
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸ベンジル-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
収量:62mg(理論の72%)
ESI-MS:m/z=569 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.52分(方法C)
3-{1-[6-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:22mg(理論の16%)
ESI-MS:m/z=531 (M+H)+
Rt(HPLC):2.51分(方法E)
1-{1-[6-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:34mg(理論の16%)
ESI-MS:m/z=474 (M+H)+
Rt(HPLC):2.03分(方法E)
7-メトキシ-3-{1-[6-(3-フェニル-1,4,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:79mg(理論の68%)
ESI-MS:m/z=579 (M+H)+
Rt(HPLC):2.88分(方法E)
収量:50mg(理論の16%)
ESI-MS:m/z=448 (M+H)+
Rt(HPLC-MSl):2.69分(方法E)
収量:65mg(理論の51%)
ESI-MS:m/z=469 (M+H)+
Rf:0.48(溶出液A)
収量:330mg(理論の65%)
ESI-MS:m/z=442 (M+H)+
Rf:0.52(溶出液A)
下表で指定した量のアミン誘導体を10mLのDMF中の100mg(0.39mmol)の(6-クロロピリミジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンと100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。種々のやり方で仕上げを行うことができた:
[A]:回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を20mLの水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、メタノールと撹拌して再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。
[B]:回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を20mLの水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル及びイソプロパノールと撹拌して再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。
90mg(0.31mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩を10mLのDMF中の(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン誘導体と100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してからエバポレートし、残留物を20mLの水と混ぜ合わせてRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いてエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。
1-{1-[6-(1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:60mg(理論の44%)
ESI-MS:m/z=470 (M+H)+
Rf:0.50(シリカゲル,溶出液A)
100mg(0.37mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンを10mLのDMF中の相当量の(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン誘導体(下表参照)と100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してから真空中でエバポレートし、残留物を20mLの水と混ぜ合わせてRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、メタノールと撹拌し、再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。
3-{1-[6-(2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:35mg(理論の18%)
ESI-MS:m/z=499 (M+H)+
Rf:0.70(シリカゲル,溶出液A)
7-クロロ-3-{1-[6-(2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:117mg(理論の69%)
ESI-MS:m/z=503/505 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.87分(方法E)
収量:30mg(理論の19%)
ESI-MS:m/z=476/478 (M+H)+
Rf:0.44(シリカゲル,溶出液A)
相当量のアミン誘導体(下表参照)を10mLのDMF中の100mg(0.34mmol)の(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノンと100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してから真空中でエバポレートし、残留物を20mLの水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、メタノールと撹拌して再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。この一般的作業方法に従って下記実施例を合成した。
収量:55mg(理論の36%)
ESI-MS:m/z=520/522 (M+H)+
Rf:0.44(シリカゲル,溶出液A)
0.30mmolのアミン誘導体を10mLのDMF中の100mg(0.30mmol)の(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノンと100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してから真空中でエバポレートし、残留物を20mLの水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、メタノールと撹拌して再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。この一般的作業方法に従って下記実施例を合成した。
収量:50mg(理論の37%)
ESI-MS:m/z=460 (M+H)+
Rf:0.52(溶出液A)
1-{1-[6-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:100mg(理論の70%)
ESI-MS:m/z=488 (M+H)+
Rt(HPLC):3.5分(方法C)
(5-フルオロ-1-{6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチル
収量:116mg(理論の50%)
ESI-MS:m/z=532 (M+H)+
Rt (HPLC-MS):1.32分(方法C)
1-{1-[6-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:85mg(理論の61%)
ESI-MS:m/z=478 (M+H)+
Rf:0.52(溶出液A)
1-{1-[6-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:55mg(理論の57%)
ESI-MS:m/z=470 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.5分(方法K)
1-(1-{6-[3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:55mg(理論の24%)
ESI-MS:m/z=553 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.0分(方法C)
1-{6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
収量:35mg(理論の16%)
ESI-MS:m/z=514 (M+H)+
Rf:0.55(シリカゲル,溶出液A)
1-(1-(6-(スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-1'-イルカルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
収量:187mg(理論の62%)
ESI-MS:m/z=482 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.37分(方法C)
100mg(0.31mmol)のTBTUを10.0mLのDMF中の100mg(0.29mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、相当量のアミン(下表参照)及び45μLのトリエチルアミンに加えてRTで一晩撹拌した。回転式エバポレーターを用いて反応混合をエバポレートした。残留物を3mLのDMFに溶かして分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてから凍結乾燥した。
1-{6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
収量:10mg(理論の7%)
ESI-MS:m/z=486 (M+H)+
Rf:0.07(シリカゲル,溶出液A)
100mg(0.31mmol)のTBTUを1.5mLのDMF中の100mg(0.29mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、相当量のアミン(下表参照)及び100μL(0.71mmol)のトリエチルアミンに加えて混合物をRTで一晩撹拌した。2つの異なる方法で仕上げを行った:
[A] 反応混合物を5mLの水で希釈し、分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてから凍結乾燥した。
[B] 反応混合物をシリンジフィルターでろ過し、分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてから凍結乾燥した。
62mg(0.19mmol)のTBTUを1.5mLのDMF中の60mg(0.18mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、0.18mmolのアミン及び52μL(0.37mmol)のトリエチルアミンに加えて混合物をRTで4時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量:40mg(理論の33%)
ESI-MS:m/z=457 (M+H)+
Rf:0.53(シリカゲル,溶出液A)
収量:1mg(理論の4%)
ESI-MS:m/z=457 (M+H)+
Rf:0.51(シリカゲル,溶出液A)
3-{1-[6-(7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:27mg(理論の43%)
ESI-MS:m/z=514 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.19分(方法E)
収量:62mg(理論の46%)
ESI-MS:m/z=456 (M+H)+
Rf:0.74(シリカゲル,溶出液A)
収量:65mg(理論の46%)
ESI-MS:m/z=473 (M+H)+
Rf:0.57(シリカゲル,溶出液A)
収量:75mg(理論の44%)
ESI-MS:m/z=440 (M+H)+
Rf:0.55(シリカゲル,溶出液A)
収量:210mg(理論の63%)
ESI-MS:m/z=454 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.46分(方法C)
収量:40mg(理論の34%)
ESI-MS:m/z=458 (M+H)+
Rf(シリカゲル):0.45(溶出液A)
3-{1-[6-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:58mg(理論の38%)
ESI-MS:m/z=535 (M+H)+
Rf(シリカゲル):0.70 (DCM/シクロヘキサン/MeOH/NH4OH = 70:15:15:2)
3-{1-[6-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと同様に、適量の溶媒、例えばNMP又はDMF中、各場合0.15〜0.44mmolの6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、1.0〜1.3当量のTBTU、1.2〜4.2当量のTEA及び1〜1.5当量のそれぞれのアミンから下記化合物を調製した。
4'-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]-[1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
収量:24mg(理論の18%)
ESI-MS:m/z=559 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.23分(方法O)
4'-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
収量:19mg(理論の14%)
ESI-MS:m/z = 555 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.29分(方法C)
3-[4'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:490mg(理論の39%)
ESI-MS:m/z=547 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.5分(方法C)
3-[2'-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:55mg(理論の15%)
ESI-MS:m/z=534 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.40分(方法C)
7-メトキシ-3-{1-[6-(オクタヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:520mg(理論の40%)
ESI-MS:m/z=505 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.28分(方法E)
3-{1-[4-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:8mg(理論の6%)
ESI-MS:m/z=532 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.11分(方法E)
3-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:58mg(理論の6%)
ESI-MS:m/z=531 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.45分(方法C)
4'-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
収量:38mg(理論の15%)
ESI-MS:m/z=523 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.53分(方法C)
3-[4'-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:42mg(理論の12%)
ESI-MS:m/z=534 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.4分(方法C)
3-{1-[6-(ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:74mg(理論の75%)
ESI-MS:m/z=491 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.14分(方法E)
3-{1-[6-(4,4-ジメチル-4.7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:62mg(理論の54%)
ESI-MS:m/z = 547 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.57分(方法E)
3-{1-[6-(6-フルオロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:22mg(理論の26%)
ESI-MS:m/z=559 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.49分(方法C)
3-{1-[6-(5-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:64mg(理論の60%)
ESI-MS:m/z=531 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.8分(方法K)
3-{1-[6-(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量:81mg(理論の60%)
ESI-MS:m/z=541 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.59分(方法E)
3-(1-(6-(2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'-イルカルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量:5mg(理論の7%)
ESI-MS:m/z=539 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.98分(方法E)
1-{1-[6-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:76mg(理論の66%)
ESI-MS:m/z=492 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.6分(方法K)
適量のDMF中、各場合0.24〜0.43mmolの-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、1〜1.5当量のそれぞれのアミン、1.0〜1.2当量のTBTU及び1.1〜4.1当量のトリエチルアミンから、1-{1-[6-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンと同様に、以下の化合物を調製した。
1-{1-[2-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:25mg(理論の30%)
ESI-MS:m/z=474 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):0.91分(方法C)
1-[4'-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:74mg(理論の6%)
ESI-MS:m/z=477 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.26分(方法C)
1-[4'-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:46mg(理論の2%)
ESI-MS:m/z=477 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.4分(方法E)
下記一般的作業方法に従って以下の化合物を調製した:
1〜3mLのNMP中で0.4〜1mmolの1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩、1当量のそれぞれのクロロピリジン及び3当量の炭酸カリウムを130℃にて4〜12時間撹拌した。HPLCで精製を行った。1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-二塩酸塩の代わりに遊離塩基を使用する場合は、炭酸カリウムを1当量だけ用いた。
1-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:74mg(理論の6%)
ESI-MS:m/z=477 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.26分(方法C)
6'-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリル
収量:23mg(理論の16%)
ESI-MS:m/z=498 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 3.33分(方法B)
第2生成物として下記化合物を得た。
実施例173:
4'-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
収量:16mg(理論の11%)
ESI-MS:m/z=498 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.67分(方法B)
6'-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリル
収量:18mg(理論の13%)
ESI-MS:m/z=466 (M+H)+
Rt(HPLC-MS): 3.67分(方法E)
第2生成物として下記化合物を得た。
実施例175:
4'-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
収量:5mg(理論の4%)
ESI-MS:m/z = 466 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.77分(方法E)
1-{4'-[3-(2-メトキシ-エチル)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:35mg(理論の40%)
ESI-MS:m/z=499 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.24分(方法C)
1mLのDMF中で、各場合0.18mmolの4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸、1.1当量のトリエチルアミン、1.1当量のTBTU及び1当量のそれぞれのアミンから、1-{4'-[3-(2-メトキシ-エチル)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンと同様に、下記化合物を調製した。
収量:125mg(理論の72%)
ESI-MS:m/z=454 (M+H)+
Rf:0.67(シリカゲル,DCM/シクロヘキサン/MeOH/NH4OH 70:15:15:2)
収量:30mg(理論の28%)
ESI-MS:m/z = 470 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.49分(方法C)
3mLのDMF中、各場合0.23mmolの6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、2.2〜3.1当量のトリエチルアミン、1.2当量のTBTU及び1.1当量のそれぞれのアミンから、3-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1H-キノリン-2-オンと同様に下記化合物を調製した。
1-{1-[6-(5-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:75mg(理論の67%)
ESI-MS:m/z = 474(M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.2分(方法K)
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド
収量:70mg(理論の52%)
ESI-MS:m/z = 462 (M+H)+
Rf:0.73(シリカゲル,DCM/シクロヘキサン/MeOH/NH4OH 70:15:15:2)
1-[4'-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:40mg(理論の9%)
ESI-MS:m/z = 517 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.62分(方法C)
1-[6'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-2'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:62mg(理論の20%)
ESI-MS:m/z=487 (M-H)-
Rt(HPLC):1.7分(方法C)
N-[4'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド
収量:160mg(理論の32%)
ESI-MS:m/z = 566(M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.4分(方法C)
1-[4'-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:0.25g(理論の32%)
ESI-MS:m/z = 507(M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.59分(方法C)
3-(1-(6-((4aR,8aS)-デカヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量:5.1mg
ESI-MS:m/z = 519 (M+H)+
350μLのDMF中で4.0mg(10μmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、3.6mg(11μmol)のTBTU、12μmolの対応するアミン及び3.9μLのDIPEAからデカヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オンと同様に下記化合物を調製した。
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸メチル-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル)-アミド
収量:2.2mg
ESI-MS:m/z = 569 (M+H)+
3-{1-[6-(7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:40mg(理論の25%)
ESI-MS:m/z = 599 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.11分(方法E)
3-(5-フルオロインドリン-1-カルボニル)-5-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]-ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-1-オキシド
収量:40mg(理論の30%)
ESI-MS:m/z = 532 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.44分(方法C)
1-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:0.4mg(理論の0.5%)
ESI-MS:m/z = 513 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.44分(方法C)
6'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリル
収量:10mg(理論の4%)
ESI-MS:m/z = 541 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.68分(方法C)
3-{1-[6-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:69mg(理論の52%)
ESI-MS:m/z=529 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.87分(方法E)
3-[6'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-2'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:33mg(理論の14%)
ESI-MS:m/z = 530 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.07分(方法B)
収量:4mg(理論の11%)
ESI-MS:m/z = 500 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.56分(方法C)
3-{1-[6-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:58mg(理論の44%)
ESI-MS:m/z=517 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.56分(方法C)
3-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-オン
収量:26mg(理論の22%)
ESI-MS:m/z = 474 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.20分(方法C)
3-[5'-エチニル-2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:8mg(理論の26%)
ESI-MS:m/z = 540 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.56分(方法C)
1-[6'-クロロ-4'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:350mg(理論の22%)
ESI-MS:m/z = 493 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.73分(方法O)
3-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-オン
収量:99mg(理論の83%)
ESI-MS:m/z = 474 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.43分(方法C)
1-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボニル]-1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オン
収量:70mg(理論の75%)
ESI-MS:m/z=553 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.84分(方法E)
1-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボニル]-1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オン
収量:44mg(理論の47%)
ESI-MS:m/z=553 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.00分(方法E)
3-[6'-クロロ-4'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:750mg(理論の42%)
ESI-MS:m/z = 550 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.96分(方法O)
3-{1-[6-(5-ヒドロキシメチル-4.7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:40mg(理論の29%)
ESI-MS:m/z=549 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.89分(方法E)
4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-2-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ベンゾニトリル
収量:4mg(理論の4%)
ESI-MS:m/z=483 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.64分(方法C)
1-{1-[6-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:57mg(理論の46%)
ESI-MS:m/z=472 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.11分(方法C)
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸(1H-インダゾール-4-イル)-アミド
収量:24mg(理論の19%)
ESI-MS:m/z=513 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.35分(方法C)
3-{1-[3-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:10mg(理論の5%)
ESI-MS:m/z = 515 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.69分(方法C)
7-メトキシ-3-{1-[6-(4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:14mg(理論の12%)
ESI-MS:m/z=534 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.30分(方法C)
1-{6-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボニル}-1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オン
収量:60mg(理論の67%)
ESI-MS:m/z=524 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.20分(方法E)
7-メトキシ-3-(1-(6-(1'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,4'-イソキノリン]-2'-イル-カルボニル)-ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量:33mg(理論の54%)
ESI-MS:m/z=581 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.74分(方法C)
3-{1-[6-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:45mg(理論の30%)
ESI-MS:m/z=529 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.97分(方法E)
3-{1-[6-(3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:43mg(理論の41%)
ESI-MS:m/z=502 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.32分(方法C)
1-{1-[6-(5-ヒドロキシメチル-4.7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:25mg(理論の20%)
ESI-MS:m/z=492 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.12分(方法C)
収量:6mg(理論の5%)
ESI-MS:m/z=456 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.10分(方法C)
1-{1-[6-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量:36mg(理論の29%)
ESI-MS:m/z=472 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.44分(方法E)
3-(1-{6-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボニル]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:40mg(理論の43%)
ESI-MS:m/z=605 (M+H)+
3-(1-(6-(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-d]アゼピン-6-カルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量:21mg(理論の25%)
ESI-MS:m/z=517 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.29分(方法B)
7-メトキシ-3-{1-[6-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:35mg(理論の33%)
ESI-MS:m/z=529 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.55分(方法C)
収量:45mg(理論の34%)
ESI-MS:m/z=456 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.18分(方法?)
3-{1-[6-(2-エチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:110mg(理論の52%)
ESI-MS:m/z = 527 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):1.62分(方法C)
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アミド
収量:7mg(理論の5%)
ESI-MS:m/z=527 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.07分(方法S)
7-メトキシ-3-{1-[6-(5-オキソ-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量:16mg(理論の11%)
ESI-MS:m/z=520 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):2.17分(方法E)
(実施例I)
1mgの活性成分を含む散剤吸入用カプセル剤
組成:
散剤吸入用の1カプセル剤は下記成分を含む:
活性成分 1.0mg
ラクトース 20.0mg
硬ゼラチンカプセル 50.0mg
71.0mg
調製方法:
活性成分を吸入物質に必要な粒径に粉砕する。粉砕した活性成分をラクトースと均質に混合する。混合物を硬ゼラチンカプセル中に移す。
1mgの活性成分を含む、Respimat(登録商標)用吸入可能溶液
組成:
1パフは下記成分を含む:
活性成分 1.0mg
塩化ベンザルコニウム 0.002mg
エデト酸二ナトリウム 0.0075mg
精製水を加えて 15.0μlへ
調製方法:
活性成分と塩化ベンザルコニウムを水に溶かしてRespimat(登録商標)カートリッジ内に移す。
1mgの活性成分を含む、噴霧器用の吸入可能溶液
組成:
1バイアルは下記成分を含む:
活性成分 0.1g
塩化ナトリウム 0.18g
塩化ベンザルコニウム 0.002g
精製水を加えて 20.0mlへ
調製方法:
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
1mgの活性成分を含む、噴霧ガス作動型定量エアロゾル
組成:
1パフは下記成分を含む:
活性成分 1.0mg
レシチン 0.1%
噴霧ガスを加えて 50.0μlへ
調製方法:
微粉化活性成分をレシチンと噴霧ガスの混合物に均質に懸濁させる。計量バルブを備えた加圧容器内に懸濁液を移す。
1mgの活性成分を含む点鼻薬
組成:
活性成分 1.0mg
塩化ナトリウム 0.9mg
塩化ベンザルコニウム 0.025mg
エデト酸二ナトリウム 0.05mg
精製水を加えて 0.1mlへ
調製方法:
活性成分と賦形剤を水に溶かして適切な容器内に移す。
5ml当たり5mgの活性物質を含む注射液
組成:
活性物質 5mg
グルコース 250mg
ヒト血清アルブミン 10mg
グリコフロール 250mg
注射用水を加えて 5mlへ
製法:
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし;ヒト血清アルブミンを加え;加熱しながら活性成分を溶かし;WfIを補って指定体積とし;窒素ガス下でアンプル内に移す。
20ml当たり100mgの活性物質を含む注射液
組成:
活性物質 100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4 12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4 *2H2O 2mg
塩化ナトリウム 180mg
ヒト血清アルブミン 50mg
ポリソルベート80 20mg
注射用水を加えて 20mlへ
製法:
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし;ヒト血清アルブミンを加え;加熱しながら活性成分を溶かし;WfIを補って指定体積とし;アンプル内に移す。
10mgの活性物質を含む凍結乾燥品
組成:
活性物質 10mg
マンニトール 300mg
ヒト血清アルブミン 20mg
注射用水を加えて 2mlへ
製法:
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし;ヒト血清アルブミンを加え;加熱しながら活性成分を溶かし;WfIを補って指定体積とし;バイアル内に移し;凍結乾燥する。
凍結乾燥品用の溶媒:
ポリソルベート80=Tween 80 20mg
マンニトール 200mg
注射用水を加えて 10mlへ
製法:
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし;アンプル内に移す。
20mgの活性物質を含む錠剤
組成:
活性物質 20mg
ラクトース 120mg
トウモロコシデンプン 40mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ポビドンK25 18mg
製法:
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し;ポビドン水溶液と顆粒化し;ステアリン酸マグネシウムと混合し;錠剤成形機で圧縮する;錠剤質量200mg。
20mgの活性物質を含むカプセル剤
組成:
活性物質 20mg
トウモロコシデンプン 80mg
高分散性シリカ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
製法:
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し;ステアリン酸マグネシウムと混合し;カプセル充填機で混合物を3号硬ゼラチンカプセルに詰める。
50mgの活性物質を含む座剤
組成:
活性物質 50mg
硬質脂肪(アデプスソリダス(Adeps solidus))適量加えて 1700mgへ
製法:
硬質脂肪を約38℃で融解させ;粉砕した活性物質を溶融硬質脂肪に均質に分散させ;約35℃に冷ました後、チルド型内に注ぐ。
1ml当たり10mgの活性物質を含む注射液
組成:
活性物質 10mg
マンニトール 50mg
ヒト血清アルブミン 10mg
注射用水を加えて 1mlへ
製法:
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし;ヒト血清アルブミンを加え;加熱しながら活性成分を溶かし;WfIを補って指定体積とし;窒素ガス下でアンプル内に移す。
Claims (25)
- 下記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。
(式中
R1は、下記一般式II
(式中、
G-Lは、N、N-C(R5.1)2、C=C(R5.1)、C=N、C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)2-C(R5.1)2、C=C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)=C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2-N(R5.2)、C=C(R5.1)-N(R5.2)、C(R5.1)-C(R5.1)=N、C(R5.1)-N(R5.2)-C(R5.1)2、C=N-C(R5.1)2、C(R5.1)-N=C(R5.1)、C(R5.1)-N(R5.2)-N(R5.2)、C=N-N(R5.2)、N-C(R5.1)2-C(R5.1)2、N-C(R5.1)=C(R5.1)、N-C(R5.1)2-N(R5.2)、N-C(R5.1)=N、N-N(R5.2)-C(R5.1)2又はN-N=C(R5.1)を表し、
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれるC(R6)2基は、C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル又はヘテロシクリルの中から選択される環式基を表すこともあり、或いは
Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒にC3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基(相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい)を表すこともある)
の基を表し、
R2は、
(a) H、
(b) F、-CN、C1-3-アルキル、-CO2-R2.1又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R2.1は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R3は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R3.1、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R3.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R3.2で置換されているアリール基、
(f) 1又は2個の基R3.2で置換されているヘテロシクリル基、
(g) C5-7-シクロアルキル基(アリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R3.2で置換されている)、
(h) 1又は2個の基R3.2で置換されているヘテロアリール基、
(i) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3.1は、
(a) H、
(b) 基R3.1.1及びR3.1.2で置換されているアリール基、
(c) 基R3.1.1及びR3.1.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R3.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR3.1.1.1R3.1.1.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR3.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR3.1.1.1R3.1.1.2、-C(O)-O-R3.1.1.3、-NR3.1.1.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR3.1.1.1R3.1.1.2、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3.1.1.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R3.1.1.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R3.1.1.1とR3.1.1.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルの中から選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R3.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R3.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR3.2.1R3.2.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR3.2.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR3.2.1R3.2.2、-C(O)-O-R3.2.3、-NR3.2.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR3.2.1R3.2.2、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3.2.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R3.2.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R3.2.1とR3.2.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルの中から選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R3.2.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個の基R4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R4.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R4.2で置換されているアリール基、
(f) 1又は2個の基R4.2で置換されているヘテロシクリル基、
(g) C5-7-シクロアルキル基(アリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている)、
(h) 1又は2個の基R4.2で置換されているヘテロアリール基、
(i) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているアリール基、
(c) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-C(O)-O-R4.1.1.3、-NR4.1.1.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR4.1.1.1R4.1.1.2、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.1.1.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.1.1.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.1.1.1とR4.1.1.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR4.2.1R4.2.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR4.2.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.2.1R4.2.2、-C(O)-O-R4.2.3、-NR4.2.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR4.2.1R4.2.2、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.2.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.2.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.2.1とR4.2.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルの中から選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4.2.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R3とR4が、これらが結合している窒素原子と一緒に下記基:
(a) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている)
(b) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(2つの隣接炭素原子において各場合基R4.3及びR4.4で置換されている)
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員又は6員ヘテロアリール基に縮合しており、さらにこの縮合されているヘテロアリール基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)、又は
(f) ヘテロアリール基(1、2又は3個の炭素原子において各場合、基R4.5で置換されている)
を表し、
R4.3は、相互独立に
(a) H、C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)、HO-C(O)、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CN、
(b) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、
(c) 5員又は6員ヘテロアリール基、
(d) アリール
を表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-O-C(O)-、-CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、C3-6-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.3とR4.4が、これらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル又はヘテロシクリル基を表すこともあり、
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR4.5.2R4.5.3、-CN、-C(O)-O-R4.5.1、-C(O)-NR4.5.2R4.5.3、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d) アリール、ヘテロアリール
を表し、
R4.5.1は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.5.2がH、C1-3-アルキルを表し、
R4.5.3がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.5.2とR4.5.3が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルの中から選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R5.2は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2-R7、-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-NR8-C(O)-R9、-NR8-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているアリール基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)、
(e) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロアリール基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)、
(f) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロ環式基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-O-(CO)-NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-N(R8)-C(O)-R9、-N(R8)-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-N(R8)-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル(該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル(該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり(ここで、前記環は無置換でよく、或いは1、2若しくは3個の置換基R7又はフッ素で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である)、
mは、数0、1又は2の1つを表し、
sは、数1、2又は3の1つを表し、
Uは、N、N-オキシド又はC-R10を表し、
Vは、N、N-オキシド又はC-R11を表し、
Xは、N、N-オキシド又はC-R12を表し、
Yは、N又はC-R13を表し、
このとき前記U、V、X及びYは最高3つが同時に窒素原子を表し、
R10は、H、ハロゲン、-CN、C1-3-アルキル、-CF3、C2-6-アルキニル、HO-C2-6-アルキニレンを表し、
R11は、H、Cl、C1-3-アルキル、-NR11.1R11.2又は-O-C1-3-アルキルを表し、
R11.1は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R11.2は、H又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R12は、H、ハロゲン、-CN、C1-3-アルキル、-CF3、C2-6-アルキニルを表し、かつ
R13は、H、ハロゲン又はC1-3-アルキルを表す。) - U、V、X、Y、R2、R3及びR4が請求項1の定義どおりであり、かつ
R1が下記一般式II
(式中、
G-Lは、N、N-C(R5.1)2、C=C(R5.1)、C=N、C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)2-C(R5.1)2、C=C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)=C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2-N(R5.2)、C=C(R5.1)-N(R5.2)、C(R5.1)-C(R5.1)=N、C(R5.1)-N(R5.2)-C(R5.1)2、C=N-C(R5.1)2、C(R5.1)-N=C(R5.1)、C(R5.1)-N(R5.2)-N(R5.2)、C=N-N(R5.2)、N-C(R5.1)2-C(R5.1)2、N-C(R5.1)=C(R5.1)、N-C(R5.1)2-N(R5.2)、N-C(R5.1)=N、N-N(R5.2)-C(R5.1)2又はN-N=C(R5.1)を表し、
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれるC(R6)2は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニルの中から選択される環式基を表すこともあり、或いは
Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S-ジオキシド、1H-キノリニル-2-オン、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニル(相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい)から選択される基を表すこともあり、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R5.2は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2-R7、C(O)-NR8R9、-O-C(O)-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-NR8-C(O)-R9、-NR8-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているアリール基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)、
(e) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロアリール基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)、
(f) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロ環式基(ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-O-(CO)-NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-N(R8)-C(O)-R9、-N(R8)-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-N(R8)-SO2-R9、-S(O)m-R8、CN、NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり(ここで、前記環は無置換でよく、或いは1、2若しくは3個の置換基R7又はフッ素で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である)、
mは、数0、1又は2の1つであり、かつ
sは、数1、2又は3の1つである)
の基を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - U、V、X、Y、R2、R3及びR4が請求項1の定義どおりであり、かつ
R1が下記一般式
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される基(相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい)を表すこともあり、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-CO2R7、-C(O)NR8R9、-SO2-NR8R9、-N(R8)-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-S(O)m-R8、-CN、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり(ここで、前記環は無置換でよく、又は1、2若しくは3個の置換基R7で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である)、
mは、数0、1又は2の1つであり、かつ
sは、数1、2又は3の1つである)
の基を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - U、V、X、Y、R2、R3及びR4が請求項1の定義どおりであり、かつ
R1が下記一般式
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される基(相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい)を表すこともあり、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6は、
(a) H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-OR7、-CO2R7、-S(O)m-R8、-CN、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル(このとき該基は、無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり(ここで、前記環は無置換でよく、又は1、2若しくは3個の置換基R7で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である)、
mは、数0、1又は2の1つであり、かつ
sは、数1、2又は3の1つである)
の基を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - U、V、X、Y、R2、R3及びR4が請求項1の定義どおりであり、かつ
R1が下記式
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいフェニル基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン及びトリアゾールの中から選択されるヘテロアリール基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基(ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい)
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-S(O)m-R8、-CN、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R7.1は、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、フェニル又はベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはH3C-O-で置換されていてもよい)
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、フェニル又はベンジル(このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはH3C-O-で置換されていてもよい)
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり(このとき前記環は無置換又は置換基R7で置換されていてよい)、
mは、数0、1又は2の1つを表し、かつ
sは、数1、2又は3の1つを表す)、
の基を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - U、V、X、Y、R1、R3及びR4が請求項1、2、3、4、5又は6の定義どおりであり、かつR2が水素原子である、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - U、V、X、Y、R1及びR2が請求項1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R3が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個の基R4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R4.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R4.2で置換されているアリール基、
(f) C5-7-シクロアルキル基(アリール基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている)、又は
(g) 1又は2個の基R4.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているフェニル基、
(c) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-S-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-C(O)-O-R4.1.1.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.1.1.1がH、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.1.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.1.1.1とR4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基を表すこともあり、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-NR4.2.1R4.2.2、-S-C1-3-アルキル、-NR4.2.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.2.1R4.2.2、-C(O)-O-R4.2.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.2.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.2.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.2.1とR4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルの中から選択され、かつF、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の基でさらに置換されていてもよい基を表すこともあり、
R4.2.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基:
(a) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている)、
(b) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(2つの隣接炭素原子において各場合基R4.3及びR4.4で置換されている)
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員又は6員ヘテロアリール基に縮合しており、さらにこの縮合されているヘテロアリール基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)、又は
(f) ヘテロアリール基(1、2又は3個の炭素原子において基R4.5で置換されている)
を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)、HO-C(O)、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O、シクロプロピル、C1-3-アルキル-O-C(O)、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、ヘテロシクリルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル-若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル又はヘテロシクリル基を表すこともあり、
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、-C(O)-O-R4.5.1、-C(O)-NR4.5.2R4.5.3、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d) フェニル
を表し、
R4.5.1は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.5.2は、H、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.5.3は、H、C1-3-アルキルを表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - U、V、X、Y、R1及びR2が請求項1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R3が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル、又は
(d) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個の基R4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R4.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R4.2で置換されているアリール基、
(f) C5-6-シクロアルキル基(フェニル基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている)
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているフェニル基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、-C(O)-O-R4.1.1.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、-O-C(O)-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基:
(a) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている)、
(b) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基(2つの隣接炭素原子において各場合基R4.3及びR4.4で置換されている)
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらに5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員又は6員ヘテロアリール基に縮合しており、さらにこの縮合されているヘテロアリール基が1、2又は3個の基R4.5で置換され、かつ下記基
(f) ヘテロアリール基(1、2又は3個の炭素原子において各場合基R4.5で置換されている)
を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、シクロプロピル、C1-3-アルキル-O-C(O)、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル又はヘテロシクリル基を表すこともあり、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、又は
(d) フェニル
を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - U、V、X、Y、R1及びR2が請求項1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R3が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、又は
(d) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R3.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個のR4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) C5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個のR4.2で置換されているフェニル基、
(f) C5-6-シクロアルキル基(フェニル基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている)
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているフェニル基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、-C(O)-O-R4.1.1.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基:
(a) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基(ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びピロリジノニルの中から選択され、かつ炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている)、
(b) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基(ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びピロリジノニルの中から選択される、かつ2個の隣接炭素原子において各場合基R4.3及びR4.4で置換されている)、
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニル及びオキサゼパニルの中から選択され、かつ炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらに、ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニル及びオキサゼパニルの中から選択される5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)、
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(下記基
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基(下記基
(f) ヘテロアリール基(インドール、イソインドール、アザインドール、インダゾール及びベンゾイミダゾールの中から選択され、かつ1、2又は3個の炭素原子において基R4.5で置換されている)
を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、シクロプロピル、C1-3-アルキル-O-C(O)-、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル-若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-6-シクロアルキル基又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、
(c) C1-3-アルキル-若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、又は
(d) フェニル
を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - U、V、X、Y、R1及びR2が請求項1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R3が、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、かつ
R4が、H又は下記基
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - U、V、X、Y、R1及びR2が請求項1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に一不飽和5員ヘテロ環式基(炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている)を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C(O)-、シクロプロピル、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル基又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、NO2、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
(d) フェニル
を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - U、V、X、Y、R1及びR2が請求項1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記一般式IIIa又はIIIb
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-O-C(O)、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、或いは
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル基又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、NO2、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)、又は
(d) フェニル
を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - R1、R2、R3及びR4が、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14の定義どおりであり、かつ
U-V-Xが下記基
-N=N-(C-R12)=、-N=(C-R11)-N=、-N=(C-R11)-(C-R12)=、-(N-オキシド)=(C-R11)-(C-R12)=、-(C-R10)=N-N=、-(C-R10)=N-(C-R12)=、-(C-R10)=N(オキシド)-(C-R12)=、-(C-R10)=(C-R11)-N=、-(C-R10)=(C-R11)-(N-オキシド)=、-(C-R10)=(C-R11)-(C-R12)=
から選択される基を表し、
R10は、H、-CNを表し、
R11は、H、-NR11.1R11.2又は-O-C1-3-アルキルを表し、
R11.1は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R11.2は、H又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R12は、H、-CNを表し、かつ
Yが、N又はCHを表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - R1が、下記基
R2が、Hを表し、
R3が、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基(各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)
を表し、かつ
R4が、H又は下記基
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基:
かつ下記環
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物。 - 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物と、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又は請求項20に記載の生理学的に許容しうる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む薬物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の、頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛の急性治療及び予防的治療用薬物を製造するための使用。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の、非インスリン依存性糖尿病(「NIDDM」)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒に起因する下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷(日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒性トキシデルミイズ及び重度のかゆみを含む)、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(骨関節炎、関節リウマチ、神経性関節炎)、汎発性軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果として低下した組織への血液供給に付随する疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法によって誘発された神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織外傷によって誘発された神経障害、三叉神経痛、側頭下顎機能不全、CRPS(複合局所痛症候群)、背中痛、並びに内臓の病気、例えば刺激性腸症候群(IBS)、炎症性腸症候群を治療するため、一般的な疼痛を軽減するため、又はエストロゲン欠乏女性及び前立腺癌のホルモン治療患者及び去勢男性で血管拡張及び増大した血流によって起こる更年期顔面紅潮の症候の予防的治療若しくは急性治療用の薬物を製造するための使用。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の、頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛の急性治療及び予防的治療用、刺激性腸症候群(IBS)の治療用並びにエストロゲン欠乏女性の顔面紅潮の予防的治療及び急性治療用の薬物を製造するための使用。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物を非化学的方法で不活性な担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする請求項21に記載の薬物の製造方法。
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