CN103524501B - 一种5-氮杂吲哚啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物的制备方法，具体涉及一种5-氮杂吲哚啉的制备方法。所述5-氮杂吲哚啉的制备方法，是以式II化合物为原料，首先经缩合反应获式III化合物、进一步经卤代反应获式IV化合物以及最后经还原环合反应获目标产物式I化合物，反应路线如下：
Description
技术领域
本发明属于化合物的制备方法，具体涉及一种5-氮杂吲哚啉的制备方法。
背景技术
专利文件WO2009147476中提供了一系列用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）药物的活性化合物，该系列化合物的一个重要边链为5-氮杂吲哚啉(式I化合物)，化学名：2,3-二氢-1H吡咯并[3,2-c]-吡啶。
专利文件WO2004/081009中提供了具有转化生长因子介导疾病治疗活性的一系列化合物，而式I化合物也是其中一类重要的边链。
目前式I化合物的制备方法主要有以下几个。
1.文献Journal of Organic Chemistry,vol.64,9430–9443中是以4-氨基吡啶
为原料，经四步反应获得，其中采用易燃易爆的环氧乙烷进行3位羟乙
基取代，该步反应需要在-78℃的条件下进行，不适于工业化应用，反应
方程式如下：
2.专利文件US2011/21500中的路线是以3-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经三步反应获得，其中最后一步双键的还原需要用到贵金属Pd催化，并且收率仅41%，同样也不甚理想，反应方程式如下：
综上所述，目前的式I化合物的合成方法均不适于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是目前的合成方法均不适于工业化应用，为了克服以上不足，提供了一种5-氮杂吲哚啉的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：所述5-氮杂吲哚啉的制备方法，是以式II化合物为原料，首先经缩合反应获式III化合物、进一步经卤代反应获式IV化合物以及最后经还原环合反应获目标产物式I化合物，反应路线如下：
式II化合物的化学名为3-甲基-4-硝基吡啶，
式III化合物的化学名为4-硝基-3-羟乙基吡啶，
式IV化合物的化学名为4-硝基-3-氯乙基吡啶盐酸盐。
需要指出的是，卤代反应可以是氯代获得式IV化合物，也可以是溴代获得相应卤代产物。
优选地是，所述缩合反应是式II化合物在碱性催化体系作用下与多聚甲醛缩合获得式III化合物。
优选地是，所述碱性催化体系包括碱性试剂和催化剂溶剂，所述碱性试剂溶解在催化剂溶剂中加入缩合反应体系中。
优选地是，所述碱性试剂与式II化合物的摩尔比为0.01～0.2:1。
优选地是，所述碱性催化体系为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、叔丁醇钾的叔丁醇溶液或叔丁醇钠的叔丁醇溶液。
优选地是，所述缩合反应的反应温度为40～80℃。
优选地是，所述缩合反应的溶剂为DMF或DMSO。
优选地是，所述卤代反应的卤代试剂硫酰氯、三氯氧磷或草酰氯。
优选地是，所述还原环合反应为式IV化合物在金属还原剂和酸性试剂的作用下获得式I化合物。
优选地是，所述金属还原剂为Fe或Zn。
本发明提供的技术方案原料易得，各步收率均很高，反应条件温和，对反应设备要求低，成本低，具有良好的工业化应用前景。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进一步说明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均可实现本发明目的。即以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
下述制备例中：
Bruker400MHz核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm。
实施例中所用试剂均为市售商品。
实施例14-硝基-3-羟乙基吡啶（式III化合物）的制备
3-甲基-4-硝基吡啶（式II化合物）（55.2g，0.4mol），多聚甲醛（9.6g，0.32mol）和DMF（150ml）的混合物在室温搅拌均匀，滴加浓度20%的NaOH（1.8g，0.0016mol）水溶液。滴加完毕后升温至45℃，保温反应30分钟后冷却至15℃，加入饱和食盐水，体系用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相水洗至中性后用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液蒸干，得到的油状物即为4-硝基-3-羟乙基吡啶（式III化合物）57g，收率84%。1HNMR(CDCl3，400MHz)；δ2.73（m,2H）;3.55（s,1H）;3.65（m,2H）;7.80（d,1H）;8.70（d,1H）;8.79（d,1H）。
实施例24-硝基-3-羟乙基吡啶（式III化合物）的制备
3-甲基-4-硝基吡啶（式II化合物）（13.8g，0.1mol），多聚甲醛（3.0g，0.1mol）和二甲基亚砜（30ml）的混合物在室温搅拌均匀，滴加叔丁醇钾（1.8g，0.016mol）和叔丁醇（15mL）的混合物。滴加完毕后升温至70℃，保温反应10分钟后冷却至15℃，加入150ml饱和食盐水，体系用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相水洗至中性后用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液蒸干，得到的油状物即为4-硝基-3-羟乙基吡啶（式III化合物）15.2g，收率90%。
实施例34-硝基-3-氯乙基吡啶盐酸盐（式IV化合物）的制备
将4-硝基-3-羟乙基吡啶（式III化合物）（8.4g，0.05mol）溶于30mL干燥的四氢呋喃，体系冷却至-10℃，缓慢滴加氯化亚砜10mL。滴加完毕后缓慢升温至80℃反应15分钟。反应结束后冷却，溶剂旋干干得到棕色固体即为4-硝基-3-氯乙基吡啶盐酸盐（式IV化合物）11g，定量收率。1H NMR(D2O，400MHz)；δ2.85（m,2H）;3.77（m,2H）;9.21（m,1H）;9.40（m,1H）;9.43（m,1H）。
实施例45-氮杂吲哚啉（式I化合物）的制备
将4-硝基-3-氯乙基吡啶盐酸盐（式IV化合物）（5.57g，0.025mol）溶于90%乙醇30mL，滴加浓盐酸1.2mL后升温至回流，回流条件下向体系中加入还原铁粉4.2g（分4次加完，每次间隔5分钟），加完后体系继续回流2小时。反应结束后热过滤，滤液浓缩旋掉乙醇后，加入饱和碳酸钠水溶液至pH=8，体系用二氯甲烷萃取3次，有机相干燥驼绒得到棕色固体，经乙酸乙酯和石油醚（1：2）重结晶后得到灰白色固体即为5-氮杂吲哚啉（式I化合物）2.53g，收率85%。
需要指出的是，当5-氮杂吲哚啉的吡啶环上的2、5和6位为单卤代或多卤代化合物时，也可参考本发明提供的技术方案制备。
Claims (8)
1.一种5-氮杂吲哚啉的制备方法，其特征在于，是以式II化合物为原料，首先经缩合反应获式III化合物、进一步经卤代反应获式IV化合物以及最后经还原环合反应获目标产物式I化合物，反应路线如下：
所述缩合反应是式II化合物在碱性催化体系作用下与多聚甲醛缩合获得式III化合物,
所述碱性催化体系包括碱性试剂和催化剂溶剂，所述碱性试剂溶解在催化剂溶剂中加入缩合反应体系中。
2.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂与式II化合物的摩尔比为0.01～0.2:1。
3.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法，其特征在于，所述碱性催化体系为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、叔丁醇钾的叔丁醇溶液或叔丁醇钠的叔丁醇溶液。
4.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为40～80℃。
5.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的溶剂为DMF或DMSO。
6.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法，其特征在于，所述卤代反应的卤代试剂为硫酰氯、三氯氧磷或草酰氯。
7.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法，其特征在于，所述还原环合反应为式IV化合物在金属还原剂和酸性试剂的作用下获得式I化合物。
8.根据权利要求7所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法，其特征在于，所述金属还原剂为Fe或Zn。
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