CN103524501A - 一种5-氮杂吲哚啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物的制备方法,具体涉及一种5-氮杂吲哚啉的制备方法。所述5-氮杂吲哚啉的制备方法,是以式II化合物为原料,首先经缩合反应获式III化合物、进一步经卤代反应获式IV化合物以及最后经还原环合反应获目标产物式I化合物,反应路线如下:
Description
技术领域
本发明属于化合物的制备方法,具体涉及一种5-氮杂吲哚啉的制备方法。
背景技术
专利文件WO2009147476中提供了一系列用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)药物的活性化合物,该系列化合物的一个重要边链为5-氮杂吲哚啉(式I化合物),化学名:2,3-二氢-1H吡咯并[3,2-c]-吡啶。
专利文件WO2004/081009中提供了具有转化生长因子介导疾病治疗活性的一系列化合物,而式I化合物也是其中一类重要的边链。
目前式I化合物的制备方法主要有以下几个。
1.文献Journal of Organic Chemistry,vol.64,9430–9443中是以4-氨基吡啶
为原料,经四步反应获得,其中采用易燃易爆的环氧乙烷进行3位羟乙
基取代,该步反应需要在-78℃的条件下进行,不适于工业化应用,反应
方程式如下:
2.专利文件US2011/21500中的路线是以3-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为原料,经三步反应获得,其中最后一步双键的还原需要用到贵金属Pd催化,并且收率仅41%,同样也不甚理想,反应方程式如下:
综上所述,目前的式I化合物的合成方法均不适于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是目前的合成方法均不适于工业化应用,为了克服以上不足,提供了一种5-氮杂吲哚啉的制备方法。
为了解决上述技术问题,本发明的技术方案是:所述5-氮杂吲哚啉的制备方法,是以式II化合物为原料,首先经缩合反应获式III化合物、进一步经卤代反应获式IV化合物以及最后经还原环合反应获目标产物式I化合物,反应路线如下:
式II化合物的化学名为3-甲基-4-硝基吡啶,
式III化合物的化学名为4-硝基-3-羟乙基吡啶,
式IV化合物的化学名为4-硝基-3-氯乙基吡啶盐酸盐。
需要指出的是,卤代反应可以是氯代获得式IV化合物,也可以是溴代获得相应卤代产物。
优选地是,所述缩合反应是式II化合物在碱性催化体系作用下与多聚甲醛缩合获得式III化合物。
优选地是,所述碱性催化体系包括碱性试剂和催化剂溶剂,所述碱性试剂溶解在催化剂溶剂中加入缩合反应体系中。
优选地是,所述碱性试剂与式II化合物的摩尔比为0.01~0.2:1。
优选地是,所述碱性催化体系为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、叔丁醇钾的叔丁醇溶液或叔丁醇钠的叔丁醇溶液。
优选地是,所述缩合反应的反应温度为40~80℃。
优选地是,所述缩合反应的溶剂为DMF或DMSO。
优选地是,所述卤代反应的卤代试剂硫酰氯、三氯氧磷或草酰氯。
优选地是,所述还原环合反应为式IV化合物在金属还原剂和酸性试剂的作用下获得式I化合物。
优选地是,所述金属还原剂为Fe或Zn。
本发明提供的技术方案原料易得,各步收率均很高,反应条件温和,对反应设备要求低,成本低,具有良好的工业化应用前景。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进一步说明,以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式,不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均可实现本发明目的。即以下实施例所采用温度和试剂,均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
下述制备例中:
Bruker400MHz核磁共振仪测定,TMS为内标,化学位移单位为ppm。
实施例中所用试剂均为市售商品。
实施例14-硝基-3-羟乙基吡啶(式III化合物)的制备
3-甲基-4-硝基吡啶(式II化合物)(55.2g,0.4mol),多聚甲醛(9.6g,0.32mol)和DMF(150ml)的混合物在室温搅拌均匀,滴加浓度20%的NaOH(1.8g,0.0016mol)水溶液。滴加完毕后升温至45℃,保温反应30分钟后冷却至15℃,加入饱和食盐水,体系用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相水洗至中性后用无水硫酸钠干燥,过滤。滤液蒸干,得到的油状物即为4-硝基-3-羟乙基吡啶(式III化合物)57g,收率84%。1HNMR(CDCl3,400MHz);δ2.73(m,2H);3.55(s,1H);3.65(m,2H);7.80(d,1H);8.70(d,1H);8.79(d,1H)。
实施例24-硝基-3-羟乙基吡啶(式III化合物)的制备
3-甲基-4-硝基吡啶(式II化合物)(13.8g,0.1mol),多聚甲醛(3.0g,0.1mol)和二甲基亚砜(30ml)的混合物在室温搅拌均匀,滴加叔丁醇钾(1.8g,0.016mol)和叔丁醇(15mL)的混合物。滴加完毕后升温至70℃,保温反应10分钟后冷却至15℃,加入150ml饱和食盐水,体系用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯相水洗至中性后用无水硫酸钠干燥,过滤。滤液蒸干,得到的油状物即为4-硝基-3-羟乙基吡啶(式III化合物)15.2g,收率90%。
实施例34-硝基-3-氯乙基吡啶盐酸盐(式IV化合物)的制备
将4-硝基-3-羟乙基吡啶(式III化合物)(8.4g,0.05mol)溶于30mL干燥的四氢呋喃,体系冷却至-10℃,缓慢滴加氯化亚砜10mL。滴加完毕后缓慢升温至80℃反应15分钟。反应结束后冷却,溶剂旋干干得到棕色固体即为4-硝基-3-氯乙基吡啶盐酸盐(式IV化合物)11g,定量收率。1H NMR(D2O,400MHz);δ2.85(m,2H);3.77(m,2H);9.21(m,1H);9.40(m,1H);9.43(m,1H)。
实施例45-氮杂吲哚啉(式I化合物)的制备
将4-硝基-3-氯乙基吡啶盐酸盐(式IV化合物)(5.57g,0.025mol)溶于90%乙醇30mL,滴加浓盐酸1.2mL后升温至回流,回流条件下向体系中加入还原铁粉4.2g(分4次加完,每次间隔5分钟),加完后体系继续回流2小时。反应结束后热过滤,滤液浓缩旋掉乙醇后,加入饱和碳酸钠水溶液至pH=8,体系用二氯甲烷萃取3次,有机相干燥驼绒得到棕色固体,经乙酸乙酯和石油醚(1:2)重结晶后得到灰白色固体即为5-氮杂吲哚啉(式I化合物)2.53g,收率85%。
需要指出的是,当5-氮杂吲哚啉的吡啶环上的2、5和6位为单卤代或多卤代化合物时,也可参考本发明提供的技术方案制备。
Claims (10)
1.一种5-氮杂吲哚啉的制备方法,其特征在于,是以式II化合物为原料,是以式II化合物为原料,首先经缩合反应获式III化合物、进一步经卤代反应获式IV化合物以及最后经还原环合反应获目标产物式I化合物,反应路线如下:
2.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法,其特征在于,所述缩合反应是式II化合物在碱性催化体系作用下与多聚甲醛缩合获得式III化合物。
3.根据权利要求2所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法,其特征在于,所述碱性催化体系包括碱性试剂和催化剂溶剂,所述碱性试剂溶解在催化剂溶剂中加入缩合反应体系中。
4.根据权利要求3所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法,其特征在于,所述碱性试剂与式II化合物的摩尔比为0.01~0.2:1。
5.根据权利要求3所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法,其特征在于,所述碱性催化体系为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、叔丁醇钾的叔丁醇溶液或叔丁醇钠的叔丁醇溶液。
6.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法,其特征在于,所述缩合反应的反应温度为40~80℃。
7.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法,其特征在于,所述缩合反应的溶剂为DMF或DMSO。
8.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法,其特征在于,所述卤代反应的卤代试剂硫酰氯、三氯氧磷或草酰氯。
9.根据权利要求1所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法,其特征在于,所述还原环合反应为式IV化合物在金属还原剂和酸性试剂的作用下获得式I化合物。
10.根据权利要求9所述一种5-氮杂吲哚啉的制备方法,其特征在于,所述金属还原剂为Fe或Zn。
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