JP2011168531A - ヒドロキシチオフェノールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品の合成用中間体として有用なヒドロキシチオフェノールの製造方法に関する。
ヒドロキシチオフェノールは、種々の医薬品に用いられるヘテロ環化合物の合成において非常に重要な中間体である。例えば、3−ヒドロキシチオフェノールは骨粗鬆薬等の重要な中間体である。ヒドロキシチオフェノールの製造方法として、種々の方法が知られている。
ヒドロキシチオフェノールの製造方法としては、下式に示すように、3−アミノチオフェノールを生成後、これを酸化してジスルフィド体とした後、ジアゾニウム塩を経て硫酸水で処理することにより、3−ヒドロキシフェニルジスルフィドを得て、これを還元する方法(特許文献1)、
また、下式に示すように、ハロフェノール化合物のヒドロキシ基を保護した後、これからグリニャール試薬を調整し、硫黄粉と反応させて還元処理した後、脱保護する方法(特許文献2)等が知られている。
特許文献1に記載の製造方法によると、非常に反応性が高く、取り扱いが困難なジアゾニウム塩を経る必要がある。また、特許文献2に記載の製造方法によると、反応工程数が多いため収率が低くなりやすく、また、高価な保護基を用いるため、製造コストが高価となる。
従って、本発明の目的は、ヒドロキシチオフェノールを、容易にかつ安価に製造する方法を提供することにある。
本発明は、式(1):
以下、本発明を詳細に説明する。
式(1)において、Xで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を挙げることができる。これらの中でも、反応性と経済性の観点から、塩素原子および臭素原子であることが好ましい。
本発明において、ハロゲン化フェノール化合物は、適宜、製造したものを用いてもよいし、あるいは市販のものを用いてもよい。
本発明において、前記ハロゲン化フェノール化合物と硫化水素との反応における硫化水素の使用割合としては、ハロゲン化フェノール化合物1モルに対して、硫化水素1〜10モルであることが好ましく、2〜5モルであることがより好ましい。硫化水素の使用割合が1モル未満である場合、収率が低下するおそれがあり、10モルを超える場合、使用割合に見合う効果がなく経済的でない。
本発明に用いられる活性炭は、原材料や形状等によって限定されるものではない。活性炭の原材料としては、例えば、木材、竹、椰子殻など植物類や石炭質および石油質等が挙げられ、形状としては、繊維状、ハニカム状、円柱状、破砕状、粒状および粉末状等が挙げられる。中でも、原材料としては、目的化合物の収率を高める観点から、木材や椰子殻であることが好ましい。また、形状としては、移送等の取扱い易さ等の観点から、粒状であることが好ましい。
本発明における前記ハロゲン化フェノールと硫化水素との反応は、気相接触反応であることが好ましい。
当該気相接触反応における反応圧力としては、0〜1MPa(ゲージ圧)であることが好ましい。前記反応圧力が1MPa(ゲージ圧)を超える場合、副生成物が増加するおそれがある。
かくして得られたヒドロキシチオフェノールは、例えば、蒸留して単離することができる。
本発明において、前記気相接触反応における反応温度は、300〜600℃であることが好ましく、400〜500℃であることがより好ましい。反応温度が、300℃未満である場合、収率が低下するおそれがあり、600℃を超える場合、副生成物が増加するおそれがある。
以下に、本発明にかかる反応を工業的に実施する場合について、手順の概略を例示するが、本発明は、これら例示のみに限定されるわけではない。
まず、触媒として活性炭を充填した固定床式の反応器を用意し、反応器に窒素ガス等の不活性ガスを流しながら所定の温度に加熱する。次に、所定の温度に予熱され、所定のモル比で混合されたハロゲン化フェノールガスと硫化水素ガスを前記反応器に導入し、所定の圧力で反応させる。なお、前記活性炭の充填体積に対するハロゲン化フェノールと硫化水素の混合ガス流量で表される空間速度(SV)は、例えば、20〜300/hr程度である。反応後の反応ガスは未反応のハロゲン化フェノールおよび反応生成物が液状の反応液となるまで冷却され、気液分離器で反応液と未反応の硫化水素および副生する塩化水素とを分離する。また、前記硫化水素と塩化水素は水硫化ナトリウム水溶液に吹き込む方法で分離され、当該硫化水素は、前記固定床式の反応器に戻され、反応に再利用される。前記反応液は蒸留によって、未反応ハロゲン化フェノール、ヒドロキシチオフェノールおよびその他の副生成物に分離して、目的化合物であるヒドロキシチオフェノールを取得することができる。なお、ここで得られた未反応ハロゲン化フェノールは、前記反応器に戻してリサイクルさせることにより、目的物のヒドロキシチオフェノールとすることができるため、ワンパスでの収率を更に向上させることができる。
本発明によれば、医薬品の合成用中間体として有用なヒドロキシチオフェノールを、容易かつ安価に製造する方法を提供することができる。
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によってなんら限定されるものではない。
実施例1
内径10mm、長さ850mmの石英ガラス管に成型活性炭(日本エンバイロケミカルズ社製精製白鷺)8mlを充填し、その上部と下部にグラスウールを充填して活性炭層を保持して反応管とした。この反応管を電気炉で450℃に加熱し、3−クロロフェノール0.22ミリモル/hrおよび硫化水素0.65ミリモル/hrを混合、予熱した後、前記反応管に導入し、常圧で反応させた。反応後のガスは電気炉外に導かれて自然に冷却して、未反応の硫化水素と副生した塩化水素ガスを分離し、凝縮物である3−ヒドロキシフェノールと未反応の3−クロロフェノールを含む反応液を得た。前記反応液の生成量を測定し、ガスクロマトグラフを用いて、反応生成物中の3−クロロフェノールと3−クロロチオフェノールの濃度を定量することにより、3−クロロフェノールの反応転化率、3−ヒドロキシチオフェノールおよびその他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表1に示す。
内径10mm、長さ850mmの石英ガラス管に成型活性炭(日本エンバイロケミカルズ社製精製白鷺)8mlを充填し、その上部と下部にグラスウールを充填して活性炭層を保持して反応管とした。この反応管を電気炉で450℃に加熱し、3−クロロフェノール0.22ミリモル/hrおよび硫化水素0.65ミリモル/hrを混合、予熱した後、前記反応管に導入し、常圧で反応させた。反応後のガスは電気炉外に導かれて自然に冷却して、未反応の硫化水素と副生した塩化水素ガスを分離し、凝縮物である3−ヒドロキシフェノールと未反応の3−クロロフェノールを含む反応液を得た。前記反応液の生成量を測定し、ガスクロマトグラフを用いて、反応生成物中の3−クロロフェノールと3−クロロチオフェノールの濃度を定量することにより、3−クロロフェノールの反応転化率、3−ヒドロキシチオフェノールおよびその他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表1に示す。
また、前記反応液を蒸留することにより、3−クロロフェノール使用量100.0gに対して、3−ヒドロキシチオフェノール18.3gを得た。3−クロロフェノールに対する3−ヒドロキシチオフェノールの取得収率は、18.6%であった。
実施例2
実施例1において、3−クロロフェノール0.22ミリモル/hrに代えて、3−ブロモフェノール0.22ミリモル/hr用いた以外は、実施例1と同様の操作を行い、反応液を得た。この反応液について実施例1と同様にして分析して、3−ブロモフェノールの反応転化率、3−ヒドロキシチオフェノールおよびその他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表1に示す。
実施例1において、3−クロロフェノール0.22ミリモル/hrに代えて、3−ブロモフェノール0.22ミリモル/hr用いた以外は、実施例1と同様の操作を行い、反応液を得た。この反応液について実施例1と同様にして分析して、3−ブロモフェノールの反応転化率、3−ヒドロキシチオフェノールおよびその他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表1に示す。
また、前記反応液を蒸留することにより、3−ブロモフェノール使用量100.0gに対して、3−ヒドロキシチオフェノール23.1gを得た。3−ブロモフェノールに対する3−ヒドロキシチオフェノールの取得収率は、31.7%であった。
実施例3
実施例1において、3−クロロフェノール0.22ミリモル/hrに代えて、4−クロロフェノール0.22ミリモル/hr用いた以外は、実施例1と同様の操作を行い、反応液を得た。この反応液について実施例1と同様にして分析して、4−クロロフェノールの反応転化率、4−ヒドロキシチオフェノールおよび、その他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表1に示す。
実施例1において、3−クロロフェノール0.22ミリモル/hrに代えて、4−クロロフェノール0.22ミリモル/hr用いた以外は、実施例1と同様の操作を行い、反応液を得た。この反応液について実施例1と同様にして分析して、4−クロロフェノールの反応転化率、4−ヒドロキシチオフェノールおよび、その他副生成物の生成率を算出した。分析結果を表1に示す。
また、前記反応液を蒸留することにより、4−クロロフェノール使用量100.0gに対して、4−ヒドロキシチオフェノール25.5gを得た。4−クロロフェノールに対する4−ヒドロキシチオフェノールの収率は、26.0%であった。
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JP2010033517A JP2011168531A (ja) | 2010-02-18 | 2010-02-18 | ヒドロキシチオフェノールの製造方法 |
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