JP2010540606A - ジアミノフェノチアジンの治療的使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
当該患者に、活性成分として酸化型であるDAPTZ化合物を含む投薬量単位を経口投与する工程
を含み、その投薬量単位は、標準的な米国/欧州薬局方の溶解条件下で30分以内にその活性成分のうちの少なくとも50%を放出する、方法を提供する。
図31Aから見ることができるように、観察された30分でのカプセル剤の溶解(%)が20%未満に落ちると、予想された有効性の急激な低下がある。これは、迅速溶解は治療活性にとって重要であり、そしてこれは治療活性形態にあるメチルチオニニウム(MT)部分の吸収における胃の重要な役割によって説明することができるということを確認する。
当該患者に、活性成分として酸化型である当該DAPTZ化合物を含む投薬量単位を経口投与することを含み、
この投薬量単位は、標準的な条件下で30分以内に当該活性成分のうちの少なくとも50%を放出する方法が開示される。
従って、1つの態様では、患者における認知またはCNS障害の治療方法であって、当該障害はDAPTZ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この方法は、
当該患者に、活性成分として酸化型である当該DAPTZ化合物を含む投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は胃貯留される方法が開示される。
本願明細書に記載される関係は、より簡便な投薬管理体制、すなわち1日2回または1日1回を使用して成し遂げることに対する従来のアプローチに関する含意を有する。これらの投薬管理体制は、原理上、忘れやすく従って薬物を服用するよう促すことを必要とする認知症を有する患者においてはより望ましい。より簡便な投薬管理体制管理体制を成し遂げることに対する従来のアプローチは、徐放処方物を作製することである。しかしながら、本発明での分析により、反対に、本願明細書で後述される実施例の中のTRx−014−001における100mgカプセル剤の特性によって簡便に示されるように、治療薬の酸化型DAPTZ形態の標準的な徐放処方物は、有効性を実質的に排除するであろうということが示される。
当該患者に、活性成分として安定な結晶性の還元型である当該DAPTZ化合物を含む投薬量単位を経口投与すること
を含む。
用語「治療」は、ある状態を治療することに関連して本願明細書で使用する場合、概して言えば、例えば、その状態の進行の阻害といったいくらかの所望の治療効果が成し遂げられるヒトの治療および療法に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、その状態の退行、その状態の寛解、およびその状態の治癒を含む。
好ましい認知またはCNS障害が以下に記載される。さらなる神経変性障害は、本願明細書中下記の実施例に記載されている。
当該方法のための適切な被験者は、従来の要因に基づいて選択されてもよい。
本願明細書の開示の範囲内において、正確な選択された投薬量レベルは、様々な要因に依存するであろう。この要因としては、特定のDAPTZ化合物の活性、治療の継続期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および/または物質、その状態の重症度、ならびにその患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康状態、および以前の病歴が挙げられるが、これらに限定されない。
2以上の治療または療法が、例えば逐次的にまたは同時に組み合わされる併用治療および併用療法は、本願明細書中下記でより詳細に論じられる。従って、本願明細書に記載される医学的使用または方法のいずれもが、併用療法、例えばそれぞれAD、MCI、またはPDに対する別の治療で使用されてもよいことが理解されるであろう。例えば、(例えば、本発明の化合物を用いる)ADに対する本発明の治療は、ドネペジル(アリセプト(商標))、リバスチグミン(エクセロン(Exelon)(商標))またはガランタミン(レミニール(商標))などのコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせられる。
酸化型DAPTZ化合物と還元型DAPTZ化合物との間の関係は、MTC、フェノチアジン−5−ニウム塩を使用して、簡便に示すことができる。これは、対応する10H−フェノチアジン化合物、N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミン(これは便宜的に「還元型」であると考えてもよい)に関して考慮すれば、便宜的に「酸化型」であると考えてもよい。
上記の式の各々において、R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のうちの各々1つは独立に、以下の
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−SH;−SR;
−NO2;
−C(=O)R;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−C(=O)NH2;−C(=O)NHR;−C(=O)NR2;−C(=O)NRN1RN2;
−NH2;−NHR;−NR2;−NRN1RN2;
−NHC(=O)H;−NRC(=O)H;−NHC(=O)R;−NRC(=O)R;−R;
から選択され、式中、各Rは独立に、以下の
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキルから選択され、式中、各基−NRN1RN2において、独立に、RN1およびRN2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−R
から選択される。
−H;
−R
から選択される。
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル
から選択される。
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル。
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR’;
−SH;−SR’;
−NO2;
−C(=O)R’;
−C(=O)OH;−C(=O)OR’;
−C(O)NH2;−C(=O)NHR’;−C(=O)NR’2;−C(=O)NR’N1R’N2;
−NH2;−NHR’;−NR’2;−NR’N1R’N2;
−NHC(=O)H;−N’RC(=O)H;−NHC(=O)’R;−N’RC(=O)’R;
−R’;
から選択され、式中、各R’は独立に、以下の
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキルから選択され、式中、各基−NR’N1R’N2において、独立に、R’N1およびR’N2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−C(=O)OH;−C(=O)OR’;
−R’
から選択される。
非置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル
から選択されることを除いて、上で定義されたとおりである。
非置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル
から選択されることを除いて、上で定義されたとおりである。
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル
から選択されることを除いて、上で定義されたとおりである。
上記の式の各々1つにおいて、各基−NR3NAR3NBにおいて、存在する場合、R3NAおよびR3NBの各々1つは独立に−HであるかまたはRについて上で定義されたとおりであるか、またはR3NAおよびR3NBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル
から選択されるか、またはR3NAおよびR3NBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する。
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル
から選択されるか、またはR3NAおよびR3NBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル
から選択されるか、またはR3NAおよびR3NBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する。
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル
から選択されるか、またはR3NAおよびR3NBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル
から選択されるか、またはR3NAおよびR3NBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する。
非置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル
から選択されるか、またはR3NAおよびR3NBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6eアルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキルから選択される。
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキルから選択される。
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル
から選択される。
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル
から選択される。
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル
から選択される。
非置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル
から選択される。
また、まったく同様に、上記の式の各々1つにおいて、RN10、存在する場合,は、独立に、R3NC(またはR7NC)について上で定義されたとおりである。
非置換脂肪族C1−6アルキルから選択される。
X−は、存在する場合、電気的中性を成し遂げるための1以上のアニオン性対イオンである。
特定の化合物は、1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、またはアノマー形態(cis−およびtrans体;E−およびZ体;c−、t−、およびr−体; endo−およびexo体;R−、S−、およびメソ体;D−およびL体;d−およびl−体;(+)および(−)体;ケト−、エノール−、およびエノレート体; syn−およびanti体;シンクリナル−およびアンチクリナル体;α−およびβ体;アキシャルおよびエカトリアル体;舟型、いす型、ツイスト型、エンベロープ型、および半いす型が挙げられるが、これらに限定されない);およびこれらの組合せ(以後、集合的に「異性体」(または「異性体形態」)と呼ばれる)で存在してもよい。
上記化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容できる塩を調製、精製および/または取り扱うことが簡便であるかまたは望ましい場合がある。薬学的に許容できる塩の例は、Bergeら、1977、「Pharmaceutically Acceptable Salts」 J.Pharm.Sci. 第66巻、1〜19頁で論じられている。
当該活性化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製するまたは取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本願明細書では、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)および溶媒の複合体を指すために、従来の意味で使用される。その溶媒が水である場合、この溶媒和物は簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ばれてもよい。
好ましい化合物は、先に出願された、未公開の出願第PCT/GB2007/001103号に記載されており、そしてそれは、以下の式の3,7−ジアミノ−10H−フェノチアジン化合物:
R1およびR9の各々は、独立に、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびハロゲン化C1−4アルキルから選択され、
R3NAおよびR3NBの各々は、独立に、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびハロゲン化C1−4アルキルから選択され、
R7NAおよびR7NBの各々は、独立に、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびハロゲン化C1−4アルキルから選択され、
HX1およびHX2の各々は、独立に、プロトン酸である)
ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および水和物である。
1つの実施形態では、R1およびR9の各々は、独立に、−H、−Me、−Et、または−CF3である。1つの実施形態では、R1およびR9の各々は、独立に、−H、−Me、または−Etである。
R3NAおよびR3NBの各々は、独立に、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびハロゲン化C1−4アルキルから選択される。
R7NAおよびR7NBの各々は、独立に、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびハロゲン化C1−4アルキルから選択される。
1つの実施形態では、当該化合物は本願明細書で定義されるとおりであるが、ただしR3NAおよびR3NBならびにR7NAおよびR7NBは各々−Etではない。
1つの実施形態では、
R3NAおよびR3NBの各々は、独立に、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、またはハロゲン化C1−4アルキルであり、
R7NAおよびR7NBの各々は、独立に、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、またはハロゲン化C1−4アルキルであるが、
任意にただし、R3NAおよびR3NBならびにR7NAおよびR7NBのうちの少なくとも1つは−Et以外である。
R3NAおよびR3NBの各々は、独立に−Me、−Et、−nPr、−nBu、−CH2−CH=CH2、または−CF3であり、
R7NAおよびR7NBの各々は、独立に−Me、−Et、−nPr、−nBu、−CH2−CH=CH2、または−CF3であるが、
任意にただし、R3NAおよびR3NBならびにR7NAおよびR7NBのうちの少なくとも1つは−Et以外である。
R3NAおよびR3NBの各々は、独立に、−Meまたは−Etであり、
R7NAおよびR7NBの各々は、独立に、−Meまたは−Etであるが、
任意にただし、R3NAおよびR3NBならびにR7NAおよびR7NBのうちの少なくとも1つは−Et以外である。
HX1およびHX2の各々は、独立に、プロトン酸である。
1つの実施形態では、
R1およびR9の各々は、独立に、−H、−Me、または−Etであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2または−NEt2である。
R1およびR9の各々は、独立に、−H、−Me、または−Etであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2である。
R1およびR9の各々は、独立に、−Hであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2または−NEt2である。
R1およびR9の各々は、独立に、−Hであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2である。
R1およびR9の各々は、独立に、−H、−Me、または−Etであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2または−NEt2であり、かつ
HX1およびHX2の各々は、独立に、HCl、HBr、およびHIから選択される。
R1およびR9の各々は、独立に、−H、−Me、または−Etであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2であり、かつ
HX1およびHX2の各々は、独立に、HCl、HBr、およびHIから選択される。
R1およびR9の各々は、独立に、−Hであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2または−NEt2であり、かつ
HX1およびHX2の各々は、独立に、HCl、HBr、およびHIから選択される。
R1およびR9の各々は、独立に、−Hであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2であり、かつ
HX1およびHX2の各々は、独立に、HCl、HBr、およびHIから選択される。
R1およびR9の各々は、独立に、−Hであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2であり、かつ
HX1およびHX2の各々はHClである。
R1およびR9の各々は、独立に、−Hであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2であり、かつ
HX1およびHX2の各々はHBrである。
R1およびR9の各々は、独立に、−Hであり、かつ
基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々は、独立に、−NMe2であり、かつ
HX1およびHX2の各々はHIである。
1つの実施形態では、当該化合物の炭素原子の1以上は11C、13C、または14Cである。1つの実施形態では、当該化合物の炭素原子の1以上は11Cである。1つの実施形態では、当該化合物の炭素原子の1以上は13Cである。1つの実施形態では、当該化合物の炭素原子の1以上は14Cである。1つの実施形態では、当該化合物の窒素原子の1以上は15Nである。
いずれかの治療方法が本願明細書に開示される場合には、その方法において使用するためのDAPTZ化合物、および当該治療のための医薬の調製におけるDAPTZ化合物の使用も開示される。本願明細書に記載される対応する実施形態、選択物、および個別化したものは、変更すべきところは変更してこれらの態様に適用される。
当該患者に、酸化型である上記DAPTZ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は標準的な条件下で30分以内に当該活性成分の少なくとも50%を放出する、DAPTZ化合物。
当該患者に、酸化型である上記DAPTZ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は胃貯留される、DAPTZ化合物。
当該患者に、安定な結晶性の還元型である上記DAPTZ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含む、DAPTZ化合物。
当該患者に、酸化型である上記DAPTZ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は標準的な条件下で30分以内に当該活性成分の少なくとも50%を放出する、使用。
当該患者に、酸化型である上記DAPTZ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は胃貯留される、使用。
当該患者に、安定な結晶性の還元型である上記DAPTZ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含む、使用。
加えて、診断指示薬または予後指示薬として、例えば脳の中のタンパク質凝集体を標識するためのリガンドとしての使用も企図される。本発明における知見(認知効果(脳での濃度に依存する) 対 負の血液学的効果(二量体形成に由来すると推定される))も、リガンドとしての使用を暗示する。
当該患者に、酸化型である上記DAPTZ化合物を活性標識された成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は標準的な条件下で30分以内に当該活性成分の少なくとも50%を放出する、方法が開示される。
当該患者に、酸化型である上記DAPTZ化合物を活性標識された成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は胃貯留される、方法が開示される。
当該患者に、安定な結晶性の還元型である上記DAPTZ化合物を活性標識された成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含む、方法が開示される。
まとめ
アルツハイマー型の軽度および中等度の認知症の治療のための50週の第2相の探索的な用量範囲発見研究を、試験研究中の医薬品(IMP)を使用して行った。MTCは、その医薬品有効成分(API)であった。この研究は無作為二重盲検プラセボ対照研究であり、その主な目的は、(ADAS−cog尺度:認知障害を評価する認知機能下位尺度(Alzheimer’s Disease Assessment Scale−cognitive subscale)によって測定されるところの)認知能力に対する3つの用量(30mg、60mgおよび100mg、各々1日あたり3回)でのMTCの効果を、プラセボと比べて検討することであった。322人の被験者が無作為抽出され、そのうちの245人(74%)が最初の24週間の治療を完了した。これらのうちで、227人(93%)がさらに6ヶ月間治療を継続することを選び、そのうちの177人(78%)が2007年7月2日に50週間の治療を完了した。最終的な分析は、24週間の治療を完了した245人の被験者、および2007年7月2日に50週間の治療を完了した177人の被験者のITT/OC(治療意図(Intention to Treat)/観察例(Observed Case))集団の分析を含む。この研究設計を図1にまとめる。倫理的な問題という理由から、最初の6ヶ月の相の間もともとプラセボに無作為抽出された被験者を、本研究の第2の6ヶ月の延長相(「E1」)の間、100mg用量に切り替えた。
主な予め特定された結果は、rember (商標)を用いた治療の効果とCDR(臨床的認知症尺度(Clinical Dementia Rating scale))によって定義されるベースライン重症度との間の相互作用の評価を含む共分散アプローチの解析を使用する、24週目におけるベースラインからのADAS−cog変化のITT/OC分析であった。この分析は、ITT/OCおよびITT/LOCF(治療意図/最終観察の引き延ばし補完法(Last Observation Carried Forward))集団の両方において統計的有意性を達成した60mg tidでのrember (商標)の肯定的な効果を実証した。ベースラインでのCDR重症度は非常に意義のある余因子であることが判明し、そして、このモデルに含まれる場合は、rember (商標)の効果はベースラインにおいてCDR−中等度である被験者においてのみ24週間で有意であることを示した。プラセボのCDR−軽度の被験者における低下の欠如のため、最初の24週間にわたるこの群における有効性分析は妨げられた。しかしながらrember (商標)の有効性は、この群において、24週目における脳機能スキャン分析によって、および50週目におけるADAS−cogによって確認された。
24週間にわたる低下の防止は、平均して6ヶ月離れて2回のSPECTスキャンを受けた135人の被験者における脳機能スキャン変化の分析によって独立に確かめられた(図3)。プラセボを投与された被験者は脳の前頭部および側頭頭頂領域に予想される劣化のパターンを示したのに対し、30mgまたは60mgでrember (商標)を投与された被験者は、いずれの脳の領域にも劣化のエビデンスは示さなかった。ベースラインにおいてCDR−軽度であったサブグループを別個に検査したとき、プラセボを投与された被験体において、6ヶ月にわたり、機能を果たすニューロンの容積の8%の減少にもなる目立った低下のエビデンスも存在した。集団全体で見られた治療効果は、CDR−軽度のサブグループでも見られ、これはCDR−軽度のADにおけるrember (商標)の有効性を実証する。6ヶ月にわたり精神測定尺度のいずれに関しても対応する低下のエビデンスがない軽度のサブグループにおいて進行性の機能劣化の客観的なエビデンスがあったという事実は、軽度のADにおける認知的予備力の強力な交絡的影響を確認する。全体として、この効果にもかかわらず、SPECTスキャンによって示されたベースラインの機能的損失はベースラインADAS−cog尺度と強く相関し、そしてADAS−cog尺度で示されるrember (商標)を用いた治療の利益も、同様にSPECTスキャンによって実証される機能的利益と相関する。脳機能スキャンによって見られるrember (商標)の作用は、脳機能スキャン欠陥を示す脳領域と同じ脳領域で発生することが公知であるタウ凝集の病態を逆転させるrember (商標)の能力が、同じ領域における大脳皮質機能の低下を防止するrember (商標)の能力に関与するということを強く示唆する。低下および治療効果の両方の検出におけるSPECTのより高い感度、および治療応答(下記の50週分析を参照)を予測するその能力がもたらされれば、SPECTは、疾患修飾を実証することを目的とする将来の臨床試験のための代用物または代理マーカーとして使用することができるであろうと結論される。
この50週間の研究は、24週間の研究の知見を拡張かつ確認し、そしてITT/OCおよびITT/LOCF集団全体においてCDR−軽度およびCDR−中等度の被験者の両方における有意な利益を実証した(図4;表2および表3)。もともとプラセボに無作為抽出された被験者を、24週間後に低(100mg)用量bdに切り替えた。これを「プラセボ−低」治療アーム(arm)と呼ぶ。最初の24週間の治療にわたる精神測定尺度のいずれもに対するこの低(100mg)用量の最少の有効性のため、このプラセボ−低治療アームは、好都合にも、50週間の研究についての最少曝露用量(Least Exposed Dose)比較対象アームとしての役割を果たした。
全体的な有害事象プロファイルは、Cochrane Review(Birks、2006)に報告されている最適の治療用量でのAChE(アセチルコリンエステラーゼ)阻害剤に対してよりも、rember (商標)治験におけるほうが実質的に良好であった。rember (商標)を30mgまたは60mg tidで摂取し、休薬、いずれかの有害事象または有害事象に起因する休薬を経験する被験者のオッズには、AChE阻害剤と比較して、有意差はなかった。下痢は、rember (商標)で処置された被験者、特に低(100mg)用量で処置された被験者が報告した最も頻繁な有害事象であった。これは、吸収されないrember (商標)が遠位の腸まで通過して、これまで十分に文献に記載されてきた(KristiansenおよびAmaral、1997;Gunicsら、2000)MTCの軽度の抗生物活性のため、腸管内菌叢の再増殖を引き起こしたことに起因する可能性が最も高い。rember (商標)を投与された被験者は、AChE阻害剤について報告されているよりも高い下痢を発症するというオッズを有していたが、rember (商標)を摂取する被験者は有意に低い吐き気、嘔吐、食欲不振および腹部痛、頭痛、疲労および激越しか報告しなかった。治験センターのいくつかからの経験から、下痢は適切なプロバイオティック調剤(例えば、乾燥したラクトバチルス調剤)を用いて対処してよいということが示された。
TRx−014−001で使用したrember (商標)の処方物は、MTC、ゲルシレ(Gelucire) 44/14およびアエロジル(Aerosil) 200から構成される半固体充填物を含有する、サイズ1 青色/青色ゼラチンカプセル剤からなっていた。充填重量のみが異なるカプセル剤の3つの強度を、それぞれ30、60および100mgのMTCという標的強度で製造した。ゲルシレ(Gelucire) 44/14のみを含有する合致するプラセボを準備した。硬質ゼラチンカプセル剤およびカプセル剤の結束のために使用したゼラチンは、伝染性海綿状脳症に関する現在の指針に準拠した。
タウ凝集プロセスおよび認知衰退とのその定量的な関係のよりよい理解を得ようとして、動力学の数学的モデルが開発された。このモデルの構造は、関連する速度定数を示す以下の図6に示されている。
100mgカプセル剤の処方物には、生産以降経時的に増加する溶解の遅れにつながる上でまとめた欠点があった。インビトロでのさらなる研究から、これは、高充填重量(すなわち、100mgカプセル剤)ではMTCの存在下でのゼラチンカプセル剤の加速された架橋に起因する可能性が最も高いということが示された。
上記の考察から理解できるように、MTCの適切な治療用量およびその処方物の最適化は複雑である。これに対する主な障害は、適切な薬物動態モデルの欠如である。PKモデルを生成しようとされてはきたが、これらは矛盾するものであり、そして利用可能なデータのすべてを考慮していない。それゆえ、PKモデルを開発するための完全に新規なアプローチが必要とされた。これを提示する前に、これらの利用可能なデータおよびモデルを総括する。
第1の系統的な参照研究は、DiSantoおよびWagner(1972)によって実施され、そして一連の3報の論文に報告され、そのうちの2報を以下で総括する。
この論文は、全血、尿および組織の中のMTCの分析方法を報告する。要するに、この方法は、高塩濃度(>2M)を有する水系マトリクスを調製し、MTCをジクロロエタン中に抽出し、そして全ジクロロエタン抽出液の吸光度を660nmで測定することにある。MTCの安定化されたロイコ−形態(「ロイコ−MTC」)は尿中に見出されたが、化学的に同定しなかった。これは、5N HClを加えることにより「遊離−MTC」へとこれをまず変換し、そして沸騰水浴中で2分間加熱した後にジクロロエタンへと抽出することによって分析することができた。酸処理後に尿から回収されたMTCと酸処理なしに回収されたMTC(「遊離−MTC」)との差を、「ロイコ−MTC」として報告する。
この研究では、年齢21歳〜40歳で体重54.5〜95.3kgの7人の成人男性の志願者が10mgのMTC USPを摂取した。下記の表に示した間隔で尿を採取した。酸化された−MT(「Ox−MT」、「遊離−MB」とも呼ぶ)およびロイコ−MT(「L−MT」)についての平均の尿への排泄速度および対応する標準誤差を表5および図10および図11に示す。
これは、Peter C, Hongwan D, Kupfer A, Lauterberg BH (2000)Pharmacokinetics and organ distribution of intravenous and oral methylene blue. Eur J Clin Pharmacol 56:247−250に記載されている。
内部標準の内包
ジクロロエタンへの抽出を高めるためのイオン対としてのヘキサンスルホン酸ナトリウムの使用
Nucleosil 100−5 CNカラムを使用し、定組成移動相を用い、排出液を660nmでモニターするクロマトグラフィ分離。
これは、Moody JP, Allan SM,Smith AHW,Naylor GJ (1989)Methylene blue excretion in depression.Biol Psychiat 26:847−858に記載されている。
上記の表にまとめられたデータに基づいて開発されたモデルが整合しない点がいくつかある。最も重要なことは、血中濃度データの分析からPeterらが推定する終端の排出半減期(5.5〜6.3時間)は尿への排泄データからDiSantoおよびWagnerが推定する終端の排出半減期(15〜16.5時間)と整合しないということである。これは、手術のために副甲状腺を局在化させるためのMTCの手術中の静脈内投与後に観察された尿の長期の変色(KuriloffおよびSanborn、2004)とも整合しない。Peterら(2000)が、彼らの見積もりを、同じ薬物動態的アプローチに従ったRengelshausenら(2004)の場合に4時間、または12時間で得られた血液データに基づかせたため、この問題が生じる。これらの分析は、血中濃度が検出限界よりも下に下がった後はLC−MS(液体クロマトグラフィ−質量分析)を使用してでさえ、血液中のOx−MTレベルを見積もる際に遭遇する技術的な困難さのため、終端の排出相を考慮に入れることができない。終端の排出相は尿への排泄データを使用してより良好に分析することができる。この尿への排泄速度が単純な系では、排出速度定数を見積もる妥当な方法を提供することができる(例えばGibaldiおよびPerrier(1982) Pharmacokinetics)ということは周知であるが、利用可能なMTCデータに関する問題は、それが複雑であり、かつ血液データおよび尿への排泄データを、静脈内投薬および経口投薬の場合の両方を説明することができる1つの論理一貫した統合されたモデルへとつなぐための明らかな方法がないということである。この問題に対する解決策を提供することは、ADの治療のために、そして他の治療の状況においてMTCまたは他のMT形態の投薬を最適化するために使用することができる適切な予測モデルの開発にとって非常に重要である。この問題に対する解決策は、以下で論じる。
i)経口バイオアベイラビリティー
Peterらのデータは、経口投与 対 静脈内投与後の血中濃度の有用な指摘を提供する。4時間にわたるAUC値の比較は、経口投与後の血中濃度が静脈内投与後に認められる血中濃度の8.2%であることを示す。しかしながら、この見積もりは、経口バイオアベイラビリティーを判定するために使用することはできない。それは、経口投薬後の尿中回収は静脈内投薬後に得られる尿中回収の65%であることが判明している(表5を参照)Peterらの24時間での尿中回収データと整合しない。この数字は、DiSantoおよびWagnerならびにMoodyらの研究から得られた尿への排泄データと同等である。
利用可能な研究から薬物動態モデルを導くための1つのアプローチは、線形微分方程式を使用して、利用可能なデータセットに対してフィッティングすることができる区画の系を直接決定することである。使用されるデータは、Ox−MTおよびL−MTの差異的な排泄を考慮に入れる、表5に列挙した7人の被験者についてのDiSantoおよびWagnerの尿への排泄データセットである。これを、同じく7人の被験者に基づく、表7および表8に列挙するPeterらの血中濃度データと合わせる。このDiSantoおよびWagnerデータは、Peterらによって測定された尿への排泄プロファイルは2つの投与の経路について同様であった(図17)ということに基づいて、適切なスケーリングの後に静脈内および経口血中濃度データセットの両方に繋げることができるということを仮定する。
経口モデルの点検として、その出力を他の利用可能なデータセットと比較した。
この静脈内および経口モデルの主な動力学的特徴をここで比較する。
このヒトの静脈内モデルの鍵となる動力学的特徴を表13にまとめる。このデータは、1回の100mg用量(313μM)の場合に対して正規化されている。
当該ヒト経口モデルの鍵となる動力学的特徴を表14にまとめる。これらのデータは、1回の100mg用量(313μM)の場合に対して正規化されている。
統合された薬物動態モデルは、
・投薬管理体制の最適化
・処方物の最適化
・血中濃度と有効性との間の関係の確立
のために必要とされる非常に重要な道具である。
本発明者らは、まず、観察された臨床的有効性(50週におけるADAS−cog単位の効果量)と、上で考察したように、ブタにおいて測定された脳レベルと相関する深部区画(C3)におけるMTの予測された定常状態レベルとの間の関係を検討した。つまり、C3中のMTの量および脳中のMTの濃度は、脳に到達するMTの分率および脳中の全MTの検出精度に依存する定数によって関係付けられる。このスケーリングファクターは、現在のところヒトの場合は未知であるので、さらなる考察の目的のために、このC3中のMTの量を、予想される脳レベルの代理として解釈する。この関係を図29に示す。
前述の分析から、臨床的に測定することができるMTの血中濃度と効果量との間の明確な単調な用量−応答関係の予想が存在する。このことから、測定の方法論を考慮する適切なモノグラムを算出することができる。つまり、有効性は血中濃度に関連づけることができ、治療血中濃度は適切な分析方法を使用して特定することができた。
図31Aから見ることができるように、30分での観察されたカプセル剤の溶解(%)が20%より下に低下すると、予測された有効性の急激な減少がある。
ここで、本発明者らは、C2(血液)におけるMTの予想される定常状態レベルとTRx−014−001研究において観察された血液学的な副作用との間の関係を考慮する。24週間での赤血球の減少を、最も情報に富む指標的変動因子として取り上げる。この関係を下記の図31Bに示す。
吸収および有効性
前述の分析から認められるように、MTCに基づく医薬品を使用して達成できるであろう治療有効性のレベルの制限要因は、吸収における制限および副作用の制限の組み合わせである。本節では、統合された薬物動態モデルの開発によって可能となった分析を参酌して、これらの制限がどのように克服できたかを論じる。
「認知活性と血液学的活性との間の関係」の節において上で考察したように、より良好な有効性を達成するためにより高い用量のMTCを投与することができる程度における重大な制限は、血液学的副作用の増加および下痢に起因する低い耐容性の複合された結果に起因する。当該L−MTx形態は下痢を実質的に減少させるであろうという可能性はあるが、予想される血液学的効果が何であるかは明確ではない。
上で考察した理由のために、MTCに基づく医薬品の遅延放出処方物を生成することは実現可能ではないであろうが、これは、当該メチルチオニニウム部分のL−MTxに基づく形態については当てはまらないであろう。これは、メチルチオニニウムのロイコ−形態は二量化することができないからである。これは、このロイコ−形態は(Ox−MTとは異なり)「平坦な」分子ではなく、かつこのロイコ−形態は、電荷の中和による二量体形態の安定化を許容する電荷を有しないからである。
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以下の開示は、先に出願された、未公開の出願第PCT/GB2007/001103号の開示(参照により明確に援用される)にほぼ対応するが、完全性のためだけに、本願明細書に含められる。
を調製する方法であって、
(vi)塩の生成(SF)の工程
を含む方法に関する。
(v)環アミノ脱保護(DP)の工程と、
(vi)塩の生成(SF)の工程と
を含む。
(iv)アミン置換(AS)の工程と、
任意の(v)環アミノ脱保護(DP)の工程と、
(vi)塩の生成(SF)の工程と
を含む。
(iii)ニトロ還元(NR)の工程と、
(iv)アミン置換(AS)の工程と、
(v)環アミノ脱保護(DP)の工程と、
(vi)塩の生成(SF)の工程と
を含む。
任意の(ii)環アミノ保護(AP)の工程と、
(iii)ニトロ還元(NR)の工程と、
(iv)アミン置換(AS)の工程と、
(v)環アミノ脱保護(DP)の工程と、
(vi)塩の生成(SF)の工程と
を含む。
(i)ニトロ化(NO)の工程と、
(ii)環アミノ保護(AP)の工程と、
(iii)ニトロ還元(NR)の工程と、
(iv)アミン置換(AS)の工程と、
(v)環アミノ脱保護(DP)の工程と、
(vi)塩の生成(SF)の工程と
を含む。
(ii)3,7−ジニトロ−10H−フェノチアジンの環アミノ基(−NH−)が保護された環アミノ基(−NRprot)へと変換される環アミノ保護(AP)、例えば:
(iii)保護された3,7−ジニトロ−10H−フェノチアジンのニトロ(−NO2)基の各々がアミノ(−NH2)基へと変換されるニトロ還元(NR)、例えば:
(iv)保護された3,7−ジアミノ−10H−フェノチアジンのアミノ(−NH2)基が二置換アミノ基へと変換されるアミン置換(AS)、例えば:
(ii)還元およびヨウ化物塩の生成(RISF)の工程
を含む方法に関する。
(i)ヨウ化物交換(IE)の工程と、
(ii)還元およびヨウ化物塩の生成(RISF)の工程と
を含む。
(i)3,7−ジ(二置換アミノ)−チオニニウム塩が対応する3,7−ジ(二置換アミノ)−チオニニウムヨウ化物へと変換されるヨウ化物交換(IE)、例えば(式中、Y−はアニオン性対イオン、例えば、ハロゲン化物イオン、例えば、塩化物イオンまたは臭化物イオンである):
(ii)3,7−ジ(二置換アミノ)−チオニニウムヨウ化物が還元されて、対応する3,7−ジアミノ−10H−フェノチアジンヨウ化物化合物へと変換される還元およびヨウ化物塩の生成(RISF)、例えば:
(iv)塩の生成(SF)の工程
を含む方法に関する。
(iii)環アミノ脱保護(DP)の工程と、
(iv)塩の生成(SF)の工程と
を含む。
(ii)環アミノ保護(AP)の工程と、
(iii)環アミノ脱保護(DP)の工程と、
(iv)塩の生成(SF)の工程と
を含む。
(i)還元(RED)の工程と、
(ii)環アミノ保護(AP)の工程と、
(iii)環アミノ脱保護(DP)の工程と、
(iv)塩の生成(SF)の工程と
を含む。
(i)3,7−ジ(二置換アミノ)−チオニニウム塩が還元されて対応する3,7−ジ(二置換アミノ)−10H−フェノチアジンを与え、そしてこの3,7−ジ(二置換アミノ)−10H−フェノチアジンの環アミノ基(−NH−)が保護された環アミノ基(−Rprot)へと変換されて対応する保護された3,7−ジ(二置換アミノ)−10H−フェノチアジンを与える還元(RED)および環アミノ保護(AP)、例えば:
(ii)保護された3,7−ジ(二置換アミノ)−10H−フェノチアジンの保護基が除去されて3,7−ジ(二置換アミノ)−10H−フェノチアジンを与え、そして対応する塩が形成される環アミノ脱保護(DP)および塩の生成(SF)、例えば:
合成1
3−ニトロ−10H−フェノチアジン
3,11−ジニトロ−10H−フェノチアジン
1−(3,7−ジニトロ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ジアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
3,7−ジアミノ−フェノチアジン ビス(塩化水素)(B4)
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミン ビス(塩化水素)(B3)
メチルチオニニウムヨウ化物
N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミン ビス(ヨウ化水素)(B6)
1−(3,7−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
N,N,N’,N’−テトラエチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミン ビス(塩化水素)
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
1−(3,7−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
3,11−ジニトロ−10H−フェノチアジン
1−(3,7−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−10−イル)−エタノン
N,N,N’,N’−テトラエチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミン ビス(塩化水素)
N,N,N’,N’−テトラエチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミン ビス(臭化水素)
N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミン ビス(塩化水素)
N,N,N’,N’−テトラメチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミン ビス(臭化水素)
N,N,N’,N’−テトラエチル−10H−フェノチアジン−3,7−ジアミン ビス(臭化水素)
酸化型されたまたは還元型のDAPTZ化合物を利用する本発明の治療、予防、診断または予後の方法は、いずれの態様においても、以下の疾患のうちのいずれか1以上に適用されてもよい。
Abrahamson,M., Jonsdottir,S., Olafsson,I.およびGrubb,A. (1992) Hereditary cystatin C amyloid angiopathy identification of the disease−causing mutation and specific diagnosis by polymerase chain reaction based analysis. Human Genetics 89、377−380。
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標題:DAPTZ含有カプセル剤についての人工腸液溶解
実施者:エンキャップ・ドラッグ・デリバリー(Encap Drug Delivery)(英国、スコットランド、EH53 0TH、ウェストロージアン、リビングストン、オークバンク パーク ウェイ、ユニット 4、5および6)。
この方法は、溶解媒体として米国薬局方(http://www.usp.org)に記載されるような人工腸液(SIF)に対する、DAPTZを含有する投薬量単位の経時的な%溶解の判定のためのデータを提供するための溶解試験方法としての使用に適している。
2.1.試薬
水 − 研究用等級または同等品
オルトリン酸二水素カリウム − 研究用等級または同等品
水酸化ナトリウム − 研究用等級または同等品
パンクレアチン −米国薬局方等級
塩酸 − 研究用等級または同等品。
試薬は刺激性である可能性があり、そして有害である可能性がある。
溶解装置
装置 − USP<711>溶解、装置2(パドルおよびシンカー)
試料 − シンカーの中に置いた1カプセル剤
回転速度 − 75rpm
温度 − 37℃±0.5℃
溶解媒体 − 1000ml人工腸液
サンプリング時間 − 15、30、45、60分
試験継続時間 − 60分
試料サイズ − 5ml(置き換えない)(濾過しないこと)
UV分光光度計条件
測定波長 − 665nm
基準 − 希SIF
光路長 − 10mm
バンド幅 − 2.0nm。
必要な各リットルに対して、6.8gのオルトリン酸二水素カリウムを250mlの水に溶解し、混合し、そして77mlの0.2N水酸化ナトリウムおよび500mlの水を加える。10.0gのパンクレアチン混合物、USPを加え、得られた溶液を0.2N水酸化ナトリウムまたは0.2N塩酸のいずれかを用いてpH 6.8±0.1に調製する。水で1000mlまで希釈する。この溶液は、毎日新しく調製しなければならない。
およそ100mgのMTCを100mlのメスフラスコの中へ正確に秤量する。15分間の超音波処理を用いて80mlの50/50エタノール水に溶解し、次いで50/50エタノール/水を用いて体積を合わせ、よく混合する(1000μg/ml)。この溶液5.0mlを100mlメスフラスコに移し、このフラスコをSIFで体積まで合わせ、よく混合する(50μg/ml)。この溶液4.0mlを100mlのメスフラスコに移し、このフラスコを水で体積を合わせ、よく混合する(2.0μg/ml)。これが標準溶液である。
1000mlの人工腸液を、6つの溶解容器の各々に加える。正しい回転速度でパドルを挿入し、37℃±0.5℃へと平衡に至らせる。6つの個々のカプセル剤をステンレス鋼シンカーの中へ入れ、時間を記入した各容器へ1つ加える。特定された時間の各々で、5mlの試料を抜き取る。
4.0mlのSIFを100mlのメスフラスコに移し、水で体積を合わせ、よく混合する。この溶液は、UV分光光度計の中のバックグラウンド基準として使用されることになる。
30mgカプセル剤に対して、この溶液3.0mlを50mlのメスフラスコに移し、水で体積を合わせ、よく混合する(1.8μg/ml)。60mgカプセル剤に対して、この溶液3.0mlを100mlのメスフラスコに移し、水で体積を合わせ、よく混合する(1.8μg/ml)。100mgカプセル剤に対して、この溶液1mlを50mlのメスフラスコに移し、水で体積を合わせ、よく混合する(2.0μg/ml)。これらは試料溶液である。
上記標準溶液および試料溶液を、すでに電源が入っていて作動温度まで加温されたUV分光光度計で測定する。
2つの標準溶液の平均応答ファクターを検証する。標準2は、標準1の98〜102%として検証される必要がある。
すべての計算を小数点以下2桁まで行う。適切な式:
100mgカプセル剤についての%放出=Asam/Astd×Wstd/(100mg)×P×100
60mgカプセル剤についての%放出=Asam/Astd×Wstd/(60mg)×2/3×P×100
30mgカプセル剤についての%放出=Asam/Astd×Wstd/(30mg)×1/3×P×100
を使用して、基準である標準に対する、各試料のMTC%放出を決定する。
x mgカプセル剤に対する%放出=Asam/Astd×Wstd/(x)×d×P×100
当業者なら、「d」は、上記の工程2.8でのような試料調製での希釈についての必要な場合の補正であるということは分かるであろう。
この標準的な試験は、SIFの代わりにSGFを使用することを除いて、上記のとおりに行う。SGFは、以下のように、米国薬局方29に従って調製する。
胃液、人工、TS− 2.0gの塩化ナトリウム、およびタンパク質1mgあたり800〜2500単位の活性を有するブタの胃粘膜由来の精製ペプシン3.2gを7.0mLの塩酸および1000mLにするために十分な水に溶解する。[ペプシン活性は、Food Chemicals Codex specifications under General Tests and Assaysに記載されている]。この試験溶液は約1.2のpHを有する。
アルツハイマー病の根底にある化学プロセスは、タウタンパク質の凝集および切断である。この実施例では、疾患の進行および治療の効果を記述するため、およびその経路の異なる部分を標的にする治療の有効性を比較するために、本発明者らは、タウ反応経路の動力学モデルを使用する。
図37Aは、より大きい凝集体を形成するための、切断されたタウタンパク質の凝集体へのタウタンパク質の結合、およびそれに続くタウタンパク質の切断を示す。細胞内では、この反応は、新しいタウタンパク質の創出のためおよび凝集体のクリアランスのための経路とともに、より大きい経路の中に埋め込まれている。
このモデルの非常に重要な態様は、アルツハイマー病が進行する時間の尺度、およびそれと式1のような式が作用する時間の尺度との関係である。この速度式の動力学が数時間または数日にわたって起こり、そして疾患の進行は、kA0のようなパラメータの数年という時間の尺度にわたる緩慢な変化に起因するというのが本発明者らの立場である。反対の立場はWischikら(1995)がとり、つまり、反応速度論の時間の尺度は数年にわたって測定され、そして疾患の進行は、その反応速度論によってモデル化されるA(t)の徐々の増加を反映するという立場である。
凝集反応(図37A)は、1つの凝集体分子から始まり、そして1つの凝集体分子で終わる。そのため、それは、既存の凝集体の成長を記述するが、新しい凝集体の創出を記述するのではない。同様に、動力学系(図37C)において、凝集体の創出をモデル化しないのであれば、Aのプールは、着実に減少するであろう。これは、均衡解がA=0であることを意味する。
本発明者らは、図37Eに示す動的系のモデルを提案した。
国際公開第02/055720号パンフレットは、アルツハイマー病についての細胞モデル、およびAのレベルに対するMTCの効果を実証する測定を記載する。この細胞は、可溶性のタウSを一定速度で生成するように遺伝子修飾された。その細胞自身で、これは、自発的には凝集体を形成しないため、その細胞は切断されたタウTを一定速度で生成するようにさらに遺伝子修飾された。本発明者らは、その細胞はTを破壊するための正常な機序を有すること、およびこの薬物の効果は、Aが溶解されてTに変わる経路を開くことであるということを仮定する。簡単のために、本発明者らは、ここではアルツハイマー経路においてSのみが使用されると仮定する。それゆえ、図37Fに示す動力学モデルが得られる。
本発明者らは、ここで質問することができる:当該薬物が当該疾患の進行を変えるであろうということをどのようにして予想するのか?と。本発明者らの動力学モデルは、今や、図37Gに示されるものであり、平衡式は、
d=0とすると、式19は
とりわけタウ−タウ結合反応を阻害することによってアルツハイマー病を治療してもよいということが示唆されてきた(Wischik,C.M., Edwards,P.C., Lai,R.Y.K., Roth,M.およびHarrington,C.R. (1996) Selective inhibition of Alzheimer disease−like tau aggregation by phenothiazines. Proceedings of the National Academy of Sciences,USA 93、11213−11218)。これがこの疾患の進行に対してどんな効果を有するというのか? 図37Hに示す動力学モデルを考えよう。ここで、k(d)は、この反応が用量dのこの推定上の薬物によって阻害された後の速度定数の値である。平衡式は、
図37Iは、これらの結果を数値的に示す。左のプロットは、第3節に記載したとおりの新しい経路A→Tを創出する薬物の効果を示す。この左のプロットは、節(エラー! 参照元が見つかりません)に記載したとおりの経路S+A→Aを阻害する薬物の効果を示す。タウ凝集体Aのレベルをプロットするのではなく、本発明者らは、MMSEと、Ohmら(1995)にあるデータから誘導されたブラーク段階Bとの間の関係を使用してMMSEをプロットした。
これらの図(図37I)は、本発明者らがすでに代数的に説明したこと、つまり、タウ−タウ凝集を阻害することで当該疾患の進行を遅延させることだけはできるが、凝集体の溶解のための新しい経路を開くことによってこの疾患は停止させることができるということを図示する。これは、図39に模式的に描くことができる。タウ凝集は、2つの部位に影響を及ぼすことによって阻害することができる。第1は、凝集のサイクルへのタウの入力を阻害することによるものであり、第2は、この凝集サイクルからの凝集体のクリアランスを高めることによるものである(図39)。凝集したタウまたは二重らせん状フィラメントのレベルは、年齢の進行とともに着実に進行する。タウの入力が防止されれば、PHFのレベルは、Braak段階付けによって予測されるように、ある特定のレベルまで減少するであろう。そのとき以降は、進行速度は以前のように続くであろう。凝集したタウのクリアランスが高められるときのみ、それらのタウのレベルは経時的に減少し始めるであろう(図39)。このような状況では、このような効果を有する薬物は疾患修飾性であるということができる。年齢に関連するミトコンドリアの代謝回転に由来するタンパク質(例えば、複合体IIIのコアタンパク質2、ポリンおよびATPシンテターゼサブユニット9)がタウ凝集の原因となりうるということが、Wischikらによって議論された(Wischik,C.M., Lai,R.Y.K.およびHarrington,C.R. (1997) Modelling prion−like processing of tau protein in Alzheimer’s disease for pharmaceutical development.(Microtubule−Associated Proteins:Modifications in Disease(J.Avila, R.BrandtおよびK.S.Kosik編)に掲載)。Harwood Academic Publishers、Amsterdam、185−241)。これらのタウの凝集体は、PHFへと集合することができ、かつ/または年齢の進行とともに、この経路の過密さに加わるエンドソーム−リソソームのクリアランス経路に入ることができる(図40)。この経路からのタウ凝集体の高められたクリアランスは、ニューロン内の代謝の負担を減少させるであろう。この実施例は、これが、単にその進行を遅延させるのではなく、どうやって当該疾患の進行を停止することができたかを実証する。
Claims (55)
- 患者における認知またはCNS障害の治療または予防の方法であって、前記障害は3,7−ジアミノフェノチアジン(DAPTZ)化合物による治療の影響を受けやすいものであり、前記方法は、
前記患者に、活性成分として酸化型である前記DAPTZ化合物を含む投薬量単位を経口投与する工程
を含み、前記投薬量単位は、標準的な米国/欧州薬局方の溶解条件下で30分以内に前記活性成分のうちの少なくとも50%を放出する、方法。 - 前記投薬量単位が、前記DAPTZ化合物の相対的な認知またはCNSの利益 対 血液学的効果を高める、請求項1に記載の方法。
- 前記投薬量単位が、胃における吸収を高め、これにより、小腸およびそれよりも下部の腸のアルカリ条件の中で有利になるDAPTZ二量体の形成を最少にする、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記投薬量単位が120mg未満、100mg未満、または70mg未満、および任意に40〜70mgのDAPTZ化合物を含み、かつ1日3回または1日4回投与される、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の方法。
- 患者における認知またはCNS障害の治療または予防の方法であって、前記障害は3,7−ジアミノフェノチアジン(DAPTZ)化合物による治療の影響を受けやすいものであり、前記方法は、
前記患者に、活性成分として酸化型である前記DAPTZ化合物を含む投薬量単位を経口投与する工程
を含み、前記投薬量単位は胃貯留される、方法。 - 胃貯留される前記投薬量単位は、胃の中に、少なくとも30分間、および任意に少なくとも1、2、3、4、5、6、8、12時間またはこれより長く保持される、請求項5に記載の方法。
- 胃貯留される前記投薬量単位が、少なくとも50mg、60mg、70mg、80mg、90mgまたは100mgのDAPTZ化合物を含む、請求項5または請求項6に記載の方法。
- 胃貯留される前記投薬量単位が、(i)生体接着性および胃内容物の上に浮く傾向を有する粒子、または(ii)いずれの場合でも摂取後に15mmよりも大きいサイズを成し遂げるような膨潤系、のいずれかを含む、請求項5から請求項7のいずれか1項に記載の方法。
- 患者における認知またはCNS障害の治療または予防の方法であって、前記障害は3,7−ジアミノフェノチアジン(DAPTZ)化合物による治療の影響を受けやすいものであり、前記方法は、
前記患者に、安定な結晶性の還元型である前記DAPTZ化合物を活性成分として含有する前記投薬量単位を経口投与する工程
を含む、方法。 - 前記投薬量単位が、100〜1000mgでの前記還元型DAPTZ化合物の遅延放出処方物である、請求項9に記載の方法。
- 前記遅延放出処方物が、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、または8時間のうちに50%未満を放出する、請求項9または請求項10に記載の方法。
- 前記遅延放出処方物が5重量%以下の酸化型DAPTZ化合物を含む、請求項9から請求項11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記認知またはCNS障害がタウオパチーである、請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タウオパチーの治療は、前記DAPTZ化合物が、前記病状に関連するタウタンパク質の凝集の阻害を、および前記患者または被験者の脳におけるタウ凝集体の溶解をも引き起こすような治療である、請求項13に記載の方法。
- 前記認知またはCNS障害が、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上麻痺(PSP)、前頭側頭型認知症、17番染色体に連鎖したパーキンソニズム、脱抑制−認知症−パーキンソン病−筋萎縮筋萎縮複合症、淡蒼球・橋・黒質変性、グアムALS症候群;淡蒼球−黒質−ルイス変性、大脳皮質基底核変性症から選択される請求項14に記載の方法。
- 前記認知またはCNS障害が軽度認知機能障害である、請求項1から請求項14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記認知またはCNS障害が、任意にパーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、薬剤誘発性パーキンソニズム、または純粋自律神経失調症(PAF)であるシヌクレイン病である、請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、血液疾患の平均を超えるリスクにあると考えられる患者であり、前記血液疾患の効果は、さもなくば前記DAPTZ化合物によって悪化される可能性がある、請求項1から請求項17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、任意に鎌状赤血球症、サラセミア、メトヘモグロビン血症である異常ヘモグロビン血症;任意に溶血性貧血である貧血;任意にリンパ腫、骨髄腫、形質細胞腫または白血病である血液系腫瘍、任意に血友病である凝固障害に罹患していることが既知であるかまたは罹患していると考えられる患者である、請求項18に記載の方法。
- 前記投薬量単位が、前記DAPTZ化合物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物として提供される、請求項1から請求項19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が併用療法のためのものであり、かつ前記DAPTZ化合物に加えて、以下の、コリンエステラーゼ阻害剤;NMDA受容体拮抗薬;ムスカリン受容体刺激薬;アミロイド前駆体タンパク質からβ−アミロイドへの変換の阻害剤から選択されるさらなる活性成分を含む、請求項1から請求項20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記DAPTZ化合物が、以下の式の化合物:
R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のうちの各々1つは、独立に、以下の、
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−SH;−SR;
−NO2;
−C(=O)R;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−C(O)NH2;−C(=O)NHR;−C(=O)NR2;−C(=O)NRN1RN2;
−NH2;−NHR;−NR2;−NRN1RN2;
−NHC(=O)H;−NRC(=O)H;−NHC(=O)R;−NRC(=O)R;
−R;
から選択され、
各Rは、独立に、以下の、
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;
から選択され、各基−NRN1RN2において、独立に、RN1およびRN2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成し、かつ、
各基−NR3NAR3NAにおいて、存在する場合、R3NAおよびR3NBの各々1つは、独立に、以下の、
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;
から選択されるか、または、R3NAおよびR3NBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成し、かつ、
各基=NR3NCにおいて、存在する場合、R3NCは、独立に、以下の、
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;
から選択され、かつ、
各基−NR7NAR7NAにおいて、存在する場合、R7NAおよびR7NBの各々1つは、独立に、以下の、
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;
から選択されるか、または、R7NAおよびR7NBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成し、かつ、
各基=NR7NCにおいて、存在する場合、R7NCは、独立に、以下の、
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;
から選択され、かつ、
RN10は、存在する場合、独立に、以下の、
−H;
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル;置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル
から選択され、かつ、
X−は、存在する場合、電気的中性を成し遂げるための1以上のアニオン性対イオンである)ならびにその薬学的に許容できる塩、混合塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1から請求項21のいずれか1項に記載の方法。 - R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のうちの各々1つは、独立に、以下の、
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−R
から選択される、請求項22に記載の方法。 - 各Rが、独立に、以下の、
非置換脂肪族C1−6アルキル;置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;置換C3−6シクロアルキル
から選択される、請求項22または請求項23に記載の方法。 - R上の置換基が、存在する場合、独立に、以下の、
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−C(=O)OH;−C(=O)OR’;
−R’
から選択される、請求項22から請求項24のいずれか1項に記載の方法。 - 各R’は、独立に、以下の、
非置換脂肪族C1−6アルキル;
非置換脂肪族C2−6アルケニル;
非置換C3−6シクロアルキル;
非置換C6−10カルボアリール;
非置換C5−10ヘテロアリール;
非置換C6−10カルボアリール−C1−4アルキル
から選択される、請求項25に記載の方法。 - R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のうちの各々1つは独立に、以下の、−H、−Me、−Et、−nPr、および−iPrから選択される、請求項22から請求項24のいずれか1項に記載の方法。
- R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のうちの各々1つは、独立に、−Hおよび−Meから選択される、請求項27に記載の方法。
- 各基−NR3NAR3NBおよび−NR7NAR7NBにおいて、存在する場合、R3NAおよびR3NBならびに−NR7NAおよびR7NBの各々1つが、独立に、以下の、−H、−Me、−Et、−nPr、および−iPrから選択される、請求項22から請求項28のいずれか1項に記載の方法。
- 各基=NR3NCにおいておよび各基=NR7NCにおいて、存在する場合、=R3NCおよび=NR7NCが独立に、以下の、−H、−Me、−Et、−nPr、および−iPrから選択される、請求項22から請求項28のいずれか1項に記載の方法。
- RN10が、存在する場合、独立に、以下の、−H、−Me、および−Etから選択される、請求項22から請求項30のいずれか1項に記載の方法。
- X−が、存在する場合、任意にCl−、Br−、I−、またはNO3 −から選択される、電気的中性を成し遂げるための1以上のアニオン性対イオンである、請求項22から請求項31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記安定な結晶性の還元型であるDAPTZ化合物が、以下の式の化合物
R1およびR9の各々は、独立に、以下の、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびハロゲン化C1−4アルキルから選択され、
R3NAおよびR3NBの各々は、独立に、以下の、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびハロゲン化C1−4アルキルから選択され、
R7NAおよびR7NBの各々は、独立に、以下の、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびハロゲン化C1−4アルキルから選択され、
HX1およびHX2の各々は、独立に、プロトン酸である)
ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項9から請求項12、または請求項9から請求項12に従属する請求項13から請求項21のいずれか1項に記載の方法。 - R1およびR9の各々は独立に−Hである、請求項34に記載の方法。
- R3NAおよびR3NBならびにR7NAおよびR7NBの各々は、独立に−Me、−Et、−nPr、−nBu、−CH2−CH=CH2、または−CF3である、請求項34または請求項35に記載の方法。
- 前記基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)は同じであり、かつ以下の、−NMe2および−NEt2から選択される、請求項34から請求項36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基−N(R3NA)(R3NB)および−N(R7NA)(R7NB)の各々が−NMe2である、請求項34から請求項36のいずれか1項に記載の方法。
- HX1およびHX2の各々は、独立に、モノプロトン酸である、請求項34から請求項38のいずれか1項に記載の方法。
- HX1およびHX2の各々は、独立に、ハロゲン化水素酸である、請求項34から請求項39のいずれか1項に記載の方法。
- HX1およびHX2の各々は、独立に、HCl、HBr、およびHIから選択される、請求項34から請求項40のいずれか1項に記載の方法。
- HX1およびHX2は各々HClである、請求項34から請求項41のいずれか1項に記載の方法。
- HX1およびHX2は各々HBrである、請求項34から請求項41のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1から請求項43のいずれか1項に記載の方法で使用するためのDAPTZ化合物。
- 請求項1から請求項43のいずれか1項に記載の方法で使用するための医薬投薬量単位の調製における、DAPTZ化合物の使用。
- 請求項1から請求項43のいずれか1項で画定される投薬量単位を含む製剤であって、前記投薬量単位は、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤と、活性成分として、単離された純粋なDAPTZ化合物とを含み、前記投薬量単位は、胃での吸収を高め、これにより小腸およびそれよりも下部の腸のアルカリ条件の中で有利になるDAPTZ二量体の形成を最少にすることによって、前記DAPTZ化合物の相対的な認知またはCNSの利益 対 血液学的効果を高める、製剤。
- 患者の脳における神経変性障害と関連する凝集した疾患タンパク質を標識する方法であって、前記凝集した疾患タンパク質はDAPTZ化合物によって標識することに影響を受けやすいものであり、前記方法は、
前記患者に、酸化型である前記DAPTZ化合物を活性標識された成分として含有する投薬量単位を経口投与する工程
を含み、前記投薬量単位は、標準的な条件下で30分以内に前記活性成分の少なくとも50%を放出する、方法。 - 患者の脳における神経変性障害と関連する凝集した疾患タンパク質を標識する方法であって、前記凝集した疾患タンパク質はDAPTZ化合物によって標識することに影響を受けやすいものであり、前記方法は、
前記患者に、酸化型である前記DAPTZ化合物を活性標識された成分として含有する投薬量単位を経口投与する工程
を含み、前記投薬量単位は胃貯留される、方法。 - 患者の脳における神経変性障害と関連する凝集した疾患タンパク質を標識する方法であって、前記凝集した疾患タンパク質はDAPTZ化合物によって標識することに影響を受けやすいものであり、前記方法は、
前記患者に、安定な結晶性の還元型である前記DAPTZ化合物を活性標識された成分として含有する投薬量単位を経口投与する工程
を含む、方法。 - 前記DAPTZ化合物が請求項22から請求項43のいずれか1項で定義されるものである、請求項46から請求項49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記DAPTZ化合物が、任意に以下の、同位体、放射性同位体、陽電子放射性原子、磁気共鳴標識、染料、蛍光マーカー、抗原基、または治療部分から選択される1以上の検出可能な標識に組み込まれ、接合され、キレート化され、または別の態様で関連付けられている、請求項46から請求項50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記DAPTZ化合物が陽電子放射性原子を取り込んでいる、請求項46から請求項51のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項46から請求項52のいずれか1項に記載の方法において使用するためのDAPTZ化合物。
- 請求項46から請求項52のいずれか1項に記載の方法での使用のための投薬量単位の調製における、DAPTZ化合物の使用。
- 請求項46から請求項52のいずれか1項で画定される投薬量単位を含む製剤であって、前記投薬量単位が、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤と、活性成分として、単離された純粋なDAPTZ化合物とを含む、製剤。
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