JP2010531666A5

JP2010531666A5 -

Info

Publication number: JP2010531666A5
Application number: JP2010515158A
Authority: JP
Filing date: 2008-06-26
Publication date: 2011-08-11

Claims

キメラ融合分子組成物が抗ＨＥＲ２抗体結合ドメインと、エンドスタチンタンパク質、このペプチド、変異体、バリアント又は断片とを含み、
前記抗体結合ドメインは単離された抗体、この断片又はアプタマーを含み、前記エンドスタチンはインテグリンモチーフ及び／又はヒトエンドスタチンの６−４９、５０−９２、９３−１３３、１３４−１７８又は１２５番目のアミノ酸部位に１個又は２個以上の突然変異を含み、１２５番目の部位の置換はプロリンからアラニンへの置換（Ｐ１２５Ａ）であることを特徴とする、腫瘍を治療するための医薬品組成物を製造するためのキメラ融合分子組成物の使用。
前記抗原結合ドメインは、単離された抗体、この断片又はアプタマーを含み、
前記抗原結合ドメインは、１個又は２個以上の腫瘍抗原に特異的に結合し、
前記腫瘍抗原は、ＨＥＲ２、ホスファターゼ及びテンシン類似体（ＰＴＥＮ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ、Ｅｐｈ受容体、ＨＥＲ２／ｎｅｕ腫瘍抗原、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、ＶＥＧＦ受容体、ＰＩキナーゼ受容体、ＰＴＥＮ、ＥＧＦ受容体、Ｍｕｃ−１、ＰＳＭＡ、ＣＤ２０、Ｃｄ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＴＡＡ、ｗｔ−１、顆粒球コロニー刺激因子受容体（Ｇ−ＣＳＦ−Ｒ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ−Ｒ）、脳由来増殖因子受容体、トランスフォーミング増殖因子受容体（ＴＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ｂＦＧＦ−Ｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦ−Ｆ）、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１−Ｒ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ１−Ｒ）、エリスロポエチン受容体（ＥＰＯ−Ｒ）、Ｇタンパク質共役受容体、ケモカイン受容体、受容体型チロシンキナーゼ、増殖因子受容体、インテグリン及びトル様受容体と、これらの断片、バリアント、アレル及び類似体とを含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
前記エンドスタチン分子及びこの変異体は、ＮＧＲモチーフ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）及び／又はＲＧＤモチーフ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）の１個又は２個以上を含み、
前記ＮＧＲモチーフ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）及びＲＧＤモチーフ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）の１個又は２個以上は、アミノ（ＮＨ _２ −）末端及び／又はカルボキシ（ＣＯＯＨ−）末端及び／又は９３−１３３番目のアミノ酸部位に配置されるか、
前記ＮＧＲモチーフ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）及びＲＧＤモチーフ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）の１個又は２個以上は、１２５番目の部位のプロリン又はアラニンの後の１２６−１２８番目のアミノ酸部位に配置されるかであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
キメラ融合分子を含む医薬品組成物において、前記キメラ融合分子は、抗腫瘍抗原結合ドメインと、ヒトエンドスタチンタンパク質、このペプチド、変異体、バリアント又は断片の少なくとも１個とを含み、
前記エンドスタチン変異体は、インテグリンモチーフ又はヒトエンドスタチンの１２５番目の部位に、天然又は非天然のアミノ酸のいずれかでのアミノ酸置換を含み、
１２５番目の部位の前記置換は、プロリンからアラニンへの置換（Ｐ１２５Ａ）であることを特徴とする、医薬品組成物。
前記エンドスタチンタンパク質、Ｐ１２５Ａエンドスタチンタンパク質、これらのペプチド、変異体、アレル、バリアント又は断片は、抗ＨＥＲ２抗原結合ドメインの３’末端に融合され、
前記エンドスタチン分子及びこの変異体は、ＮＧＲモチーフ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）及び／又はＲＧＤモチーフ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）の１個又は２個以上を含み、
前記ＮＧＲモチーフ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）及びＲＧＤモチーフ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）の１個又は２個以上は、アミノ（ＮＨ _２ −）末端及び／又はカルボキシ（ＣＯＯＨ−）末端及び／又は９３−１３３番目のアミノ酸部位に配置され、
前記ＮＧＲモチーフ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）及びＲＧＤモチーフ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）の１個又は２個以上は、１２５番目の部位のプロリン又はアラニンの後の１２６−１２８番目のアミノ酸部位に配置されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬品組成物。
抗腫瘍抗原結合ドメインと、エンドスタチンタンパク質、このペプチド、変異体、バリアント又は断片か、複数の前記エンドスタチン分子かとを含み、
前記抗原結合ドメインは、ＨＥＲ２／ｎｅｕ腫瘍抗原、腫瘍特異的抗原、受容体／リガンド複合体又は受容体に結合し、
前記エンドスタチン変異体は、インテグリンモチーフ及び／又はヒトエンドスタチンの１２５番目の部位にアミノ酸置換を含み、
１２５番目の部位の前記置換は、プロリンからアラニンへの置換（Ｐ１２５Ａ）であることを特徴とする、キメラ融合タンパク質。
前記受容体は、Ｅｐｈ受容体、顆粒球コロニー刺激因子受容体（Ｇ−ＣＳＦ−Ｒ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ−Ｒ）、脳由来増殖因子受容体、トランスフォーミング増殖因子受容体（ＴＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ｂＦＧＦ−Ｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦ−Ｆ）、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１−Ｒ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ１−Ｒ）、エリスロポエチン受容体（ＥＰＯ−Ｒ）、Ｇタンパク質共役受容体、ケモカイン受容体、受容体型チロシンキナーゼ、増殖因子受容体、インテグリン及びトル様受容体を含むことを特徴とする、請求項６に記載のキメラ融合タンパク質。
前記エンドスタチン分子及びこの変異体は、ＮＧＲモチーフ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）及び／又はＲＧＤモチーフ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）の１個又は２個以上を含み、
前記ＮＧＲモチーフ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）及びＲＧＤモチーフ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）の１個又は２個以上は、アミノ（ＮＨ _２ −）末端及び／又はカルボキシ（ＣＯＯＨ−）末端及び／又は９３−１３３番目のアミノ酸部位に配置され、１２５番目の部位のプロリン又はアラニンの後の１２６−１２８番目のアミノ酸部位に配置されることを特徴とする、請求項６に記載のキメラ融合タンパク質。
抗ＨＥＲ２特異的結合ドメインと、１２５番目の部位にプロリンから置換されたアラニンを有するエンドスタチン分子とを含むことを特徴とする、Ｈｅｒ２の低レベルないし検出不可能レベルを示している腫瘍患者を治療するための医薬品組成物を製造するためのキメラ融合分子組成物の使用。