JP2010531297A5

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Publication number: JP2010531297A5
Application number: JP2010510324A
Authority: JP
Filing date: 2008-05-29
Publication date: 2011-07-14
Anticipated expiration: 2028-05-29

Claims

式３

式中、Ａはアルコキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、かつＲ^１およびＲ^２は互いに独立して任意に置換されたアルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基を表すが、Ｒ^１およびＲ^２は同じではなく、式中、Ｒ^１およびＲ^２に関連する不斉炭素原子における無水の立体配置が主にＲである；
で表される鏡像異性体の豊富な化合物、あるいはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形であって、前記化合物が８５％の鏡像異性体過剰率を有する、化合物。
少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項１に記載の化合物。
式中、Ａは−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基を表し、Ｒ^１は任意に置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基または任意に置換された（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基を表し、かつＲ^２は任意に置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、任意に置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基または任意に置換されたアリール基を表す；
請求項１に記載の化合物。
式中、Ａは

で表わされ；かつ
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅは互いに独立して水素、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、任意に置換されたアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換された複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシアミド基、スルフォンアミド基、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノ基から選択され；または
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成するか；またはＲ^３ｂおよびＲ^３ｃはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成し；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、およびＲ^６ｃは互いに独立して水素、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、任意に置換されたアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換された複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシアミド基、スルフォンアミド基、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノ基から選択され；
ＸはＯまたはＳであり、
Ｂは

で表され；かつ
Ｒ^３ｆ、Ｒ^３ｇ、Ｒ^３ｈ、Ｒ^３ｉ、およびＲ^３ｊは互いに独立して水素、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、任意に置換されたアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換された複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシアミド基、スルフォンアミド基、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノ基から選択され；または
Ｒ^３ｆおよびＲ^３ｇはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成するか；またはＲ^３ｇおよびＲ^３ｈはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成し；
式中、
Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、またはアリールアルキルオキシ基を表し；
Ｒ^ｄはハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し；
Ｒ^ｅは水素、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し；
Ｒ^ｆは水素、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、またはアミノ基を表し；
Ｒ^ｇはハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、またはアミノ基を表し；
Ｒ^ｈは水素、アルキル基、アリール基、シアノ基、またはニトロ基を表す；
請求項３に記載の化合物。
式中、Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル基を表し；かつ
Ｒ^２は任意に置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す；
請求項４に記載の化合物。
式中、Ａは

で表され、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅは互いに独立して水素、ハロ基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基で表され；かつ
Ｒ^３ｆ、Ｒ^３ｇ、Ｒ^３ｈ、Ｒ^３ｉ、およびＲ^３ｊは互いに独立して水素、ハロ基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基で表される；
請求項５に記載の化合物。
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル；
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ’−ベンゾイル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ’−（２−ブロモ−ベンゾイル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−エチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメトキシ−４−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（ナフタレン−１−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（チオフェン−２−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメトキシ−４−メチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；または
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ’−（４−エチル−ベンゾイル）−Ｎ−（１−フェネチル−ブト−３−エニル）−ヒドラジド
から選択される請求項１に記載の化合物。
少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率を有する（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド、またはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と薬理学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
式４

式中、Ａはアリールアルキル基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｒ^２は任意に置換されたアルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表すが、Ｒ^２は−ＣＲ^８Ｒ^９ＣＨＲ^１０ＣＲ^１１Ｒ^１２と同じではなく、かつＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は互いに独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、式中、Ｒ^２が付着する不斉炭素原子はＲまたはＳ異性体のどちらかの鏡像異性体が豊富である；
で表される化合物を調製するための方法であって、
ａ）式５

で表される化合物と式６
Ｒ^２ＨＣ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ_２Ｒ^７式６
式中、ＸおよびＹは互いに独立してＯ、あるいはＲがアルキル基またはアリール基のＮＲであり、Ｃ_ａおよびＣ_ｂは互いに独立してＳ立体配置の不斉炭素原子またはＲ立体配置の不斉炭素原子であり、Ｒ^１４およびＲ^１５は互いに独立してアルキル基またはアリール基であり、Ｒ^１３はハロ基、水素、アルキル基、アルコキシ基またはＯＳＯ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^７はアルキル基、アリールアルキル基またはアリール基であり、かつＲ^２、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は上記と同じ意味である；
で表される化合物を、式７

で表される化合物を形成するために反応させる工程と、
ｂ）式８

で表される化合物を形成するため、式７で表される化合物を還元する工程と、
ｃ）式９

で表される化合物を形成するため、式８で表される化合物を、式Ｂ−ＣＯ−ＬＧで表され、ＬＧが脱離基である化合物と反応させる工程と、
ｄ）式１０

で表される化合物を形成するため、式９で表される化合物のＲ^７ＣＯ_２−残基を除去する工程、および
ｅ）式４で表される化合物を形成するため、式１０で表される化合物を、式Ａ−ＣＯ−ＬＧで表され、ＬＧが脱離基である化合物と反応させる工程とを含む方法。
式中、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２が水素であり；
ＸがＮＲであり、かつＲがメチル基であり；
ＹがＯであり；
Ｒ ^１４がメチル基であり；
Ｒ ^１５がフェニル基であり；
Ｃ _ａおよびＣ _ｂのそれぞれがＳ立体配置であり；
Ｂが３，５−ジ−メチルフェニル基であり；
Ａが２−エチル−３−メトキシフェニル基であり；
Ｒ ^２がｔｅｒｔ−ブチル基である；
請求項１０に記載の方法。
ホスト細胞内で対象の遺伝子の発現を調節する方法であって、前記ホスト細胞が
ｉ）ＤＮＡ結合ドメイン、および
ｉｉ）グループＨ核内受容体リガンド結合ドメイン
を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む第１の組み換え遺伝子発現カセット、および
ｉ）該ＤＮＡ結合ドメインに結合可能な反応エレメント
ｉｉ）プロモーター、および
ｉｉｉ）該対象の遺伝子
を含む第２の組み換え遺伝子発現カセットを含み、
該方法が該ホスト細胞を請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含み、ここで該対象の遺伝子の発現が調節される方法。
トランスジェニック被験体における内在性または異種性遺伝子発現を調節するための組成物であって、当該組成物が有効量の請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物を含み、前記被験体の細胞がエクジソン受容体複合体と、当該エクジソン受容体複合体に対するＤＮＡ結合配列とを含む組成物。
該被験体が植物である、請求項１３に記載の組成物。
該被験体がヒトである、請求項１３に記載の組成物。
前記細胞が自己細胞であり、当該自己細胞が前記エクジソン受容体複合体および該エクジソン複合体に対する前記ＤＮＡ結合配列を含み、かつ前記細胞が前記被験体をトランスジェニックにするため前記被験体内へ移植される、請求項１３に記載の組成物。
トランスジェニック被験体におけるトランス遺伝子発現を調節するための組成物であって、ここで前記トランスジェニック被験体がトランス遺伝子発現の調節が可能な組み換えエクジソン受容体複合体を含み、前記組成物が有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
ホスト細胞内で遺伝子発現を調節する方法であって、
（ａ）前記ホスト細胞内に遺伝子発現調節システムを導入する工程であって、該システムが
（ｉ）前記ホスト細胞内で発現可能な第１の組み換え遺伝子発現カセットであって、
（ａ）その発現が調節されるべき遺伝子に結合する反応エレメントを認識するＤＮＡ結合ドメイン、および
（ｂ）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン
を含む第１のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、該第１の組み換え遺伝子発現カセット、
（ｉｉ）前記ホスト細胞内で発現可能な第２の組み換え遺伝子発現カセットであって、
（ａ）トランス活性化ドメイン、および
（ｂ）キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン
を含む第２のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、該第２の組み換え遺伝子発現カセット、および
（ｉｉｉ）前記ホスト細胞内で発現可能な第３の組み換え遺伝子発現カセットであって、
（ａ）前記第１のハイブリッドポリペプチドのＤＮＡ結合ドメインにより認識される反応エレメント、
（ｂ）前記第２のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインにより活性化されるプロモーター、および
（ｃ）その発現が調節されるべき遺伝子
を含むポリヌクレオチド配列を含む、該第３の組み換え遺伝子発現カセットを含む工程、および
（ｂ）前記ホスト細胞内に請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を導入する工程を具え、前記ホスト細胞内の前記遺伝子発現が調節される方法。
ポリペプチドを産生するための方法であって、
（ａ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物への曝露に実質的に非感受性であるホスト細胞を選択する工程、
（ｂ）前記ホスト細胞内へ
（ｉ）ＤＮＡコンストラクトであって、
（ａ）前記ポリペプチドをコードする外因性遺伝子、および
（ｂ）反応エレメント
を含み、前記外因性遺伝子が前記反応エレメントの制御下にあるコンストラクト、および
（ｉｉ）エクジソン受容体複合体であって、
ａ）前記反応エレメントに結合するＤＮＡ結合ドメイン、
ｂ）前記化合物の結合ドメイン、
ｃ）トランス活性化ドメインを含む複合体、を導入する工程、および
（ｃ）前記化合物へ前記細胞を曝露する工程を具え、前記ポリペプチドが産生される方法。