JP2010530438A5

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Publication number: JP2010530438A5
Application number: JP2010513369A
Authority: JP
Filing date: 2008-06-18
Publication date: 2011-08-04

Description

アデノウイルス感染もしくはTie-2 (Tek)の細胞外ドメインの注入の間の腫瘍成長および血管新生の阻害、ならびに肺転移の減少が、乳癌および黒色腫異種移植片モデルで示された(Lin et al., J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 (1997) and P. Lin, PNAS 95, 8829-8834, (1998))。Tie2阻害剤は、血管新生が不適当に生じる状況下で(すなわち、糖尿病網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症による慢性血管新生、リウマチ性関節炎、小児血管腫および癌で)使用され得る。

上記にしたがって、本発明はさらに、処置を必要とする対象で、上記疾患もしくは障害のいずれかを予防または処置するための方法であって、該対象に治療上有効量の式(1)、(2)もしくは(3)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む方法を提供する。上記使用の各々のために、必要とされる用量は、投与形態、処置される特定の状態および望まれる効果に依存して変わり得る(下記、“投与および医薬組成物”を参照のこと)。

Claims

式(1):

［式中、
Aは、

またはN、OもしくはSを含む5-6員ヘテロ環式環であって、各々が、所望により、ハロ、アミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい、C_1-6 アルキル、C_1-6 アルコキシ、C_2-6 アルケニルもしくはC_2-6 アルキニルで所望により置換されており;
環Bは、フェニルまたはN、OもしくはSを含む5-6員ヘテロ環式環であり;
Lは、NRCO、CONR、NRCONR、NRSO₂、SO₂NRまたはO(CR₂)_qであり;
X¹、X²およびX³は、独立して、NまたはCRであり;
Yは、O、SまたはNRであり;
Z¹、Z²、Z³、Z⁴およびZ⁵は、独立して、ハロ、O(CR₂)_qR⁴、シアノ、(CR₂)_pR⁵、CONR⁶R⁷、CO₂(CR₂)_qR⁴、NR⁶R⁷、NR⁸(CR₂)_qNR⁶R⁷、NR⁸CONR⁶R⁷、NR⁸CO₂R⁴、NR⁸SO₂R⁴、NR⁸CONR⁶R⁷; または各々が、所望により、ハロ、アミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい、C_1-6 アルキル、C_1-6 アルコキシ、C_2-6 アルケニルもしくはC_2-6 アルキニルであるか; または
Z¹、Z³およびZ⁵は、独立してHであり; あるいは
Z¹およびZ²、Z²およびZ³、Z³およびZ⁴、またはZ⁴およびZ⁵は、5-7員環を形成し;
Rは、HまたはC_1-6 アルキルであり;
R¹は、H、ハロ、C_1-6 アルコキシ、O(CR₂)_qR⁵、NR⁶R⁷、NR⁸(CR₂)_qNR⁶R⁷、NR⁸CONR⁶R⁷、NR⁸CO₂R⁴、NR⁸SO₂R⁴またはNR⁸CONR⁶R⁷であり;
R²は、ハロ; ヒドロキシル; または各々が、所望により、ハロ、アミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい、C_1-6 アルキル、C_1-6 アルコキシ、C_2-6 アルケニルもしくはC_2-6 アルキニルであり;
R³は、ハロ; 各々が、所望により、ハロ、アミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい、C_1-6 アルキル、C_1-6 アルコキシ、C_2-6 アルケニルもしくはC_2-6 アルキニル; O(CR₂)_qR⁴、(CR₂)_pR⁵、NR⁶R⁷、NR⁸(CR₂)_qNR⁶R⁷、NR⁸CONR⁶R⁷、NR⁸CO₂R⁴、NR⁸SO₂R⁴またはNR⁸CONR⁶R⁷であり;
R⁴およびR⁵は、独立して、所望により置換されていてもよいC_3-7 シクロアルキル、C₆ アリール、または5-7員ヘテロ環式もしくはヘテロアリールであるか; またはR⁴は、Hであり;
R⁶およびR⁷は、独立して、H; 各々が、所望により、ハロ、アミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい、C_1-6 アルキル、C_1-6 アルコキシ、C_2-6 アルケニルもしくはC_2-6 アルキニル; C_1-6 アルカノール、(CR₂)_pO(CR₂)_qR⁴または(CR₂)_p-R⁵であり; またはR⁶およびR⁷は、NR⁶R⁷におけるNと共に、所望により置換されていてもよい環を形成し得て;
R⁸は、HまたはC_1-6 アルキルであり;
mは、1-4であり; そして
n、pおよびqは、独立して、0-4である］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその互変異性体。
X¹、X²およびX³が、各々CHである、請求項1に記載の化合物。
各Rが、Hである、請求項1に記載の化合物。
Lが、NRCO、CONRまたはO(CR₂)_qである、請求項1に記載の化合物。
Aが、

であり;
Lが、O(CR₂)_qであり; そして
Bが、Nを含む5-6員ヘテロ環式環である、請求項1に記載の化合物。
化合物が式(2):

［式中、
Lが、NRCOまたはCONRであり; そして
X¹、X²およびX³が、各々CHである］
で示される、請求項1に記載の化合物。
nが1-2であり、R³がCF₃または(CR₂)_pR⁵である、請求項6に記載の化合物。
R⁵が所望により置換されていてもよいピペリジニルである、請求項7に記載の化合物。
化合物が式(3):

［式中、
X¹、X²およびX³が、各々CHである］
で示される、請求項1に記載の化合物。
Z⁴およびZ⁵が、C₆ アリールまたはN、OもしくはSを含む5-7員ヘテロアリールを形成する、請求項9に記載の化合物。
Z¹、Z²およびZ⁵が、独立して、ハロ; O(CR₂)_qR⁴; または各々が、所望により、ハロ、アミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい、C_1-6 アルキル、C_1-6 アルコキシ、C_2-6 アルケニルもしくはC_2-6 アルキニルであり;
Z³が、Hであり; そして
Z⁴が、シアノ、O(CR₂)_qR⁴、(CR₂)_pR⁵、CONR⁶R⁷またはCO₂(CR₂)_qR⁴である、請求項9に記載の化合物。
Z¹およびZ²が、独立して、ハロ; O(CR₂)_qR⁴; または各々が、所望により、ハロ、アミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい、C_1-6 アルキル、C_1-6 アルコキシ、C_2-6 アルケニルもしくはC_2-6 アルキニルであり;
Z³およびZ⁵が、独立して、Hであり; そして
Z⁴が、シアノ、O(CR₂)_qR⁴、(CR₂)_pR⁵、CONR⁶R⁷またはCO₂(CR₂)_qR⁴である、請求項9に記載の化合物。
治療上有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
化合物が、
4-アミノ-キナゾリン-8-カルボン酸 [2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)フェニル]-アミド;
4-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-キナゾリン-8-カルボン酸 [2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェニル]-アミド;
4-メトキシ-キナゾリン-8-カルボン酸 [3-(1-エチル-ピロリジン-2−イルメトキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-(エチルカルバモイル)-5-メトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
メチル 3-(4-アミノキナゾリン-8-カルボキサミド)-2,4-ジクロロ-5-メトキシベンゾエート;
N-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-4-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2−イルアミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-シアノ-5-メトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-メトキシ-5-(オキサゾール-2−イル)フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(3-(ジメチルアミノ)フェニルアミノ)-N-(2-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド) フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(5-(3-(4-エチルピペラジン-1−イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-(2-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(5-(4-((4-エチルピペラジン-1−イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)-2-メチルフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
N-(5-(4-((4-エチルピペラジン-1−イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-(4-モルホリノフェニルアミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(5-(3-(4-エチルピペラジン-1−イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)-2-メチルフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
(Z)-4-アミノ-N'-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキシイミドアミド;
N-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-4-(4-(4-エチルピペラジン-1−イル)フェニルアミノ) キナゾリン-8-カルボキサミド;
N-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-4-(フェニルアミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
N-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-4-(ピリジン-2−イルアミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
N-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-4-(4-(モルホリノメチル)ピリジン-2−イルアミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
N-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-4-(4-(2-モルホリノエチル)ピリジン-2−イルアミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-(エトキシカルバモイル)-5-メトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-(シクロプロピルカルバモイル)-5-メトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-(ジメチルカルバモイル)-5-メトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-メトキシ-5-(チアゾル-2−イルカルバモイル)フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-メトキシ-5-(フェニルカルバモイル)フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-メトキシ-5-(プロピルカルバモイル)フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(3-(ブチルカルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-メトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-(シクロプロピルメチルカルバモイル)-5-メトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-メトキシ-5-(ピリジン-2−イルカルバモイル)フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-メトキシ-5-(ピリジン-3−イルカルバモイル)フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-メトキシ-5-(ピリジン-4−イルカルバモイル)フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-(エチルカルバモイル)-5-フルオロフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-(エトキシカルバモイル)-5-フルオロフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-(シクロプロピルカルバモイル)-5-フルオロフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-エトキシ-5-(エトキシカルバモイル)フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-エトキシ-5-(エチルカルバモイル)フェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-(シクロプロピルカルバモイル)-5-エトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2-メチルナフタレン-1−イル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2-クロロ-6-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2-クロロ-3,5-ジメトキシ-6-メチルフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2-ブロモ-6-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-(5-メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール-7−イル)キナゾリン-8-カルボキサミド;
N-(5-メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール-7−イル)-4-(5-メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール-7−イルアミノ) キナゾリン-8-カルボキサミド; および
4-アミノ-N-(5-メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール-7−イル)キナゾリン-8-カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
細胞増殖性障害または自己免疫性障害であるB-Raf、Bcr-AblもしくはFGFR3仲介状態を処置するための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬。
該細胞増殖性障害が、黒色腫、白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、膠芽細胞腫、膀胱癌、リンパ腫、骨肉腫、または乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経の癌、肺癌、子宮癌もしくは消化器癌である、請求項15に記載の医薬。
該自己免疫性障害が、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、II型コラーゲン関節炎、多発性硬化症、乾癬、若年型糖尿病、シェーグレン症候群、甲状腺疾患、サルコイドーシス、自己免疫性ブドウ膜炎、セリアック疾患または重症筋無力症である、請求項15に記載の医薬。
細胞増殖性障害もしくは自己免疫性障害の処置用医薬の製造における、所望により第2治療剤と組み合わせた請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の使用。
該細胞増殖性障害が、黒色腫、白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、膠芽細胞腫、膀胱癌、リンパ腫、骨肉腫、または乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経の癌、肺癌、子宮癌もしくは消化器癌である、請求項18に記載の使用。
該自己免疫性障害が、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、II型コラーゲン関節炎、多発性硬化症、乾癬、若年型糖尿病、シェーグレン症候群、甲状腺疾患、サルコイドーシス、自己免疫性ブドウ膜炎、セリアック疾患または重症筋無力症である、請求項18に記載の使用。