JP2010529896A - 光干渉断層撮影による視神経障害の診断のための網膜マップ（ｍａｐｓ）のパターン解析 - Google Patents

Abstract

本発明において、網膜断層撮影マップを解析し、緑内障、視神経障害、前部乏血性視神経障害のような視神経疾病のパターンを検出するための方法が開示される。マッピングの領域は、中心窩を中心とする黄斑と、視神経円板を中心とする領域とを含む。解析された網膜層は、視神経線維、神経節細胞、内網状層、及び内核層、及びそれらの組み合わせを含む。全体的な網膜厚も解析可能である。パターン解析は、緑内障と視神経障害との診断と進歩的な解析とのための単一のパラメータを生成するためにマップに適用される。
【選択図】図３

Description

連邦によって支援された研究及び開発に関する表明

本発明は、少なくとも一部分において、ＮＩＨ認可Ｒ０１ＥＹ０１３５１６の支援によりなされた。政府は、本発明に関してある権利を有している。

関連出願へのクロスリファレンス

この出願は、“ＰＡＴＴＥＲＮ ＡＮＡＬＹＳＩＳ ＯＦ ＲＥＴＩＮＡＬ ＭＡＰＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＤＩＡＧＮＯＳＩＳ ＯＦ ＯＰＴＩＣ ＮＥＲＶＥ ＤＩＳＥＡＳＥＳ ＢＹ ＯＰＴＩＣＡＬ ＣＯＨＥＲＥＮＣＥ ＴＯＭＯＧＲＡＰＨＹ”と題され、２００７年６月１５日に出願された米国仮出願番号６０／９４４，４４９の利益を主張する。米国仮出願の合衆国３５法典１１９条（ｅ）項による利益は、ここに主張される。上記の米国仮出願は、ここに引用により組み込まれる。

本発明は、眼科学の分野に関する。より詳細には、本発明は、視神経障害を検出するために光干渉断層撮影画像を収集して解析する方法に関係する。

全ての視神経症は、主として網膜の内層に影響を及ぼす。特に、神経線維層（ＮＦＬ）、神経節細胞層（ＧＣＬ）及び内網状層（ＩＰＬ）は、最も影響される。対照的に、内核層（ＩＮＬ）は、比較的影響されない。また、外層は影響されない［１］。網膜の３つの内層の各々が網膜の神経節細胞の異なる器官を含んでいるので（ＮＦＬは軸索を含んでいる。ＧＣＬは細胞質体を含んでいる。ＩＰＬは樹枝状結晶を含んでいる）、この局所的な解剖学的変異を考慮に入れる診断法は、一般によりよい診断特異性を有するだろう。例えば、全体的な網膜の厚さの測定は一般的な診断情報を提供するが、視神経円板（ＯＮＨ：optic nerve head、あるいは視神経乳頭（optic disc）とも呼ばれる）近傍の領域に集中させる測定は、ＮＦＬがこの領域において最も厚いので、さらにより多くの診断情報を提供するだろう。黄斑（中心窩のまわりの領域）において、３つの内層の全ては、診断情報に寄与する。従って、ＮＦＬ、ＧＣＬ、及びＩＰＬを含む結合された内網膜層を測定することが最も良い。

この原理は理論上単純であるが、実際上容易ではない。緑内障の診断を例に挙げる。緑内障性視神経障害は、視覚の解剖学（ocular anatomy）における幾つかの進歩的な交代（網膜の神経節細胞（ＲＧＣ）の損失、網膜の神経線維層（ＮＦＬ）の菲薄化、及び視神経円板の吸角法）の結果である。したがって、これら解剖学上の変更を緑内障に対する診断の指標として使用することができるのは当然である。不運にも、実際上、この知識を診断方法において容易に利用することはできない。ＲＧＣ損失は、従来の細隙灯眼の検査において確認し難い。同様に、ＮＦＬ束（bundle）欠陥は、臨床検査において検出し難い。赤い自由な眼底撮影(red-free fundus photography）は、網膜の脈管系と神経繊維との変化を検出することができるが、その技術は、臨床の場においてめったに使用されない。従って、緑内障の臨床診断は、現在、患者の視野欠損に対する検査と組み合わされる、それに対応する視神経吸角法にのみ基づいている。

しかしながら、ＲＧＣの母集団（ＲＧＣ population）にとって重大な損失が、検出可能な視野欠損に先立って生じ、この構造的損失が、検出可能な機能損失に対して５年以内まで先行することができるので、緑内障の臨床診断のための現在の方法は、その病気の早期発見に対して適当ではない。従って、さらに、臨床の準備において管理するのが容易なＲＧＣの母集団の変化を識別し定量化することができる検出と予測との方法に対する未実現の要求が現在存在する。

簡単には、本発明は、被検体に関する視神経障害を検出し診断するための方法を提供する。それは、ＦＤ―ＯＣＴを利用して黄斑マップを発生し、黄斑マップに基づいて黄斑領域の３次元厚さマップを構築し、厚さマップから派生マップ（derivative map）を計算し、マップにパターン解析法を適用することによりマップ上で異常領域を特定し、厚さマップ、派生マップ、特定された異常領域、又はこれらの組み合わせに基づいて診断パラメータを決定する、全体的な工程を含んでいる。

本発明の方法において、本発明者は、黄斑マップとそれに続く厚さマップとの質が採用されたスキャンパターン（scanning pattern）に高度に依存している、ということを発見した。従って、本発明の発明者は、高品質の３次元厚さマップの構築を促進する高速な黄斑スキャンを達成するための斬新なスキャンパターン考案した。

本発明の実施形態に係るスキャンパターンを採用することにより一旦黄斑マップが得られると、黄斑領域の２次元厚さマップは、黄斑マップの個々のスキャン間の補間によって構築されてもよい。その後、この黄斑領域の２次元マップから、様々な派生マップが構築され、また、視神経障害を検出し診断するのに有用な診断情報を抽出するためにパターン解析方法が適用されてもよい。

好ましい実施形態において、被検体の黄斑領域に関するＦＤ―ＯＣＴ画像は、まず、図１に示されるようなＭＭ７スキャンパターンに係る一連の断面スキャンを実行することにより収集される。この生の断面スキャン（raw cross-sectional scans）の最初のセットは、患者の黄斑領域の３次元モデルを構築するために処理され補間される。そして、この３次元モデルから、網膜厚マップと他の派生マップとが計算されうる。好ましくは、偏差率マップ（fractional deviation map）が厚さマップから計算され、異常な網膜厚の領域が特定される。その後、これらマップを利用して、診断パラメータが計算される。好ましくは、パラメータ（焦点損失量（focal loss volume：ＦＬＶ）及び広域損失量（global loss volume：ＦＬＶ）、詳細は後述する）は、診断の決定を支援するために計算され利用される。上述の実施形態が本発明の全体的な工程を概説しているが、様々な変形例が可能であることは当事者により理解されるであろう。本発明の他の局面と利点とは、下記の詳細な実施形態と添付の請求項とから明らかになるだろう。

本発明のより完全な理解及びそれの多くの付随する利点は、以下の詳細な記述を、以下の添付図面に関連づけて考慮して参照することによってより容易に理解できるようになるであろう。
図１は、本発明の実施形態に係る黄斑マップ７ｍｍ（ＭＭ７）のスキャンパターンを示す図である。図中の例示的なスキャンは、７ｍｍ角の領域上の１４．９４４点において０．５８秒以内にスキャンされている。 図２は、黄斑領域における網膜の断面の典型的なＯＣＴ画像を示す。神経節細胞複合体（ＧＣＣ）は、内網膜層（ＩＲＬ）とも呼ばれるが、神経線維層（ＮＦＬ）、神経節細胞層（ＧＣＬ）、及び内網状層（ＩＰＬ）から成る。網膜は、中心窩の陥凹においてより薄い。それは、中心窩中心を探し出すための目標として役立つ。 図３は、本発明の実施形態に係る典型的なＧＣＣ厚マップを示す。単位は、μｍである。ＧＣＣが良好な信頼性で計測され得ない中央の中心窩領域（黒丸）は、解析から除外される。 図４は、本発明の実施形態に係る典型的なＧＣＣ厚マップと派生マップとを示す図である。左上：検査対象眼のＧＣＣ厚マップ。単位はμｍ。右上：正常な平均（mean）ＧＣＣ厚マップ。単位はμｍ。左下：偏差（Ｄ）マップ。単位はμｍ。右下：偏差率（ＦＤ）マップ。単位は％。 図５は、ハッチパターンにより示される統計的に重大な焦点損失の領域を有する緑内障眼の典型的なＧＣＣＦＤマップを示す。単位はμｍ。 図６は、典型的なＧＣＣ厚マップと派生マップとのセットを示す。左上：検査対象眼のＧＣＣ厚マップ。単位はμｍ。右上：検査対象眼のパターンマップ。単位は％。左下：平均的な正常眼のパターンマップ。単位は％。右下：パターン偏差（ＰＤ）マップ。単位は％。 図７は、ハッチパターンにより示される統計的に重大な焦点菲薄化の領域を有する緑内障眼の典型的なＧＣＣ ＰＤマップを示す。単位は％。 図８は、様々な視神経障害に対する典型的な特有のＰＤマップのセットを示す。左上：下位の緑内障（ＩＧ）。３５の目。右上：中位の緑内障（ＥＧ）。４１の目。中央左：上位の緑内障（ＳＧ）１８の目。中央右：視神経炎（ＯＮ）２２の目。左下：上位のＡＩＯＮ（ＳＡＩＯＮ）。１１の目。右下：下位のＡＩＯＮ（ＩＡＩＯＮ）。７の目。単位は％。 図９は、緑内障眼から得られた黄斑における完全な網膜厚の典型的な偏差マップを示す。単位はμｍ。 図１０、緑内障眼から得られた、合計されたＧＣＣ／ＯＲＣ反射率の典型的な偏差率マップを示す。 図１１は、典型的な正常な乳頭周囲のＮＦＬ厚マップを示す。 図１２Ａは、典型的な周辺視野測定法の緑内障の場合についてのマップを示す。全ての黄斑ＧＣＣ厚（ｍＧＣＣＴ）パラメータは異常（平均＝７１μｍ。ｐ＜０．５％；焦点損失量＝１２．６％。ｐ＜０．５％。広域損失量＝２６．５％。ｐ＜０．５％；変動のパターン係数＝２１％。ｐ＜０．５％；上位と下位との差＝１７．０μｍ。ｐ＜０．５％）であった。図１２Ａは、典型的なｍＧＣＣＴマップを示す。 図１２Ｂは、典型的な周辺視野測定法の緑内障の場合についてのマップを示す。全ての黄斑ＧＣＣ厚（ｍＧＣＣＴ）パラメータは異常（平均＝７１μｍ。ｐ＜０．５％；焦点損失量＝１２．６％。ｐ＜０．５％。広域損失量＝２６．５％。ｐ＜０．５％；変動のパターン係数＝２１％。ｐ＜０．５％；上位と下位との差＝１７．０μｍ。ｐ＜０．５％）であった。図１２Ｂは、ハッチパターンにより示された重大な焦点損失の領域を有する典型的な偏差率マップを示す。 図１２Ｃは、典型的な周辺視野測定法の緑内障の場合についてのマップを示す。全ての黄斑ＧＣＣ厚（ｍＧＣＣＴ）パラメータは異常（平均＝７１μｍ。ｐ＜０．５％；焦点損失量＝１２．６％。ｐ＜０．５％。広域損失量＝２６．５％。ｐ＜０．５％；変動のパターン係数＝２１％。ｐ＜０．５％；上位と下位との差＝１７．０μｍ。ｐ＜０．５％）であった。図１２Ｃは、典型的なパターン偏差マップを示す。 図１２Ｄは、典型的な周辺視野測定法の緑内障の場合についてのマップを示す。全ての黄斑ＧＣＣ厚（ｍＧＣＣＴ）パラメータは異常（平均＝７１μｍ。ｐ＜０．５％；焦点損失量＝１２．６％。ｐ＜０．５％。広域損失量＝２６．５％。ｐ＜０．５％；変動のパターン係数＝２１％。ｐ＜０．５％；上位と下位との差＝１７．０μｍ。ｐ＜０．５％）であった。図１２Ｄは、下位側頭部の辺縁損失を示す典型的なディスク写真を示す。 図１２Ｅは、典型的な周辺視野測定法の緑内障の場合についてのマップを示す。全ての黄斑ＧＣＣ厚（ｍＧＣＣＴ）パラメータは異常（平均＝７１μｍ。ｐ＜０．５％；焦点損失量＝１２．６％。ｐ＜０．５％。広域損失量＝２６．５％。ｐ＜０．５％；変動のパターン係数＝２１％。ｐ＜０．５％；上位と下位との差＝１７．０μｍ。ｐ＜０．５％）であった。図１２Ｅは、典型的な視野（ＶＦ）パターン偏差（ＰＤ）マップを示す。ＶＦは、異常だった。パターン標準偏差＝１６．５ｄＢ。ｐ＜０．５％；緑内障半視野テストは正常範囲外だった。楕円状の破線は、ｍＧＣＣＴマップに対応する領域を示す。上位のＶＦ欠損は、下位の神経質細胞損失と視神経乳頭辺縁菲薄化（disk rim thinning）とに対応する。 図１３は、ＰＧ眼の平均ｍＧＣＣＴ偏差率マップの典型的な画像を示す。これは、緑内障における神経節細胞損失に特有なパターンを表す。 図１４Ａは、典型的なＰＰＧ事例からの画像を示す。図１４Ａは、ｍＧＣＣＴＦＤマップである。幾つかのｍＧＣＣＴパラメータは、異常（ＡＶＧ＝８２．５μｍ。ｐ＞５％；ＦＬＶ＝４．９％。ｐ＜０．５％。ＧＬＶ＝１３．２％。ｐ＜０．５％；ＰＣＶ−０．１３。ｐ＞５％；ＳＩＤ＝−１２．１μｍ。ｐ＜０．５％；）だった。 図１４Ｂは、典型的なＰＰＧ事例からの画像を示す。図１４Ｂは、視神経乳頭写真であり、上位側頭部辺縁の早期で軽度な菲薄化を示す。 図１４Ｃは、典型的なＰＰＧ事例からの画像を示す。図１４Ｃは、ＶＦＰＤマップである。

上述のように、本発明は、黄斑の診断画像を収集し、診断に役立つ診断パラメータを産出するために画像を解析する方法を述べる。特に、本発明は、ＦＤ―ＯＣＴのような非侵襲性の撮像技術を利用して黄斑マップ（画像）を発生するための方法と、発生されたマップ（画像）を処理し解析するための方法とを提供する。高解像度で黄斑領域周囲の解剖学的構造の変化を計測しモニタリングすることによって、病理学の条件は、疾病症状の兆候の前という早期段階で検出されてもよい。本発明の方法は、黄斑領域に影響を及ぼす全てのタイプの視神経障害に適用可能である。全般的に、本発明の実施形態に関わる視神経障害の検出と診断との方法は、次の工程を有する。フーリエ領域光断層撮影（ＦＤ―ＯＣＴ）を利用して中心窩又は視神経円板を中心とする初期マップ（黄斑マップ又は乳頭周囲マップ）を発生すること。前記初期マップは、複数の断面スキャンにより形成されたスキャンパターンンから成る。初期マップに基づく網膜特性のマップを構築すること。網膜特性のマップから派生マップを計算すること。異常領域を検出するために、網膜特性のマップ又は派生マップにパターン解析法を適用すること。そして、マップ、派生マップ、検出された異常領域、又はこれらの組み合わせに基づいて診断パラメータを決定すること。前記診断パラメータ、厚さマップ、及び派生マップの各々は、異なるタイプの視神経障害を診断し区別するために、単独又は組み合わせて利用することができる。

黄斑マップを発生するためのスキャンパターンは、黄斑の広域を包含するものが好適である。結果として生じる黄斑マップは、好ましくは、少なくとも１０μｍの解像度を有しているべきである。スキャンは、好ましくは、２秒以内に完了するべきである。１つの好ましい実施形態において、スキャンパターンは、図１に示すようなＭＭ７パターンである。厚さマップは、黄斑の複数の断面画像から成る生の黄斑マップから構築される。隣り合う断面スキャンの各々を整列し、断面間を補間することによって、黄斑マップ上の２次元のアキシャルスキャンの集合から３次元画像が得られてもよい。画像上における構造の境界を特定し、解剖学的構造の距離と大きさとを測定することによって、網膜層の厚さは、厚さマップに帰着するために、割り当てられてもよい。関心のある構造に依存することによって、全体的な網膜厚、神経節細胞複合体（あるいは内網膜層）厚、神経線維層厚、神経節細胞層厚、内網状層厚を含む様々な厚さマップが構築されてもよい。しかしこれらに制限されない。

厚さマップの構築は、好ましくは、ソフトウェアにより自動化される。しかし、それらは手動で行われてもよい。

特性マップ（property map）は、例えば、乳頭周囲領域（視神経乳頭近傍の領域）のような網膜の特定の空間位置にさらに制限されてもよい。

一旦特性マップが構築されれば、種々様々な派生マップは、特性マップにデータ変換アルゴリズムを適用することにより得られてもよい。典型的な派生マップは、偏差マップ、偏差率マップ、パターン偏差マップ、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。しかし、これらに制限されない。

マップ上の異常領域を検出するために、様々なパターン解析アルゴリズムは、特性マップ又は派生マップに適用されてもよい。パターン解析アルゴリズムは、好ましくは、統計学的なアルゴリズムである。本発明の典型的な統計パターン解析アルゴリズムは、標準偏差比較、全体平均、上位平均、下位平均、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。しかし、これらに制限されない。パターン解析アルゴリズムの選択は、解析対象に依存するであろう。

一旦異常領域が特定されれば、診断パラメータは、異常領域のマップと知識とから決定され計算されてもよい。典型的な診断パラメータは、焦点損失量（ＦＬＶ）、広域損失量（ＧＬＶ）、変動のパターン係数（ＰＣＶ）、又は（緑内障）パターン相互相関（ＧＰＣＣ）を含んでもよい。しかし、これらに制限されない。

診断パラメータは、診断決定をなす際に、単独、又は他のパラメータとの組み合わせのどちらでも有用である。本発明の方法に適用可能な視神経障害の例は、緑内障、視神経炎、前部乏血性視神経障害（ＡＩＯＮ）を含んでもよい。しかし、これらに制限されない。

マップがある視神経障害によって特徴づけられた他の基準マップに相互相関された場合、相互相関パラメータは、計算されてもよい。疾病基準マップへの被検体マップ間のより高い相互相関は、被検体がその疾病を患う可能性が高いということを示唆する。

さらに本発明の動作原則と利点とを例証するために、我々は、最初に緑内障の診断を考察する。

背景技術で議論したように、緑内障を決定づける特性の１つは、ＲＧＣの損失である。ＲＧＣの母集団の大半が黄斑にあるということは、当技術において知られているところである。従って、黄斑厚は、緑内障を検出し予知するための有用な診断手段を提供する。緑内障における縮小された黄斑厚は、初めに、スリットスキャン（slit-scannning）Ｒｅｔｉｎａｌ Ｔｈｉｃｋｎｅｓ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＲＴＡ、Talia Technology Ltd., Neve-Ilan, Israel）を利用してZeimer等（６参照）によって記述された。この発明の発明者の一人（Huang）と彼の同僚とによる光干渉断層撮影（ＯＣＴ）の導入依頼、その技術は、緑内障を検出するための有用なパラメータであることが示された乳頭周囲の神経線維層厚（ｃｐＮＦＬＴ）を測定するのに有用であることが証明された。しかしながら、ＯＣＴを利用する全体的な黄斑の網膜厚（ｍＲＴ）測定は、ｃｐＮＦＬＴほど正確な診断パラメータではなかった。早期の網膜ＯＣＴシステムは、より遅い時間領域技術（ＴＤ）を採用した。それは、数秒以内に網膜の幾つかの断面画像を提供することができるのみである。例えば、ＳｔｒａｔｕｓＯＣＴシステム（Carl Zeiss Meditec, Inc., Dublin, CA）は、網膜厚の低解像度マップが結果的に生じる、黄斑の６つの子午線断面（meridianal cross-section）を２秒以内にスキャンできるのみである。そのような低解像度マップは、正確な診断目的には不適切である。

最近、フーリエ領域光干渉断層撮影（ＦＤ―ＯＣＴ）技術を利用する網膜ＯＣＴシステムの新世代が利用可能になってきている。ＦＤ―ＯＣＴは、ＴＤ―ＯＣＴよりもはるかに速い。例えば、ＲＴＶｕｅ ＦＤ―ＯＣＴシステム（Optovue, Inc., Fremont, CA）は、Ｓｔｒａｔｕｓ ＦＤ―ＯＣＴよりも６５倍速い。ＦＤ―ＯＣＴのはるかに高いスキャンスピードは、網膜の高密度の画像化を短期間に大面積で行うことができる。より短いスキャン時間は、運動誤差を削減し、より高密度で広いスキャン領域は、より詳細なパターン解析を許可する。

しかしながら、ＦＤ―ＯＣＴのスキャンスピードが速いからといって、直ちにより正確な診断が実現するとは限らない。スキャンされた画像を解釈するための適切な方法なしでは、この新しい技術の潜在能力は、完全には発揮され得ない。未実現の要求、技術、及び埋められていない技術格差を考慮して、本発明の発明者は、正確に網膜厚を測定し視神経障害を診断することにおいてＦＤ―ＯＣＴの潜在能力を現実化するために、新規のＯＣＴスキャンパターンと解析方法とを考案した。

全般的に、本発明の実施形態に係る方法は、（１）画像収集、（２）画像処理、変換、及び解析、（３）診断パラメータ計算、そして（４）診断決定のステージを有する。

本発明の方法は、非侵襲性の撮像技術に基づいているので、人間に限定されず、人間以外の動物にも適用可能である。従って、ここに広く利用される「被検体」という用語は、人間の目と同様の１つの目又は複数の目を有する任意の有機体を指す。人間の目と同様な解剖学的構造を有する１つの目又は複数の目を有する任意の有機体が本発明の方法における被検体に適用可能であると考えられてもよいことは、当事者にとって理解されるであろう。

１．画像収集
第１ステージの期間中、非侵襲性の撮像技術は、好ましくは、被検体の目の黄斑領域又は乳頭周囲領域の初期画像を発生するために利用される。ここで、黄斑領域は、中心窩を中心とする。乳頭周囲領域は、視神経円板を中心とする。適切な撮像技術は、結果生じる画像が診断目的に対する十分な質を有するように、十分に高解像度且つ高速に領域を撮像することができる。好ましくは、その技術は、黄斑において約６ｍｍ×６ｍｍ又は視神経円板において約４ｍｍ×４ｍｍよりも小さくなく、１画像あたり約２秒よりも遅くないスピードで領域を撮像できる。幾つかの好ましい実施形態においては、ＦＤ―ＯＣＴは、初期の黄斑マップを発生するために利用される。

ここに記述された典型的な実施形態がＦＤ―ＯＣＴに基づいているが、将来の発達した撮像技術を含む他の撮像技術は、ここに記述された基準を満たす画像を発生することができる限り利用されてもよい、ということは当業者により理解されるであろう。例えば、引用７により記述されるような画像収集の高速化に対応する２次元アレイの検出器を採用する新しいタイプのＴＤ―ＯＣＴは、潜在的に利用されうる。

しかしながら、ＦＤ―ＯＣＴが撮像技術として利用される場合、本発明は、３次元画像の収集と発生とを促進することができる新規のスキャンパターンをさらに提供する。ＯＣＴ画像が断面のスキャン画像であるため、３次元モデルの構築は、最終的な３次元表現につなぎ合わせるために、個々の断面スキャンを整列し、スキャン間を補間することを要求する。個々のスキャンの整列は、各スキャンが時間的及び空間的に互いに独立になされるので、困難で時間を浪費するタスクである。断面スキャンの誤整列は、黄斑領域の不正確な表現に帰着される。それは、方法の診断能力を制限する。

この問題を解決するために、発明者は、高速且つ正確な整列を促進する新規のスキャンパターンを考案した。図１には、複数の垂直スキャンラインに交差する１つの水平スキャンラインを有する複数の垂直スキャンラインを備える典型的なスキャンパターンが示されている。複数の垂直スキャンラインは、好ましくは、等間隔を置いて配置される。水平スキャンラインは、好ましくは、複数の垂直スキャンラインに直交する。この水平スキャンラインは、全ての垂直スキャンラインを整列するために、共通の基準点を提供する。それは、整列処理と補間処理とを非常に促進する。

緑内障により生じる黄斑のＧＣＣ損失を測定するために、特に垂直方向に関するより広域なスキャンパターンは、傍中心窩（parafovea）領域と周中心窩（perifovea）領域とにおける神経節細胞を見つけることも支援することができる。視野機能検査が現在のＯＣＴ黄斑スキャンパターンよりも非常に広い領域を包含するので、より広いＯＣＴスキャンパターンは、機能損失と構造損害との間の相関を見つけることをも支援する。ラジアルスキャン、グリッドスキャン、又はラスタースキャンに匹敵することは、傍中心窩領域と周中心窩領域とにおける高い横方向の解像度を有するＧＣＣ厚マップを生成することができることである。

図１に示される特定の実施形態において、スキャンパターンは、黄斑マップ７ｍｍ（ＭＭ７）スキャンパターンと呼ばれる。ＦＤ―ＯＣＴ画像は、ＲＴＶｕｅ ＦＤ―ＯＣＴシステムを利用して得られる。典型的なスキャンパターンは、網膜の１６の垂直断面と１の水平断面とを含む。しかしながら、スキャンラインの数は、特に制限されない。所望のスキャン領域と解像度と次第では、スキャンラインの他の数も適切に利用されてもよい。

２．画像処理、変換、及び解析
第２ステージにおいて、前段階において得られて生の画像データは、より洗練された黄斑領域の３次元モデルを発生するために、さらに処理される。生データを収集するために利用される技術次第では、異なる量の画像処理は、生の画像データをさらなる解析に適した形式に変換することが要求されてもよい。例えば、撮像技術がアナログ形式で生データを収集した場合、さらなる解析を促進するために、データは、処理されデジタル形式に変換されることが好まれる。

図２には、網膜の典型的な断面画像が示されている。この処理された画像は、網膜と内網膜層との厚さの測定を許可する。網膜と内網膜層との厚さを測定するための画像処理工程は、すでに当業者により知られている（引用１―２を参照。それらの内容は引用によりここに組み込まれている）。中心窩の陥凹の中心は、中心窩を横切る垂直断面と水平断面とにおいて特定される。スキャンは、被検体の目に視覚的な目標物を注視させることにより得られる。しかしながら、注視点は、僅かに目標から逸れていても良い。中心窩の陥凹の中心は、厚さマップの中心に位置する解剖学上の基準点として供される。

生データが黄斑領域のＯＣＴ断面スキャンから成る好ましい実施形態において、典型的なＧＣＣ厚マップ（図３）は、ＯＣＴ断面間の補間により構築されてもよい。マップは、角領域において測定の信頼性が良くないので、好ましくは、中央の７ｍｍの円状領域のみを保存するために切り取られる。マップは、好ましくは、網膜厚マップに基づく中心窩の陥凹を中心とする。図３からわかるように、ＧＣＣ厚マップは、中心窩において非常に薄いか、あるいは完全にゼロである。従って、中心窩領域は、ＧＣＣのさらなる解析から除外される。解析が全ての網膜厚上でなされる場合、中心窩領域は、利用され得る。

一旦生の画像データが処理され、適切な形式に配置されると、様々なパターン解析アルゴリズムは、様々な有益な情報を抽出するためにデータに指定され適用されてもよい。これらの処理された画像データから、疾病条件の診断を支援するための有益な診断パラメータが導出されてもよい。

現在の発明の１つの典型的な実施形態は、網膜の異常に薄い領域内での網膜組織欠損の測定である。このパラメータは、焦点損失量（ＦＬＶ）とここで呼ぶことにする。次のセクションにおいて、我々は、最初に、黄斑ＧＣＣの損失率マップ（fractional loss map）とパターン偏差マップとに基づくＦＬＶの１つの典型的な計算を記述する。我々は、その後さらに本発明の他の実施形態を記述する。

偏差率マップ
１つの好ましい実施形態において、ここで“偏差率マップ”と呼ばれている新規の派生マップ（derivative map）は、ＧＣＣ厚マップから計算される。偏差率マップを計算するために、標準の基準が必要とされる。

典型的な実施形態において、緑内障研究のための進歩的な撮像（ＡＩＧＳ：Advanced Imaging for Glaucoma Study）における４６の正常な被検体が標準の基準として利用された。これが統計的手順であり、他の適切なデータセットも利用されてもよいということは、当業者により理解される。

被検体の要件と検査手順とは、ＡＩＧ研修のウェブサイト［３］において利用可能なＡＩＧＳの手続きのマニュアル（ＭＯＰ：Manual of Procedure）中に規定される。ＧＣＣ厚マップは、緑内障、視神経疾病、又は網膜疾病を有していない正常眼のグループから測定される。正常な基準の母集団のＧＣＣ厚マップは、正常な中間マップ（図４）を得るために、平均される。

偏差（Ｄ）マップは、その後、正常な平均マップにより検査対象のＧＣＣマップを減算することにより計算される。
Ｄ＿ｍａｐ＝Ｍａｐ−Ｎｏｒｍａｌ＿ｍｅａｎ＿ｍａｐ
偏差率（ＦＤ）マップは、正常な平均マップによりＤマップを除算することにより計算される。
ＦＤ＿ｍａｐ＝Ｄ＿ｍａｐ／Ｎｏｒｍａｌ＿ｍｅａｎ＿ｍａｐ
３．診断パラメータの計算
第３ステージにおいて、診断パラメータは、初めの２つのステージにおいて得られた画像データから規定され計算される。上述のように、様々な診断パラメータは、疾病条件の診断の支援のために規定され計算されてもよい。好ましい実施形態において、焦点損失量（ＦＬＶ）パラメータは、計算される。

好ましくは、異常なＧＣＣ菲薄化の領域は、統計的な規準を利用して検出される。１つの典型的な規準は、正常なサンプルの母集団の第５百分位数未満の菲薄化を検出することである。点ごとの統計計算は、標準偏差（ＳＤ）マップを得るために、正常な母集団のＦＤマップ上で行われた。正規分布の第５百分位数未満の値（平均−１．６４ＳＤ）は、著しく異常であると考えられる。異常な菲薄化の領域は、ＧＣＣ厚マップ、Ｄマップ、又はＦＤマップから計算され得る。また、結果は正確に同じである。１つの典型的な実施形態において、焦点損失の異常領域は、ＦＤマップ（図５）上で特定される。また、異常領域上のＦＤ値は、焦点損失量（ＦＬＶ）を得るために、合計（面積分）される。ＦＬＶがＦＤにより完全に規定される場合、それはＦＤ―ＦＬＶと呼ばれる。好ましくは、ＦＤ―ＦＬＶが百分率として表現されるように、ＦＤ―ＦＬＶは、マップ領域を除算することにより正規化される。従って、ＦＤ＿ＦＬＶの９％は、神経節細胞の９％の損失を示す。

上述のＦＤ―ＦＬＶの例は、ＧＣＣ厚ＦＤマップから計算されるが、当業者は、Ｄマップからの計算可能であることを認識するだろう。反射率マップと乳頭周囲のＮＦＬマップとのような他のタイプのマップは、ＦＤ―ＦＬＶを計算するための基礎としても利用され得る。ＰＤマップからＦＬＶを計算することは、あまり直接的ではないが、最良の診断能力を提供する。

我々は、これら他の実施形態を以下に簡潔に記載する。

パターン偏差焦点損失量（ＰＤ＿ＦＬＶ）
１つの他の実施形態において、パターン偏差焦点損失量（ＰＤ＿ＦＬＶ）と呼ばれる他の典型的な診断パラメータが利用されてもよい。それの計算は、以下に記載される。

１．パターン偏差マップの導出
パターンマップは、平均値（図６）によってマップを除算することによってＧＣＣ厚マップから導出される。
Ｐａｔｔｅｒｎ＿ｍａｐ＝Ｍａｐ／Ａｖｅｒａｇｅ
検査対象眼のパターンマップは、その後、パターン偏差（ＰＤ）マップを得るために、正常な規準の母集団の平均パターンマップにより減算される。
ＰＤ＿ｍａｐ＝Ｐａｔｔｅｒｎ＿ｍａｐ−Ｎｏｒｍａｌ＿ｍｅａｎ＿ｐａｔｔｅｒｎ＿ｍａｐ
２．パターン偏差量焦点損失量（ＰＤ＿ＦＬＶ）の計算
ＧＣＣ菲薄化の異常領域は、前のセクションに記述されるようなＧＣＣ厚、Ｄマップ、又はＦＤマップを利用して特定される。異常領域は、ＰＤマップ（図７）上で特定される。また、異常領域上のＰＤの負数は、パターン偏差焦点損失量（ＰＤ＿ＦＬＶ）を得るために、合計（面積分）される。この手順は、合計手順においてＰＤの正数がゼロに設定される（実際上無視される）という点で、Ｄマップ又はＦＤマップからのＦＬＶの計算とは僅かに異なる。好ましくは、ＰＤ＿ＦＬＶは、百分率で表現されるように、マップ領域を除算することにより正規化される。

上記のＰＤ―ＦＬＶ例は、ＧＣＣ厚マップから計算されるが、反射率マップのような他のタイプのマップから計算することもできる。乳頭周囲のＮＦＬマップは、ＰＤ―ＦＬＶを計算するための基礎としても利用され得る。

焦点損失量（ＦＬＶ）と広域損失量（ＧＬＶ）
ＦＤ―ＦＬＶとＰＤ―ＦＬＶとを組み合わせるために、焦点損失量（ＦＬＶ）は、パターン偏差により特定された異常領域上の負の偏差率の合計として規定される。通常、ＦＬＶは、百分率で表現されるように、マップ領域を除算することにより正規化される。

ＦＬＶは、ＧＣＣが絶対的と相対的との両方の意味で菲薄化している領域のみを合計するので、ＦＤ＿ＦＬＶとＰＤ―ＦＬＶとよりも特殊である。

広域損失量（ＧＬＶ）は、全領域における負の偏差率の合計として規定される。通常、ＧＬＶは、百分率で表現されるように、マップ領域を除算することにより正規化される。

ＧＬＶは、ＦＬＶよりも良い反復性を有し、計算上のより低い規準を要求する。

上記のＦＬＶとＧＬＶとはＧＣＣ厚マップから計算されるが、反射率マップ又は神経線維厚マップのような他のタイプのマップから計算することもできる。乳頭周囲のＮＦＬマップは、ＦＬＶとＧＬＶとの計算の基礎として、利用され得る。

異常を検出するためのパターン解析の他のタイプ
平均
全体平均と部分平均とは、厚さマップ、偏差マップ、又はＦＤマップ上で計算することができる。

全体平均は、マップ上の全ての有効な領域から平均される。

上位平均は、マップの上位半球上の全ての有効な領域から平均される。

下位平均は、マップの下位半球上の全ての有効な領域から平均される。

非対称
緑内障は、ほとんどの場合、目の下位の部分により深刻に影響を及ぼす。しかし、少数ではあるが、緑内障は、目の上位の部分にもより深刻に影響を及ぼす。従って、緑内障検出の目的のための上位と下位との差（ＳＩＤ：superior-inferior difference）のため、絶対偏差を計算することが望ましい。

ＳＩＤ＝Ｓｕｐｅｒｉｏｒ＿ａｖｅｒａｇｅ−Ｉｎｆｅｒｉｏｒ＿ａｖｅｒａｇｅ
上位と下位との差の絶対偏差（ＡＤＳＩＤ）は、検査対象眼と平均的な正常眼とにおけるＳＩＤ間の差の絶対値である。

ＡＤ＿ＳＩＤ＝Ａｂｓ（ＳＩＤ−ｎｏｒｍａｌ＿ｍｅａｎ＿ＳＩＤ）
変動のパターン係数（根２乗平均）
変動のパターン係数（ＰＣＶ）又は２乗平均の根は、偏差マップ、ＦＤマップ、及びＰＤマップから計算され得る。それは、ＰＤマップに有益であり、正常パターンからの偏差の大要を提供する。例えば、根２乗平均パターン偏差（ＲＭＳ―ＰＤ）パラメータは、以下の式により計算される。

Ａはマップの領域、ＰＤはマップ上のパターン偏差値、ｘはマップの水平方向に関する次元（dimension）、ｙはマップの垂直方向に関する次元である。

他のタイプのマップ
上述されたもの以外の網膜マップは、上述のような診断パラメータを計算するためにも利用され得る。

他の厚さマップ
全体的な網膜厚マップ（図９）とＮＦＬ、ＧＣＬ、ＩＰＬ、ＩＮＬ、及びこれら全ての可能な組み合わせとは、本発明に係るパターンパラメータを計算するために、緑内障診断のために利用され得る。これら組み合わせの平均厚みは、緑内障診断において調査された［１―２］。

反射率マップ
緑内障は、内網膜層の菲薄化を引き起こすだけでなく、これらの層からの反射信号の振幅を低減する。従って、内網膜の反射率のマップにも関心がある。好ましくは、網膜（貧弱な集束、中膜不透明度）にとって非本質的な要因からの反射率の変動は、内網膜層内の平均信号の比率をとり、基準層からの平均信号によりそれを除算することにより除外することができる。基準層は、明るい光受容体内節、外節、及びこれらの組み合わせ（ＩＳ―ＯＳ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、脈絡毛細管板、あるいはこれらの組み合わせであり得る。ＩＳ―ＯＳとＲＰＥとの組み合わせは、外網膜複合体（ＯＲＣ）と呼ばれる。これらの層からの反射信号は、診断情報を提供するために、合計され又は平均され得る。それらは、合計反射率マップ（図１０）と平均反射率マップとそれぞれ呼ばれている。合計反射率マップの偏差率マップが好適である。

乳頭周囲のマップ
ＮＦＬ又は視神経円板（乳頭周囲）の周りの網膜厚は、緑内障診断のめの情報をも提供する。乳頭周囲ＮＦＬ反射率マップもまた利用され得る。本発明上で記載された全てのパターンパラメータは、適用され得る。ＲＴＶｕｅ ＯＣＴシステムにおいて、ＮＦＬ厚マップ（図１１）は、好ましくは、視神経円板４ｍｍ（ＯＮＨ４）スキャンパターンを利用して測定される。

４．診断決定
第４ステージにおいて、診断は、計算された診断パラメータに基づいて決定される。このステージにおいて、他の参考データとの比較が有効に採用されてもよい。１つの典型的な実施形態において、相互相関解析は、異なるタイプの視神経障害を区別するために行われる。

様々なタイプの視神経障害を区別するためのパターン相互相関
異なるタイプの視神経疾病は、異なるパターンのＧＣＣ菲薄化を引き起こす。緑内障は、比較的、中心盲管領域（centrocecal area）に危害を加えず、可変的な上位又は下位への優位（通常下位）を有している。前部乏血性視神経障害（ＡＩＯＮ）は、通常、黄斑の上位半分（大半）又は下位半分に影響を及ぼす。視神経炎は、しばしば多発性硬化症（ＭＳ）に関連している。それは、拡散損失を生みだす。相互相関を利用するパターンマッチングは、好ましくは、視神経障害のこれらのタイプを特定するために利用される。

解析は、Ｄマップ、ＦＤマップ、又はＰＤマップを利用して行われる。好ましくは、ＰＤマップが利用される。以下のタイプの視神経障害のための特有のマップ（図８）は、各疾病カテゴリ内の目のマップを平均することによって編集される。

１．下位の緑内障（ＩＧ）：平均＋１ＳＤ（正常）よりも大きいＳＩＤ値を有する周辺視野測定法の緑内障眼の平均マップ
２．中位の緑内障（ＥＧ）：±１ＳＤ（正常）内のＳＩＤ値を有する周辺視野測定法の緑内障眼の平均マップ
３．上位の緑内障（ＳＧ）：平均−１ＳＤ（正常）よりも小さいＳＩＤ値を有する周辺視野測定法の緑内障眼の平均マップ
４．視神経炎（ＯＮ）：視神経炎患者の平均マップ
５．上位のＡＩＯＮ（ＳＡ）：正常よりも小さいＳＩＤを有するＡＩＯＮ眼の平均マップ
６．下位のＡＩＯＮ（ＩＡ）：正常よりも大きいＳＩＤを有するＡＩＯＮ眼の平均マップ
他のタイプの視神経障害に特有なマップを同様に導出することができる。例えば、毒性の、新陳代謝性の、及び栄養性の視神経障害は、中枢の又は中心盲管のＧＣＣ損失を生成するべきである。

パターン相互相関（ＰＣＣ）値は、全ての特有の視神経障害の特有のマップを有する検査下におけるマップの相互相関により計算される。診断は、その後、ＰＣＣ値の最大値に基づいて選択される。ＰＣＣは、偏差率マップ、パターン偏差マップ、及び偏差マップのようなマップのうちの１つから規定され得る。例えば、ＰＤ―ＰＣＣは、以下のように規定される。

Ａはマップの領域、ＰＤは検査対象眼のパターン偏差、ＣＰＤは考慮対象の疾病の特有のパターン偏差、ｘはマップの水平方向に関する次元（dimension）、ｙはマップの垂直方向に関する次元である。ＦＤマップとＤマップとを利用して、我々は、ＦＤ―ＰＣＣとＤ―ＰＣＣと呼ばれる同様のパラメータを生成することができる。ＧＣＣマップのため、我々は、好ましくは、偏差率マップを利用し、緑内障解析のためのＰＣＣを計算する。乳頭周囲のＮＦＬマップのため、我々は、好ましくは、偏差マップを利用し、緑内障解析のためのＰＣＣを計算する。

診断能力の比較
ＧＣＣから導出されたパラメータの診断能力を評価するため、我々は、受信動作特性曲線（ＡＲＯＣ：reveiver-operating characteristic curve）下の領域を利用する。それは、適用可能な診断の閾値の全領域に亘る診断の感度と特異性とを要約する。そのデータは、ＲＴＶｕｅ検査とＳｔｒａｔｕｓ検査との両方を備えた検査を受けた正常な被検体と周辺視野測定法の緑内障の被検体とを利用した、ＡＩＧＳからのものである。表１は、多くのＧＣＣから導出されたパラメータが平均の網膜厚よりも優れていることを示す。より精巧なパターン解析は、単純平均よりも優れている。最良の性能は、ＰＤ＿ＦＬＶで得られた。ほぼ等価な診断能力が偏差又は偏差率マップの何れかから計算されたＦＬＶマップからも得られた。

次の特定の実施例は、本発明をさらに例証するために提供される。

実施例：緑内障における黄斑神経節細胞損失の検出
方法
１．臨床研究
２００３年と２００７年との期間の間の予定のＡｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｇｅｉｎｇ ｆｏｒ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｓｔｕｄｙ（ＡＩＧＳ）の参加者が含まれていた。これらの参加者は、４つのグループ：正常（Ｎ）、周辺視野測定法の緑内障（ＰＧ）、緑内障候補（ＧＳ）、及び前周辺視野測定法の緑内障（ＰＰＧ）に分類された。基線訪問（baseline visit）からのデータのみが利用された。ＧＳグループは、メンバーの緑内障ステータス（status）が不確定なので、この研究の中で利用されなかった。我々は、研究期間中にＦＤ―ＯＣＴを採用したＡＩＧＳからのデータのみを利用した。解析された３つのグループに対する適格基準は、以下に簡潔に記載されている。

Ｎグループ参加者は、両眼に２１ｍｍＨｇ未満の眼内圧（ＩＯＰ）有し、ハンフリー（Humphrey）ＳＩＴＡ２４―２視野（ＶＦ）［正常基準の９５％の範囲内の平均偏差（ＭＤ）及びパターン標準偏差（ＰＳＤ）、９７％の範囲内の緑内障半視野検査（ＧＨＴ）］有し、５００μｍ以上の中央角膜厚を有し、正常と思われる視神経円板を有し、正常な神経線維層を有し、開いた前房隅角（open anterior chamber angle）を有し、そして慢性の視覚性の又は全身性の副腎皮質ステロイドの使用履歴がなかった。

ＰＧグループ参加者は、次の基準を満たす少なくとも１つの目を有していた。拡散的な又は局所的な辺縁菲薄化のような緑内障（異常）ＶＦ損失［両方の適格なＶＦの一貫したパターンにおける正常範囲外であるＰＳＤ（Ｐ＜０．０５）又はＧＨＴ（Ｐ＜１％）］及び視神経円板（ＯＮＨ）の変化、視神経乳頭（スプリンター（splinter））出血、他眼（fellow eye）よりも０．２大きい垂直ｃｕｐ／ｄｉｓｃ率、辺縁上のノッチ、又は視神経乳頭の進行性の窩（excavation）、神経網膜辺縁（neuroretinal rim）又は細隙灯生体顕微鏡検査法で視認可能なＮＦＬ欠損の進行性の菲薄化、又は進行性のＮＦＬ損失の事前の写真の資料。

ＰＰＧグループ参加者は、ＰＧグループに対して規定されたようなＯＮＨ変化に対する基準と同じ基準を有する。しかし、ＰＰＧ参加者の目のＶＦは、ＰＧグループのための適格基準に適合しなかった。

ＡＩＧＳにおける全てのグループに対する除外基準は、２０／４０より悪い最高視力；４０歳より年下又は７９歳より年上；等値球面度数屈折障害が＋３．００Ｄより大きい又は−７．００Ｄより小さい；視野損失又は視神経円板異常を引き起こす可能性がある糖尿病性網膜症又は他の疾病；又は後眼房ＩＯＬ注入を有する複雑でない水晶体摘出以外の事前の眼内手術である。

その調査は、ヘルシンキ宣言に従って行われた。インフォームドコンセント（informed consent）は、研究の目的と結果とが議論された後、全ての参加者から得られた。研究に関与する各機関の施設内倫理委員会は、調査プロトコルを承認した。ＡＩＧ研修プロトコルのさらなる記載は、ＡＩＧＳ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ（ＡＩＧ研究ウェブサイトからダウンロードが可能である。その内容は引用によりここに組み込まれる）で見つけることができる。

２．フーリエ領域光干渉断層撮影
患者は、ＲＴＶｕｅ ＦＤ―ＯＣＴシステム（Optovue, Inc. Fremont, CA）を利用してスキャンされた。それは、毎秒２６，０００のアキシャルスキャン（ａ―スキャン）を収集することができ、５μｍの深さ方向の分解能（全幅半値）を有している。比較として、標準的なＳｔｒａｔｕｓ ＴＤ―ＯＣＴシステム（Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA）は、毎秒４００のａ―スキャンを収集し、１０μｍの分解能を有している。ＦＤ―ＯＣＴの高速を生かして、我々は、７ｍｍ角の領域に亘って黄斑を均等にサンプルする黄斑マップ７ｍｍスキャン（ＭＭ７）と呼ばれる黄斑領域の３次元スキャンを考案した（図１）。ＭＭ７プロトコルの中心は、側頭周囲（temporal periphery）のサンプリングを改善するため、一時的に０．７５ｍｍにシフトされた。ＭＭ７パターンは、１つの水平ラインと１５の垂直ラインとから０．５ｍｍ間隔で１４９２８のａ―スキャンから成る。ＭＭＴパターンのスキャン時間は、０．６秒である。３つのＭＭ７スキャンは、各ＡＩＧＳ参加者の基線訪問で収集された。生データは、さらなる画像処理のためにエクスポートされた。

３．画像処理
我々は、ｍＧＣＣＴを生成するために、自動ソフトウェアを開発した。最初に、１５の垂直ＯＣＴ断面画像（典型的な断面画像について図２を参照せよ）は、公認の３次元（３Ｄ）画像セットを構築するために、相互相関によって水平画像に整列された。画像は、背景とスペックルノイズとを抑制するためにメディアンフィルタとガウスフィルタとの組み合わせにより平滑化された。その後、それらは、計算を速めるため、低い精細度（definition）で再サンプリングされた。後の工程は、処理の頑強性と速度とを最適化するために、様々な解像度と精細度とで画像を利用した。光受容体色素上皮複合体（ＰＰＣ）帯域（それらは、光受容体内節外節（ＩＳ／ＯＳ）接合と網膜色素上皮とのブライトバンド（bright band）を含んでいる）は、第２の最大ピーク（内側から数えて）として低解像度画像上で検出された。ＩＳ／ＯＳ接合は、その後、ＰＰＣ内の第１の最大強度ピークとして検出された。ＰＰＣの小部分は、重畳する血管からの陰影付けに由来する低信号を有していた。これら陰影付けされたａ―スキャンは、境界検出の遮断を回避するため、隣接するａ―スキャンに置き換えられた。画像は、側面（lateral）の平滑化を促進するため、ＩＳ／ＯＳ接合で整列された。内境界膜（ＩＬＭ）は、各ａ―スキャンの最初の正の傾きピークとして特定された。隣接制約（neighbor constraint）と知識モデルとは、疑似ノイズ又は取り外された硝子体の表面からＩＬＭピークを区別するために利用された。内網状層（ＩＰＬ）の外側境界は、その後、特定された。境界検出の頑強性を改善するため、進歩的な改良手続きが適用された。その手続きは、低解像度（高度に低域通過フィルタされた）３Ｄデータセット上での境界検出に始まり、次に進歩的に高い解像度データ上で進歩的に境界を改善する。ＧＣＣ厚は、ＩＬＭから外側のＩＰＬ境界まで測定される。網膜厚は、ＩＬＭからＩＳ／ＯＳ接合まで測定される。ｍＧＣＣＴマップとｍＲＴマップとは、ＭＭ７の３Ｄデータセットにおける１６のＯＣＴ断面画像からの厚さプロファイルの補間により計算された。中心窩陥凹の位置は、ｍＲＴマップ上で特定され、マップの垂直位置を再調整（recenter）するために利用された。マップは、区分化が低信頼性である外側領域を削除するために生成される。残りの領域は、直径７ｍｍの円内と中央の水平ラインから３ｍｍ内のものである。ｍＧＣＣＴマップに対して、中心窩中心（直径１ｍｍの円）の０．５ｍｍ以内の領域は、ＧＣＣが薄すぎて信頼性良く測定されないので除外された。

４．診断パラメータの導出
図１２は、周辺視野測定法の緑内障（ＰＧ）患者に対するマップの１セットを示す。我々は、ｍＧＣＣＴマップ（図１２Ａ）に基づく幾つかの緑内障の診断パターンを計算した。最も単純なものは、全体平均厚（ｍＧＣＣＴ―ＡＶＧ）だった。緑内障がより多くの下位損害（inferior damage）を生みだす傾向があるため、我々は、上位半球平均と下位半球平均との差（ｍＧＣＣＴ―ＳＩＤ）を計算した。

ｍＧＣＣＴマップからより多くの診断情報を抽出するため、我々は、ｍＧＣＣＴ損失のパターン解析の方法を開発した。これを行うために、我々は、ｍＧＣＣＴ損失のマップ、すなわち、偏差率（ＦＤ）マップとパターン偏差（ＰＤ）マップとを計算した。初めに、全ての正常眼のＧＣＣマップは、正常基準マップを生成するために、点毎に平均された。ＦＤマップ（図１２Ｂ）は、考慮対象のｍＧＣＣＴマップに正常基準マップを減じたものを正常基準マップで除算したものである。パターンマップは、それ自身の全体平均によって正規化（除算）されたＧＣＣ厚マップである。パターン偏差（ＰＤ）マップ（図１２Ｃ）は、考慮対象のパターンマップから正常基準パターンを減じたものである。ＦＰマップは、ＧＣＣ損失の百分率を示す。ＰＤマップは、ｍＧＣＣＴパターンが正常からどのくらい異なるのかを示す。

３つのパターンベース（pattern-based）の診断パラメータは、その後、２つの派生マップから計算される。焦点損失量（ＦＬＶ）は、重大な焦点損失がある領域におけるＦＤの合計である。重大な焦点損失は、１．６５標準偏差（ＳＤ）以上で正常平均未満（正規分布の第５百分位数未満）として規定される。広域損失量（ＧＬＶ）は、ＦＤが負の領域におけるＦＤの合計である。変動のパターン係数（ＰＣＶ）は、ＰＤマップの根２乗平均である。

画像処理と診断パラメータの計算とは、ＭＡＴＬＡＢ７．０においてプログラムされた。

５．時間領域光干渉断層撮影
全ての参加者は、標準的な高速な網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）スキャンと高速な黄斑厚マップスキャンとを利用して、Ｓｔｒａｔｕｓ ＯＣＴ（Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA）によりスキャンされた。ｃｐＮＦＬＴとｍＲＴとの全体平均は、標準的なＳｔｒａｔｕｓ４．０ソフトウェアを利用して計算された。

６．統計的解析
各参加者の両眼は、解析された。眼間相関（inter-eye correlation）は、一般化された評価方程式（ＧＥＥ）アプローチ又は線形混合モデルの利用によって、統計学的検査において明らかにされた。

級内相関、ｐｏｏｌｅｄＳＤ、及び変動係数（ＣＶ）は、診断パラメータの再現性を評価するために利用された。これら指標は、反復された測定と眼間相関とを説明するために被検体と目とに対する分散成分がそれぞれ利用された線形混合モデルから計算された。

受信動作特性下領域（ＡＥＯＣ：Area under the receiver operating characteristic）曲線は、診断能力を比較するために利用された。眼間相関を説明するために、ＡＲＯＣは、Obunchowskiの公式に基づいて計算された。それは、クラスタ化されたデータに適用されるように、Delong等の非母数の方法を拡張した。同様の方法は、両眼相関を扱うため、従来の眼科研究において利用されている。

Ｎ、ＰＧ、及びＰＰＧグループ間の年齢の不均衡を調整するために、年齢のＧＥＥロジスティック（logistic）回帰モデルと共変量における診断パラメータとは、ＡＲＯＣを発生するために利用された。この年齢の不均衡を補う方法は、従来の眼科研究において利用されている。

平均を比較するために、我々は、正規分布に従うパラメータに対してｔ検定を利用した。幾つかの診断パラメータは、ガンマ確率分布（非正規分布）に従うということがわかった。これらのパラメータの平均は、一般化された直線モデルを有するＷａｌｄ検査を適切なガンマ分布に利用することにより比較された。眼間相関に対するＧＥＥ調整は、検査に利用された。検査は、病気のグループの平均が正常なグループよりも低いと我々が仮定しているいので、片側様式（one-tailed manner）で行われた。

ＡＲＯＣ計算は、ＭＡＴＬＡＢ７．０ソフトウェアで記述され、他の統計計算は、ＳＡＳ９．１ソフトウェアで行われた。統計的有意性の重大なアルファレベルは、０．０５に設定された。

結果
利用可能なＲＴＶｕｅ ＦＤ―ＯＣＴ ＭＭ７スキャンと有効なＳｔｒａｔｕｓ ＴＤ―ＯＣＴスキャンとに関する合計１８０人の参加者（３２８の目）は、ＡＩＧセントラルデータベース（central database）から特定された。１４人の参加者の１５の目は、３つの反復されたＭＭ７スキャンの全てに対する明らかに不正確な区分化のため、除外された。１７９人の参加者からの残りの３１３の適格な目が解析された。各グループに対する人口統計学的及び臨床学的情報は、表１に要約される。前部周辺視野測定法の緑内障及びＰＧ参加者は、Ｎ参加者（Ｐ＜０．０００１）より老いていた。年齢の不均衡は、方法セクション中に述べられたようなその後の解析において適切に扱われた。ＰＧグループに比べて、Ｎグループにはより多くのコーカサス地方の人がいた。しかしながら、Ｎグループにおける診断パラメータの平均という観点から人種グループ間に有意差はなかった。予想通り、目のステータスの分類 Ｎ眼は、ＭＤ測定とＰＳＤ測定との観点からＰＰＧ眼とＰＧ眼とよりもＶＦ検査で良好に行われた。Ｎ眼は、ＰＰＧ眼とＰＧ眼とよりも低いＩＯＰと薄い中央角膜厚（ＣＣＴ）を有していた。違いは、ＰＰＧ眼のＩＯＰにおいて、また、ＰＧ眼のＣＣＴにおいてより重要である。ＭＤに基づく緑内障の異なるステージにおけるＰＧ眼を分類するため、７９の目（７０．５％）は、初期の緑内障（ＭＤ≧−６．０ｄＢ）を有し、２５の目（２２．３％）は、軽度の緑内障（−６．０１から−１２．０ｄＢまでのＭＤ）、及び８の目（７．１％）は、進行した緑内障（ＭＤ＜−１２ｄＢ）を有していた。

表２は、グループごとに各診断パラメータの分布統計を要約する。ＰＰＧグループとＰＧグループとにおける全てのパラメータは、Ｎグループ（Ｐ＜０．００１）と比較して著しく悪かった。ＳＩＤ、ＰＣＶ、ＦＬＶ、及びＧＬＶが非正常な分布（ガンマ分布）を有しているので、これらパラメータは、方法セクションにおいて記述されるように、Ｗａｌｄ検査を利用して比較された。

緑内障におけるｍＧＣＣＴ損失の特徴パターンは、両弓形（bi-arcuate）であり、大きな下位の欠損を有している（図１３）。

反復性は、３つの測定により評価された。それは、同じセッションで反復された測定のＩＣＣ、ｐｏｏｌｅｄＳＤ、及びＣＶである。ＰＰＧグループとＰＧグループとにおける反復性は、それが病気の段階を通じてどれくらい良く進行を追跡できるかということの目安を提供するので、重要である。全体として、ＦＤ―ＯＣＴ ｍＧＣＣＴ及びｍＲＴ平均及びＧＬＶは、優れた反復性（ＰＧグループとＰＰＧグループとにおけるＩＣＣ＝０．９９、ＣＶ＜１．３％）を有していた。ＴＤ―ＯＣＴ ｍＲＴ及びｃｐＮＦＬＴ平均もまた良い反復性を有しているが、それらは、比較可能なＦＤ―ＯＣＴパラメータほど良くなかった。

ＡＲＯＣは、診断能力の測定を提供する（表３）。ＦＤ―ＯＣＴとＴＤ―ＯＣＴとによって測定されたｍＲＴ平均は、等価なＡＲＯＣを有している。内網膜を分離することにより、ｍＧＣＣＴ―ＡＶＧは、ＰＧの診断能力を改善した（ＡＲＯＣ＝０．９０）。これは、ｍＲＴ（Ｐ＝０．０１）に対するよりも著しく良い。ＦＬＶ及びＧＬＶパターンベースパラメータは、ＰＧを診断する際にさらに良く行った。増加は、ＧＬＶに対して重大であった（Ｐ−０．０１）。黄斑パラメータｍＧＣＣＴ―ＡＶＧ、ｍＧＣＣＴ―ＦＬＶ、ｍＧＣＣＴ―ＧＬＶは、ｃｐＮＦＬＴ―ＡＶＧに対して比較可能な診断能力を有していた。ＰＰＧの診断（Ｎに対する）に対して、我々は、ｍＲＴを上回るｍＧＣＣＴパラメータの利点を見つけることができなかった。

組織の１０μｍ損失毎に対する緑内障を有するオッズ比（９５％の信頼区間）は、ｍＧＣＣＴ―ＡＶＧに対して７．４３（４．１３、１３．３６）、ｃｐＮＦＬに対して４．８８（２．６４、９．０３）、ＦＤ―ＯＣＴ ｍＲＴに対して２．６８（１．９６、３．６５）、及びＴＤ―ＯＣＴ ｍＲＴに対して２．４８（１．８３、３．３５）であった。我々は、組織の各１０μｍ損失に対して、ＧＣＣＴ―ＡＶＧの損失が約１．５倍のオッズを有し、ｃｐＮＦＬ―ＡＶＧの損失よりも緑内障を有している、ということを明記する。

視神経円板写真を有するｍＧＣＣＴ所見（findings）とＶＦとの相関は、ＰＧとＰＰＧとの事例において示される。両方の場合において、ｍＧＣＣＴ ＦＤマップは、損失の典型的な両弓形パターンを示した。ＰＧの場合において、大部分の下位のＧＣＣ損失は、下位の視神経乳頭辺縁損失と上位のＶＦ欠損とに良く相関している。ＰＰＧの場合において、ＧＣＣ損失は、焦点だった。また、異常は、平均ではなく、パターンベースパラメータによって見つけられた。

結論
この実施例において、我々は、黄斑における緑内障を探し出すために、本発明に係る新規の診断パラメータのアプリケーションを示した。ＦＤ―ＯＣＴ（６５ｘ Ｓｔｒａｔｕｓ ＴＤ―ＯＣＴ）のより速い速度は、より少ないモーションアーチファクトで黄斑の大領域に亘る高密度スキャンを実現する。ＲＴＶｕｅ ＦＤ―ＯＣＴ装置は、従来の時間領域ＯＣＴ（例えば、Ｓｔｒａｔｕｓ ＴＤ―ＯＣＴ）よりも２倍良い。高精細度（より密なサンプリング）と高解像度とは、ｍＧＣＣＴ測定の精度と頑強性とを改善した。

我々は、この例において、ＲＴＶｕｅ ＦＤ―ＯＣＴによって測定されたｍＧＣＣＴ平均がＦＤ―ＯＣＴ又はＴＤ―ＯＣＴの何れかによって測定されたｍＲＴ平均に比べて、ＰＧグループにおける緑内障を診断することにおいて著しく良好であった、ということをも発見した。従って、外網膜からＧＣＣを分離することは、診断能力を改善した。あらゆる特定の理論又は説明によって制限されることは意図しないが、我々は、外網膜が緑内障によってあまり影響されず、完全な網膜厚の６５％から７０％までを取り上げ、従って、判別能力を弱める厚さにおける変化に寄与することができる、という事実によってこれが説明され得るということを信じている。ｍＧＣＣＴの診断能力は、ＰＰＧ眼とＮ眼との区別をする際のＭＲＴのそれより高かった。しかし、利点は、統計的に有意でなかった。これは、小さなＰＰＧグループサイズと、ＰＰＧグループにおける幾つかの目が緑内障を実際に有していなくてもよいという可能性（ＰＰＧ眼は、正常又は境界域のＶＦを有していた）と、によって説明され得る。

さらに、ＦＤ―ＯＣＴ又はＳｔｒａｔｕｓＴＤ―ＯＣＴの何れかによるｍＲＴは、Ｓｔｒａｔｕｓ ｃｐＮＦＬ厚よりも、緑内障（より低いＡＲＯＣを有する）検出に対して低感度のパラメータであった。Wollestein等［４］とGuedes等［５］とを含む他の発明者は、緑内障検出に対するＳｔｒａｔｕｓ ｍＲＴに比べて、Ｓｔｒａｔｕｓ ｃｐＮＦＬ厚に対するより高いＡＲＯＣを報告した。現在の研究において、ＦＤ―ＯＣＴは、全黄斑厚の測定に対するＴＤ―ＯＣＴを上回る重要な利点を提供しなかった。網膜層の区分化の必要性に従ってＦＤ―ＯＣＴによって提供される、より高い解像度と詳細とを要求するＧＣＣに対する境界検出とは異なり、ｍＲＴに対する境界検出は、ＩＬＭとＩＳ／ＯＳ接合との境界がよく規定されているので、より低い解像度のＳｔｒａｔｕｓＴＤ―ＯＣＴによって良好に行われる。

より広域でより精細な黄斑領域のサンプリングは、ＦＤ―ＯＣＴの高速化によって可能になった。これは、ＧＣＣ損失のパターンの解析を促進する。我々は、ＧＣＣ損失パターンの異なる局面を考察し、補足的な方法で利用されても良い幾つかのパターンベースパラメータを指定した。ＳＩＤパラメータは、ＧＣＣ損失が非対称な患者を検出するために、緑内障がしばしば下位優性な非対称を有するという観察に基づいて指定された。ＧＬＶ及びＦＬＶパラメータは、特異性のレベルが異なる黄斑におけるＧＣＣ損失の量を合計する。ＦＬＶパラメータは、ＧＣＣが絶対的な意味（ＧＣＣＴ＞正常）と相対的な意味（ＰＤ＜第５百分位数）との両方において薄いところの領域における損失を合計するのみであるので、より明確である。ＰＣＶパラメータは、純粋にＰＤマップに基づき、ＧＣＣＴパターンにおけるあらゆる変化を検出する。我々は、ＦＬＶとＧＬＶとがＰＧの診断に対する単純な平均よりも高い診断能力を有している、ということがわかった。これは、目が平均ＧＣＣＴの全体よりも上回って始まってもよい幾つかの領域を包含することによって説明され得る。従って、全体平均を考慮することは、後期の緑内障を検出することができるのみである。これらの場合において、ＧＣＣＴパターンにおける異常を見つけ出すことは、緑内障を早期に検出することができた。そのような場合は、図１４において示され、ｍＧＣＣＴ平均が正常であるが、パターンベースパラメータが異常であった。この目は、黄斑丘疹（maculapapular）帯に沿うＧＣＣＴがまだ平均を上回っていたので、恐らく、緑内障が発達する前に、平均ＧＣＣよりも厚かっただろう（図１４）。この目は、ｍＧＣＣＴが正常よりも３０％薄い焦点領域を有していた。それは、我々のソフトウェアによって異常焦点損失として特定されるに十分であった。この領域は、ＰＤが−３と−４ｄＢとの間にあり、また変化の正常範囲内にあるＶＦ上の領域に対応する。この場合は、患者が明確なＶＦ欠損を有する前に、緑内障を診断するための早期検出方法として、ｍＧＣＣＴパターン解析の有用性を例証する。それは、さらに、ｍＧＣＣＴパターンはＶＦ欠損が境界域の場合における有用な相関になり得ることをも示す。読者は、網膜上の各ミリメートルがＶＦ上の約３．５°に対応することを知っているに違いない。従って、ＭＭ７ ｍＧＣＣＴマップ（７ｍｍ×６ｍｍ）は、上位側及び下位側に約１１°、鼻側（nasally）に１０°、及び側頭側（temporally）に１５°の範囲を包含する。それは、標準ハンフリー２４―２ＶＦ（図１２Ｅと図１４Ｃ）の領域の約半分を包含し、もちろん、目における視覚投影に起因するＶＦに対して上下逆に対応する。要約すると、我々は、ＦＤ―ＯＣＴのより高速で高解像度を利用する、本発明の実施形態に係る広域黄斑スキャンパターンを実証する。我々は、ＧＣＣマッピングソフトウェアと新規のパターンベース診断パラメータとを開発した。新規のｍＧＣＣＴパラメータは、完全な網膜厚から導出されたパラメータに比較して、より高い感度と特異性とで非緑内障から緑内障を区別することができる。ｍＧＣＣＴパラメータの診断能力は、ｃｐＮＦＬパラメータに類似しており、補足的な方法において利用されてもよい。ｍＧＣＣＴマップは、ＶＦマップの中央部分に直接的に関連することができる。幾つかのｍＧＣＣＴパラメータは、高度に複製可能であり、従って、緑内障の進行を追跡することにおいて有益である。本発明が得的の典型的な実施形態と実施例との観点から記述されているが、ここに開示された実施形態が例証の目的のためのみのものであり、以下の請求項で述べられるような精神と範囲とから逸脱しない限り、様々な改良と変形例とが当業者によりなされ得る、ということが理解されるであろう。

Claims (20)

1. （１）光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を利用して、中心窩（黄斑マップ）を中心とする又は視神経円板（乳頭周囲マップ）を中心とする初期マップを発生し、前記初期マップは、前記黄斑マップについては少なくとも約６ｍｍ×６ｍｍ又は前記乳頭周囲マップについては少なくとも約４ｍｍ×４ｍｍの領域を包含するスキャンパターンからなり、
   （２）前記初期マップに基づいて網膜特性（retinal property）のマップを構築し、前記網膜特性は、網膜厚、網膜反射率、又は網膜位置から選択された１つであり、
   （３）前記網膜特性のマップから派生アップ（derivative map）を計算し、
   （４）前記網膜特性のマップ又は前記派生マップにパターン解析法を適用し、異常領域を検出し、
   （５）前記網膜特性のマップ、派生マップ、検出された異常領域、又はそれらの組み合わせに基づいて１以上の診断パラメータを決定し、前記診断パラメータ、網膜特性のマップ、及び派生マップは、それぞれ単独又は組み合わせて利用され、異なるタイプの視神経障害を診断し区別する、
   ことを具備する被検体の視神経障害を検出する方法。
2. 前記ＯＣＴは、ＦＤ―ＯＣＴ又はＴＤ―ＯＣＴから選択された１つである、請求項１記載の方法。
3. 前記スキャンパターンは、グリッドスキャンパターン又はラスタースキャンパターンである、請求項１記載の方法。
4. 前記スキャンパターンは、図１に示されるＭＭ７である、請求項１記載の方法。
5. 前記網膜特性は、完全網膜厚、内網膜層（ＧＣＣ）、神経線維層（ＮＦＬ）厚、神経節細胞層（ＧＣＬ）厚、内網状層（ＩＰＬ）厚、反射率、又はそれらの組み合わせ、から選択された１つである、請求項１記載の方法。
6. 前記網膜特性のマップを構築することは、前記初期マップの前記スキャンライン間を補間し、前記スキャンされた領域の３次元モデルを形成することを備える、請求項５記載の方法。
7. 前記派生マップは、偏差マップ（Ｄ）、偏差率マップ（ＦＤ）、又はパターン偏差マップ（ＰＤ）から選択された１つである、請求項１記載の方法。
8. 前記パターン解析法は、統計学的な方法である、請求項１記載の方法。
9. 前記統計学的な方法は、標準偏差比較、全体平均、上位平均、下位平均、上位と下位との差、根２乗平均、又はこれらの組み合わせ、から選択された１つである、請求項８記載の方法。
10. 前記標準偏差比較は、異常であると特定され、平均（norm）の所定の百分率より大きい又は小さい値を有するデータ点における点毎の比較である、請求項９記載の方法。
11. 前記所定の百分率は、略０．５パーセントから略５パーセントまでである、請求項１０記載の方法。
12. 前記所定の百分率は、略５パーセントである、請求項９記載の方法。
13. 前記診断パラメータは、焦点損失量（ＦＬＶ）、広域損失量（ＧＬＶ）、偏差率焦点損失量（ＦＤ＿ＦＬＶ）、パターン偏差焦点損失量（ＰＤ＿ＦＬＶ）、変動のパターン係数、パターン相互相関（ＰＣＣ）、から選択された１つである、請求項１記載の方法。
14. 前記視神経障害は、緑内障、視神経炎、前部乏血性視神経障害（ＡＩＯＮ）、から選択された１つである、請求項１記載の方法。
15. 前記被検体の前記厚さマップ又は前記派生マップを既知の視神経障害により特徴づけられた基準マップに相互相関し、パターン相互相関パラメータを決定すること、をさらに備える、請求項１記載の方法。
16. 前記相互相関パラメータのより高い値は、前記被検体が前記既知の視神経障害を患っている可能性がより高いということを示す、請求項１４記載の方法。
17. 非侵襲性の撮像技術を利用して被検体の黄斑マップを収集し、前記黄斑マップは、少なくとも約６ｍｍ×６ｍｍであり、
    前記黄斑マップから網膜厚マップを構築し、
    前記網膜厚マップから１以上の派生マップを発生し、
    前記網膜厚マップ又は及び前記１以上の派生マップを解析し、前記黄斑の異常領域を特定し、
    前記網膜厚マップ、前記１以上の派生マップ、前記特定された異常領域、又はこれらの組み合わせ、に基づいて１以上の診断パラメータに対する１以上の値を決定し、前記１以上の値は、緑内障の診断に対応している、
    ことを具備する被検体における緑内障を検出し診断するための方法。
18. 前記非侵襲性の撮像技術は、ＦＤ―ＯＣＴである、請求項１７記載の方法。
19. 前記収集することは、グリッドスキャンパターン又はラスタースキャンパターンを利用してＦＤ―ＯＣＴを行うことを備える、請求項１８記載の方法。
20. 前記１以上の診断パラメータは、焦点損失量（ＦＬＶ）、広域損失量（ＧＬＶ）、偏差率焦点損失量（ＦＤ＿ＦＬＶ）、パターン偏差焦点損失量（ＰＤ＿ＦＬＶ）、変動のパターン係数、パターン相互相関（ＰＣＣ）、から選択された少なくとも１つを含む、請求項１８記載の方法。

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