JP2010519543A - 糖尿病状態の代謝マーカーおよびその使用法 - Google Patents
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Abstract
対象の体液または組織からのサンプル中の代謝産物の量を決定するステップを含む、対象の糖尿病状態の状況を判定する新規方法を説明する。当該方法はたとえば、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、または糖尿病状態を変化させる薬物に対する応答を診断および監視に使用される可能性がある。一態様において、本発明は、対象からのサンプル中の１種以上の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップを含む、対象の糖尿病状態を判定する方法を提供する。一部の実施形態において、１種以上の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６などからなる群より選択される。一部の実施形態において、この方法は、１種以上のマーカーのレベルに糖尿病状態の存在、非存在、発症リスク、進行、後退、および／または重症度を相関させるステップを含む。
Description
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年２月２２日に出願された米国仮出願第６０／９０２，９７６号、２００７年５月２４日に出願された米国仮出願第６０／９３１，７６６号および２００８年１月１７日に出願された米国仮出願第６１／０２１，８５３号（これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）の優先権の利益を主張する。
この出願は、２００７年２月２２日に出願された米国仮出願第６０／９０２，９７６号、２００７年５月２４日に出願された米国仮出願第６０／９３１，７６６号および２００８年１月１７日に出願された米国仮出願第６１／０２１，８５３号（これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）の優先権の利益を主張する。
米国では１５００万人の人々が２型糖尿病に罹患している。人的観点および経済的観点の両方から、糖尿病は現在、同国で最も費用のかかる疾患の１つである。糖尿病を治療するための医療ケア及びサービスの費用は、２００２年には９１８億ドルであったと概算されている。生産性喪失、身体障害及び早期の死によってさらに４０２億ドルが該疾患に起因している。毎年、新たに１００万例の新たな症例が診断され、多くの人々は、心臓疾患、卒中および腎臓疾患を含む、その生命を脅かす合併症の１つを発症するまで糖尿病に罹患していることに気付いていない。
糖尿病は、肥満症、年齢、座っていることの多い生活様式、高血圧、およびインスリン作用を遮断またはインスリン作用を拮抗する薬物の使用を含む、遺伝的因子と生活様式因子の両方に起因している。結果として、予測診断がないため、糖尿病を発症する個人の傾向を正確に判定するために使用できる因子が１つもない。２型糖尿病は現在、空腹時血漿血糖値、２時間後血漿血糖値またはランダム血漿血糖値（症状が存在する場合）によって診断される。早期２型糖尿病の人は通常、無症候性であり、自分が病気であることを認識していない可能性があり；症状が常に発生するまでに、糖尿病を管理せずに何年も生活する可能性がある。これらの症状は、発生したときに、命を脅かす合併症に関連していることが多い。糖尿病の早期治療は、合併症の発生を遅延または予防することができる。
前糖尿病状態の治療は、一部の個人では、特に早期疾患では、疾患を低速化または逆行させることが可能である。高リスクの人での生活様式介入またはメトホルミンによる治療は、糖尿病の発生率をそれぞれ５８％および３１％低下させることが可能である［１］。それゆえ早期疾患進行を監視して、治療有効性を判断する血漿ベースの方法は、疾患治療を大幅に改善するであろう。
２型糖尿病および脂質代謝
２型糖尿病の発症には２つ以上の機構が存在する［２、３］。インスリン抵抗性の発症に関与する遺伝的原因および環境的要因のすべてが知られているわけではないが、脂質代謝障害が２型糖尿病の発症に重要な役割を果たすことが示されている。空腹時血漿脂肪酸の増加は、多くの人口での肥満やインスリン抵抗性の発症に相関しており、２型糖尿病の発症の独立した予測材料である［４、５］。
２型糖尿病の発症には２つ以上の機構が存在する［２、３］。インスリン抵抗性の発症に関与する遺伝的原因および環境的要因のすべてが知られているわけではないが、脂質代謝障害が２型糖尿病の発症に重要な役割を果たすことが示されている。空腹時血漿脂肪酸の増加は、多くの人口での肥満やインスリン抵抗性の発症に相関しており、２型糖尿病の発症の独立した予測材料である［４、５］。
空腹時血漿脂肪酸増加とインスリン抵抗性の発症に関する１つの仮説は、脂肪組織で始まる［６−８］。肥大した脂肪細胞によって炎症性サイトカインが血漿中に放出され、フィードバックされてインスリンに対する脂肪組織や他の組織の応答を変化させる［９、１０］。脂肪細胞がインスリン抵抗性になると、インスリンに応答して脂肪分解を抑制することができない。これらの脂肪細胞は、余分の脂肪を貯蔵することも不可能であり、食事後の脂肪酸の摂取が低下して、血漿中に過剰な脂肪酸をもたらす。脂肪組織によって放出された圧倒的な量の脂肪酸によって血漿レベルが上昇して、脂質は肝臓、筋肉、および膵臓を含む他の組織に向けられる。
肝臓では、増加した脂肪酸が糖新生と肝臓からの糖排出を刺激する［１１］。慢性高インスリン血症と血漿血糖濃度上昇により、脂肪酸の肝臓デノボ産生が刺激される［１２、１３］。デノボ産生された脂肪酸の実際の量は少ないが、糖産生を上昇させる条件は、肝脂肪酸酸化も減少させる。このことはトリグリセリドエステル化率をより高くして、超低密度リポタンパク質合成および分泌に対するトリグリセリドの有用性を向上させる。さらなる利用可能な基質と共に、インスリンに対する肝細胞応答性の低下も、超低密度リポタンパク質の放出を増加させることがある［１４、１５］。肝臓からさらに放出されたポタンパク質脂質は、リパーゼ活性の基質となり、血漿中への遊離脂肪酸の放出は、正のフィードバックループを生成する。
筋肉では、遊離脂肪酸と筋肉内脂質の増加が糖代謝障害と強く相関している［１６］。筋肉は、グルコース摂取を低下させることによって、それゆえ空腹時および食後血漿血糖濃度を上昇させることによって、血漿脂肪酸の慢性的上昇に応答する［１７、１８］。筋肉組織はまた、脂肪酸の摂取を増加させ、脂肪酸の酸化を減少させて、筋肉内脂質の増加をもたらすことがある［１９−２１］。筋肉の酸化容量の低下は、ミトコンドリアの機能不全によるが、これがインスリン抵抗性状態によって引き起こされるのか、またはその原因によって引き起こされるのかは不明である。
末梢インスリン抵抗性は、明らかな糖尿病を発症せずに存在する可能性がある［２２−２５］。２型糖尿病の発症は、膵臓β細胞がインスリン排出を増加させることによってインスリン抵抗性を代償できないときに起きる［２６］。糖尿病への進行に付随して、膵臓β細胞の消失はもちろんのこと、残存する細胞によるインスリン分泌の基本速度の上昇、そしてこれらの細胞がグルコースに応答できないことも起こる［２７］。機能喪失および細胞死は、β細胞が高レベルの脂肪酸とグルコースの両方に慢性的に曝露されているためである［２８−３０］。筋肉と同様に、高濃度の脂肪酸に曝露されたβ細胞は、脂質酸化を低下させて、細胞内トリグリセリドを増加させている。
２型糖尿病は、糖代謝と同様に、脂質代謝の疾患でもある［３１］。インスリン抵抗性と２型糖尿病の発症には複数の機構があるが、脂質代謝の変化は共通のテーマである。個人間そして個人の群の間で厳密に脂質代謝がどのように変化するかには違いがあるが、脂質貯蔵や代謝の障害は、インスリン抵抗性を持つすべての個人でインスリン抵抗性のきわめて早期の段階で発生し、糖尿病のマーカーと見なすことができる。脂質代謝と全身脂質代謝を監視することによって、インスリン抵抗性と２型糖尿病と共に発生する脂質の変化を定義して、その変化した脂肪代謝によって患者の群を分離し、療法に応答する人を予測することができるであろう。インスリン抵抗性の発現またはインスリン感受性の診断を予測する一部の脂質が同定されている［３２−３７］。しかしインスリン抵抗性の予測または糖尿病状態の診断を改良する特定の脂質の組合せは先に示されていない。
要求されるのは、前糖尿病状態とインスリン抵抗性の患者を分類、診断、および監視するために、そして糖尿病を発症するリスクに瀕した患者を同定するために使用可能な、より優れた試験方法である。
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、細胞代謝で転写因子として機能する核内受容体アイソフォームの群である。受容体は細胞代謝および細胞分化に関連している。別々の遺伝子によってそれぞれ産生された３種類のＰＰＡＲ：アルファ、デルタおよびガンマがある。ＰＰＡＲアルファは、主に肝臓、腎臓、心臓、筋肉、および脂肪組織で発現されるが、他の組織でも低レベルで発現される。ＰＰＡＲデルタは体中の大半の組織で発現されるが、皮膚、脂肪細胞および脳ではより高レベルで発現される。ＰＰＡＲガンマは、同じ遺伝子によってすべて発現されるタンパク質の３種の型を有する。ガンマ１はあらゆる組織で発現される。ガンマ２は主に脂肪組織で発現される。ガンマ３は脂肪組織、マクロファージおよび腸で発現される。
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、細胞代謝で転写因子として機能する核内受容体アイソフォームの群である。受容体は細胞代謝および細胞分化に関連している。別々の遺伝子によってそれぞれ産生された３種類のＰＰＡＲ：アルファ、デルタおよびガンマがある。ＰＰＡＲアルファは、主に肝臓、腎臓、心臓、筋肉、および脂肪組織で発現されるが、他の組織でも低レベルで発現される。ＰＰＡＲデルタは体中の大半の組織で発現されるが、皮膚、脂肪細胞および脳ではより高レベルで発現される。ＰＰＡＲガンマは、同じ遺伝子によってすべて発現されるタンパク質の３種の型を有する。ガンマ１はあらゆる組織で発現される。ガンマ２は主に脂肪組織で発現される。ガンマ３は脂肪組織、マクロファージおよび腸で発現される。
ＰＰＡＲそれぞれの機能および特異性は、そのリガンド結合ドメインの形状によってはもちろんのこと、コアクチベータおよびコリプレッサによっても決定される［３９、４０］。ＰＰＡＲの内因性リガンドは、遊離脂肪酸およびエイコサノイドである。いくつかのクラスの薬物化合物がＰＰＡＲの外因性リガンドである。フィブラート薬、たとえばクロフィブラートおよびフェノフィブラートはＰＰＡＲアルファのリガンドであり、コレステロール障害を治療するのに使用される。チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）は、ＰＰＡＲガンマのリガンドであり、糖尿病状態およびリポジストロフィーを治療するのに使用される。ＰＰＡＲデルタのリガンドは、現在開発中であり、脂肪酸酸化を増加させて、インスリン感受性を改善するのに使用される。
ＰＰＡＲの機能を修飾する薬剤としては、作用薬、部分作用薬、拮抗薬、デュアル作用薬、選択的受容体モジュレータ；そしてこれらの受容体を活性化する、または受容体の活性化を阻害する抗体などの薬剤が挙げられる。これらは、ＰＰＡＲのコアクチベータおよびコリプレッサの結合を変化させる薬剤を含む、ＰＰＡＲの転写制御下で遺伝子に影響を及ぼす薬剤も含むことがある。
エイコサノイド
エイコサノイドは、各種の生物刺激に応答してポリエン脂肪酸から合成される。生体液や組織に存在する酸化脂質の大部分は、急性的に調節された酵素の作用によって多価不飽和脂肪酸から特異的に生合成される。得られた不安定なペルオキシド、エポキシド、またはヒドロペルオキシド誘導体をさらに変換すると、強力な生物学的効果を及ぼすことが多い一連の化合物が生じる。ヒトでは、脂肪酸のアラキドン酸が、酸素添加誘導体の最も重要な前駆体、一般にエイコサノイドと呼ばれる化合物（２０炭素鎖長脂肪酸より誘導）と見なされる。動物組織中のアラキドン酸および他の脂肪酸の最初の酸素添加はたいてい、シクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ）によって触媒され［４１］、プロスタグランジンＨ２、ロイコトリエンＡ４および多様な脂肪酸ヒドロペルオキシドなどのいくつかの酸素添加誘導体をもたらす。これらの化合物は、プロスタグランジンＥ、Ｄ、およびＦシンターゼ、トロンボキサンＡシンターゼ、プロスタサイクリンシンターゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼおよびロイコトリエンＣ４シンターゼを含む第２の酵素によってさらに修飾されて、プロスタグランジン、ロイコトリエン、およびトロンボキサンファミリの構成要素を産生することができる［４２］。Ｐ−４５０モノオキシゲナーゼ活性は、エポキシ、ヒドロキシ、およびジヒドロキシ誘導体の形成をもたらすが、アラキドン酸および他の多価不飽和脂肪酸の非酵素的水素添加は、化合物のイソプロスタン群の形成を引き起こすことができる［４３］。総合すると、エイコサノイドは、出血に応答した血小板の凝集、負傷や感染への免疫細胞の補充などの急性細胞過程から、生殖などの生理学的過程に至る、著しく多様な生物学的効果を及ぼす。驚くべきではないが、その調節不全は、炎症反応、自己免疫、癌およびアテローム性動脈硬化などの病的過程に関与することが示されている。炎症は、糖尿病の重要な構成要素であり、共存症の発症に関与している。さらに特異的なエイコサノイドがＰＰＡＲに結合して、ＰＰＡＲを活性化する。糖尿病でのエイコサノイド産生を変化させることは、糖尿病および他の炎症状態の多価不飽和脂肪酸による治療の基礎である。
エイコサノイドは、各種の生物刺激に応答してポリエン脂肪酸から合成される。生体液や組織に存在する酸化脂質の大部分は、急性的に調節された酵素の作用によって多価不飽和脂肪酸から特異的に生合成される。得られた不安定なペルオキシド、エポキシド、またはヒドロペルオキシド誘導体をさらに変換すると、強力な生物学的効果を及ぼすことが多い一連の化合物が生じる。ヒトでは、脂肪酸のアラキドン酸が、酸素添加誘導体の最も重要な前駆体、一般にエイコサノイドと呼ばれる化合物（２０炭素鎖長脂肪酸より誘導）と見なされる。動物組織中のアラキドン酸および他の脂肪酸の最初の酸素添加はたいてい、シクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ）によって触媒され［４１］、プロスタグランジンＨ２、ロイコトリエンＡ４および多様な脂肪酸ヒドロペルオキシドなどのいくつかの酸素添加誘導体をもたらす。これらの化合物は、プロスタグランジンＥ、Ｄ、およびＦシンターゼ、トロンボキサンＡシンターゼ、プロスタサイクリンシンターゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼおよびロイコトリエンＣ４シンターゼを含む第２の酵素によってさらに修飾されて、プロスタグランジン、ロイコトリエン、およびトロンボキサンファミリの構成要素を産生することができる［４２］。Ｐ−４５０モノオキシゲナーゼ活性は、エポキシ、ヒドロキシ、およびジヒドロキシ誘導体の形成をもたらすが、アラキドン酸および他の多価不飽和脂肪酸の非酵素的水素添加は、化合物のイソプロスタン群の形成を引き起こすことができる［４３］。総合すると、エイコサノイドは、出血に応答した血小板の凝集、負傷や感染への免疫細胞の補充などの急性細胞過程から、生殖などの生理学的過程に至る、著しく多様な生物学的効果を及ぼす。驚くべきではないが、その調節不全は、炎症反応、自己免疫、癌およびアテローム性動脈硬化などの病的過程に関与することが示されている。炎症は、糖尿病の重要な構成要素であり、共存症の発症に関与している。さらに特異的なエイコサノイドがＰＰＡＲに結合して、ＰＰＡＲを活性化する。糖尿病でのエイコサノイド産生を変化させることは、糖尿病および他の炎症状態の多価不飽和脂肪酸による治療の基礎である。
アシルカルニチン
カルニチン（Ｌ−３−ヒドロキシトリメチルアンモニオブタノアート）は、哺乳動物細胞代謝において複数の確立された役割を備えた外因性小型代謝産物である。カルニチンの生化学機能を最も良く表現しているのが、補酵素Ａからカルニチンへの活性化カルボン酸（「アシル」部分）の可逆的転移が介在する機能である。アシルカルニチンは、細胞の細胞質からの脂肪酸相当物をミトコンドリア内部に転移して、そこでベータ酸化のための基質を形成する、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１の基質を形成する。このように、アシルカルニチンの形成は、長鎖脂肪酸のミトコンドリア酸化にとって重要である。アシルカルニチンの形成および運搬の各種の態様での遺伝子における遺伝的突然変異は、多種多様の先天性代謝異常の基礎であり、先天性代謝異常の多くは血中のアシルカルニチンの過剰な蓄積によって診断される（特許文献１）［４４］。このような欠陥がある個体は、各種の形の不十分な代謝エネルギーによって苦しむ。カルニチンのさらなる機能はケトンおよびアミノ酸代謝からの代謝産物の運搬にあり、短鎖アシルカルニチンの形成は細胞を潜在的に毒性のアシル−ＣｏＡ癒着から保護する［４５］。それゆえ細胞はカルニチンと各種の鎖長のアシルカルニチンの両方を含有して、アシルカルニチンは広範囲に及ぶ特異的アシルカルニチン（すなわちミリストイルカルニチン）で構成される。公開された文献において、総カルニチンは遊離カルニチンおよびすべてのアシルカルニチンを指す。血漿中の総カルニチンの濃度は、空腹時ヒトで増加するが、レベルは肥満および糖尿病によって低下する［４６−４８］。アセチルカルニチンなどの特異的アシルカルニチンの血漿レベルは、ケトンの血漿濃度と高度に相関している［４６、４７、４９、５０］。筋肉および心筋において、アシルカルニチン分子種の分布および濃度は糖尿病および虚血によって変化する［５１］。１型および２型糖尿病におけるカルニチンおよびアセチルカルニチンのレベル低下によって、疾患を予防または治療するためにこれらの化合物を補充することになる（特許文献２、特許文献３）。
カルニチン（Ｌ−３−ヒドロキシトリメチルアンモニオブタノアート）は、哺乳動物細胞代謝において複数の確立された役割を備えた外因性小型代謝産物である。カルニチンの生化学機能を最も良く表現しているのが、補酵素Ａからカルニチンへの活性化カルボン酸（「アシル」部分）の可逆的転移が介在する機能である。アシルカルニチンは、細胞の細胞質からの脂肪酸相当物をミトコンドリア内部に転移して、そこでベータ酸化のための基質を形成する、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１の基質を形成する。このように、アシルカルニチンの形成は、長鎖脂肪酸のミトコンドリア酸化にとって重要である。アシルカルニチンの形成および運搬の各種の態様での遺伝子における遺伝的突然変異は、多種多様の先天性代謝異常の基礎であり、先天性代謝異常の多くは血中のアシルカルニチンの過剰な蓄積によって診断される（特許文献１）［４４］。このような欠陥がある個体は、各種の形の不十分な代謝エネルギーによって苦しむ。カルニチンのさらなる機能はケトンおよびアミノ酸代謝からの代謝産物の運搬にあり、短鎖アシルカルニチンの形成は細胞を潜在的に毒性のアシル−ＣｏＡ癒着から保護する［４５］。それゆえ細胞はカルニチンと各種の鎖長のアシルカルニチンの両方を含有して、アシルカルニチンは広範囲に及ぶ特異的アシルカルニチン（すなわちミリストイルカルニチン）で構成される。公開された文献において、総カルニチンは遊離カルニチンおよびすべてのアシルカルニチンを指す。血漿中の総カルニチンの濃度は、空腹時ヒトで増加するが、レベルは肥満および糖尿病によって低下する［４６−４８］。アセチルカルニチンなどの特異的アシルカルニチンの血漿レベルは、ケトンの血漿濃度と高度に相関している［４６、４７、４９、５０］。筋肉および心筋において、アシルカルニチン分子種の分布および濃度は糖尿病および虚血によって変化する［５１］。１型および２型糖尿病におけるカルニチンおよびアセチルカルニチンのレベル低下によって、疾患を予防または治療するためにこれらの化合物を補充することになる（特許文献２、特許文献３）。
本明細書で引用するすべての刊行物、特許、特許出願、インターネットサイトおよびアクセション番号／データベース配列（ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列の両方を含む）は、あたかも個々の刊行物、特許、特許出願、インターネットサイトおよびアクセション番号／データベース配列が参照によりそのように組み込まれるように具体的かつ個別に示されているのと同程度に、あらゆる目的のためにその全体が本明細書での参照により本明細書に組み込まれている。
一態様において、本発明は、対象からのサンプル中の１種以上の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップを含む、対象の糖尿病状態を判定する方法を提供する。一部の実施形態において、１種以上の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣｄｍ、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ９、およびＰＥ１６：０からなる群より選択される。一部の実施形態において、方法は、１種以上のマーカーのレベルに糖尿病状態の存在、非存在、発症リスク、進行、後退、および／または重症度を相関させるステップを含む。
別の態様において、本発明は、対象からのサンプル中の１種以上の代謝産物マーカーのレベルを、対象への治療実施後に測定するステップを含む、糖尿病状態を有する対象の糖尿病状態の治療に対する応答を判定する方法を提供する。一部の実施形態において、１種以上の代謝産物マーカーは：ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：０の相対量；全脂肪酸含有量に対する全脂質中の１８：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；および全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量からなる群より選択される。
さらなる態様において、本発明は、対象の体液からのサンプル中の脂質代謝産物の量を決定するステップを含む、対象の糖尿病状態のレベルを判定する方法をさらに提供する。一実施形態において、脂質代謝産物は、脂質クラスに存在する脂肪酸である。一実施形態において、脂質クラスは、遊離脂肪酸、ジグリセリド、リゾホスファチジルコリン、全脂肪酸、トリグリセリド、コレステロールエステル、ホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される。一実施形態において、代謝産物の量は、サンプル中の１種以上の脂質クラスの脂質中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量である。一実施形態において、相対量は：（ａ）サンプルのトリグリセリド中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｂ）サンプルの遊離脂肪酸中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｃ）サンプルのホスファチジルコリン中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｄ）サンプルのホスファチジルエタノールアミン中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｅ）サンプルのコレステロールエステル中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；および（ｆ）サンプルの全脂質中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；からなる群より選択される。一実施形態において、脂肪酸は：ＣＥ１４．０、ＣＥ１６．０、ＣＥ２０．０、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８．１ｎ７、ＣＥ１８．１ｎ９、ＣＥ１８．２ｎ６、ＣＥ１８．３ｎ６、ＣＥ２２：２ｎ６、ＣＥ２０．３ｎ９、ＣＥ２２．５ｎ６、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８．０、ＤＧ１８．２ｎ６、ＤＧ１８．３ｎ６、ＤＧ２０：０、ＤＧ２０．３ｎ６、ＤＧ２０．３ｎ９、ＤＧ２２．１ｎ９、ＦＡ１４．０、ＦＡ１５．０、ＦＡ１６．０、ＦＡ１６．１ｎ７、ＦＡ１８．０、ＦＡ１８．１ｎ９、ＦＡ１８．１ｎ７、ＦＡ１８．２ｎ６、ＦＡ２０．４ｎ６、ＦＡ２２．２ｎ６、ＦＡ２２．４ｎ６、ＦＡ２０．５ｎ３、ＦＡ２２．６ｎ３、ＦＡ２４．１ｎ９、ＬＹ１８．０、ＬＹ１６．１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ７、ＬＹ１８．１ｎ９、ＬＹ２０．３ｎ９、ＬＹ１８．２ｎ６、ＬＹ２０：３ｎ６、ＬＹ２２：４ｎ６、ＬＹ２２：５ｎ３、ＰＣ１４．０、ＰＣ１６．１ｎ７、ＰＣ１８．０、ＰＣ１５．０、ＰＣ１８．１ｎ７、ＰＣ１８．１ｎ９、ＰＣ１８．２ｎ６、ＰＣ１８．３ｎ６、ＰＣ１８．３ｎ３、ＰＣ２０．１ｎ９、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ２０．２ｎ６、ＰＣ２０．４ｎ６、ＰＣ２２．４ｎ６、ＰＣ２２．５ｎ３、ＰＣｄｍ１６．０、ＰＣｄｍ１８．０、ＰＣｄｍ１８．１ｎ９、ＰＣｄｍ１８：１ｎ７、ＰＥ１４．０、ＰＥ１６．０、ＰＥ２０．０、ＰＥ１６．１ｎ７、ＰＥ１８．１ｎ９、ＰＥ１８：３ｎ６、ＰＥ２０．０、ＰＥ２０．１ｎ９、ＰＥ２０：３ｎ９、ＰＥ２０：３ｎ６、ＰＥ２０．４ｎ６、ＰＥ２０．５ｎ３、ＰＥｄｍ１６．０、ＰＥｄｍ１８．０、ＴＧ１４．０、ＴＧ１４．１ｎ５、ＴＧ１６．０、ＴＧ２０．０、ＴＧ１６．１ｎ７、ＴＧ１８．１ｎ７、ＴＧ１８．１ｎ９、ＴＧ１８．２ｎ６、ＴＧ２０．２ｎ６、ＴＧ２０．３ｎ６、ＴＧ２０．３ｎ９、ＴＧ２２．２ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＳＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＡＣ１２：０、Ｌ−カルニチン、およびＡＣ４：０からなる群より選択される。
一実施形態において、サンプルは、血液、血漿、血清、単離リポタンパク質画分、唾液、尿、リンパ液、および脳脊髄液からなる群より選択される。別の実施形態において、サンプルは、血液、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分からなる群より選択される。一実施形態において、サンプルはリンパ液または脳脊髄液である。
対象の糖尿病状態を判定する方法は、糖尿病状態の重症度を診断、監視、判定および／または糖尿病状態の進行または後退を判定するのに使用してもよく、状態は糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖異常、前糖尿病状態、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、インスリン感受性、高インスリン血症、肝臓脂肪症、筋脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症からなる群より選択される。
本発明の別の態様において、対象の体液からのサンプル中の脂質代謝産物の量を決定するステップを含む、対象でのＰＰＡＲガンマの作用を修飾する介入に対する応答を判定する方法が提供される。一実施形態において、脂質代謝産物は、脂質クラスに存在する脂肪酸である。一実施形態において、脂質クラスは、遊離脂肪酸、ジグリセリド、リゾホスファチジルコリン、全脂肪酸、トリグリセリド、コレステロールエステル、ホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される。一実施形態において、代謝産物の量は、サンプル中の１種以上の脂質クラスの脂質中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量である。一実施形態において、相対量は：（ａ）サンプルのトリグリセリド中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｂ）サンプルの遊離脂肪酸中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｃ）サンプルのホスファチジルコリン中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｄ）サンプルのホスファチジルエタノールアミン中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｅ）サンプルのコレステロールエステル中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；および（ｆ）サンプルの全脂質中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；からなる群より選択される。一実施形態において、脂肪酸は：ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：１ｎ７、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：１ｎ９、ＣＥ２０：２ｎ６、ＦＡ２４：０、ＰＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＥ２０：３ｎ６、ＬＹ１８：１ｎ７、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡ２０：５ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ１６：０、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１８：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１６：０、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ７、ＬＹ２０：１ｎ９、ＣＥ１４：０、ＦＡ１８：１ｎ７、ＴＧ１４：０、ＰＣ２０：１ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ６、ＴＧ１８：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＰＣ１６：０、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＬＹＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＰＣ２０：０、ＬＹ２２：５ｎ３、ＦＡ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：５ｎ３、ＰＣ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ２２：６ｎ３、ＰＥ２０：４ｎ６、ＬＹ１８：０、ＰＣ１８：０、ＦＡ２２：５ｎ３、ＣＥ１８：２ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ６、ＦＡ１８：２ｎ６、ＬＹ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：２ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＬＹ１８：３ｎ３、ＴＧ２０：５ｎ３、ＤＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２０：４ｎ６、ＰＣ１８：３ｎ３、ＴＧ１８：３ｎ３、Ｐｅｄｍ、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＰＣｄｍｌ６：０、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥｄｍｌ８：１ｎ９、ＰＣ１４：０、ＴＧ２２：０、ＴＧ１８：３ｎ６、ＣＥ１６：０、ＳＰ１８：０からなる群より選択される。
一実施形態において、サンプルは、血液、血漿、血清、単離リポタンパク質画分、唾液、尿、リンパ液、および脳脊髄液からなる群より選択される。別の実施形態において、サンプルは、血液、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分からなる群より選択される。一実施形態において、サンプルはリンパ液または脳脊髄液である。
本発明の別の態様において、対象の体液からのサンプル中の脂質代謝産物の量を決定するステップを含む、対象でのＰＰＡＲアルファの作用を修飾する介入に対する応答を判定する方法が提供される。一実施形態において、脂質代謝産物は、脂質クラスに存在する脂肪酸である。一実施形態において、脂質クラスは、遊離脂肪酸、ジグリセリド、リゾホスファチジルコリン、全脂肪酸、トリグリセリド、コレステロールエステル、ホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される。一実施形態において、代謝産物の量は、サンプル中の１種以上の脂質クラスの脂質中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量である。一実施形態において、相対量は：（ａ）サンプルのトリグリセリド中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｂ）サンプルの遊離脂肪酸中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｃ）サンプルのホスファチジルコリン中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｄ）サンプルのホスファチジルエタノールアミン中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｅ）サンプルのコレステロールエステル中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；および（ｆ）サンプルの全脂質中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；からなる群より選択される。一実施形態において、脂肪酸は：ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：４ｎ６、ＤＧ１４：０、ＤＧ１４：１ｎ５、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＤＧ２０：４ｎ６、ＤＧ２２：６ｎ３、ＤＧ２４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１６：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：１ｎ９、ＦＡ２４：０、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：０、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣｄｍｌ６：０、ＰＣｄｍｌ８：１ｎ７、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ７、ＴＧ１５：０、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２２：５ｎ６、ＴＧ２４：０、ＴＧ１８．３ｎ６、ＴＧ１８．４ｎ３、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：１ｎ７、ＤＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：０、ＰＥ２２：１ｎ９、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣ．からなる群より選択される。
一実施形態において、サンプルは、血液、血漿、血清、単離リポタンパク質画分、唾液、尿、リンパ液、および脳脊髄液からなる群より選択される。別の実施形態において、サンプルは、血液、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分からなる群より選択される。一実施形態において、サンプルはリンパ液または脳脊髄液である。
本発明の別の態様において、対象の体液からのサンプル中の脂質代謝産物の量を決定するステップを含む、対象でのＰＰＡＲデルタの作用を修飾する介入に対する応答を判定する方法が提供される。一実施形態において、脂質代謝産物は、脂質クラスに存在する脂肪酸である。一実施形態において、脂質クラスは、遊離脂肪酸、ジグリセリド、リゾホスファチジルコリン、全脂肪酸、トリグリセリド、コレステロールエステル、ホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される。一実施形態において、代謝産物の量は、サンプル中の１種以上の脂質クラスの脂質中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量である。一実施形態において、相対量は：（ａ）サンプルのトリグリセリド中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｂ）サンプルの遊離脂肪酸中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｃ）サンプルのホスファチジルコリン中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｄ）サンプルのホスファチジルエタノールアミン中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；（ｅ）サンプルのコレステロールエステル中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；および（ｆ）サンプルの全脂質中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量；からなる群より選択される。一実施形態において、脂肪酸は：ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＤＧ１４：０、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２０：４ｎ６、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＦＡ２２：５ｎ６、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ３、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ２０：５ｎ３、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＣｄｍｌ８：１ｎ９、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ２０：３ｎ９、ＴＧ１４：０、ＴＧ１４：１ｎ５、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ１８：３ｎ６、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２４：１ｎ９、Ｌ−カルニチンおよびブチロベタイン、ＣＥ１８：１ｎ７、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＣＥ２２：１ｎ９、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：２ｎ６、ＦＡ１８：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＬＹ１８：０、ＬＹ２０：４ｎ６、ＬＹ２２：６ｎ３、ＰＣ１５：０、ＰＣ２０：４ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ６、ＰＣ２２：６ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：６ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＣＥ１６：０、ＤＧ１８：３ｎ３、ＤＧ２０：３ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：２ｎ６、ＦＡ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＥ２０：２ｎ６、ＰＥｄｍｌ８：０、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣおよびＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣからなる群より選択される。
一実施形態において、サンプルは、血液、血漿、血清、単離リポタンパク質画分、唾液、尿、リンパ液、および脳脊髄液からなる群より選択される。別の実施形態において、サンプルは、血液、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分からなる群より選択される。一実施形態において、サンプルはリンパ液または脳脊髄液である。
さらなるバイオマーカーおよび検査は、糖尿病状態の重症度を診断、監視、判定する、および糖尿病状態の進行または後退を判定する方法に、あるいはＰＰＡＲの作用を修飾する介入に対する応答を判定する方法に使用できる。一実施形態において、方法はさらに：（ｃ）対象からの体液または細胞サンプル中のマロニル−ＣｏＡまたはマロニルカルニチンのレベルを判定するステップと；（ｄ）対象からの体液または細胞サンプル中のアシルカルニチン、遊離カルニチン、またはブチロベタインのレベルを判定するステップと；および／または（ｅ）対象からの体液または細胞サンプル中のステロールまたは胆汁酸のレベルを判定するステップと；を含む。一実施形態において、アシルカルニチンは表２のアシルカルニチンである。一実施形態において、ステロールまたは胆汁酸は表３のステロールまたは胆汁酸である。別の実施形態において、方法はさらに、対象からの体液または細胞サンプル中のエイコサノイドのレベルを決定するステップを含む。一実施形態において、エイコサノイドは表４のエイコサノイドである。別の実施形態において、方法はさらに、対象からの体液または細胞サンプル中のサイトカイン、ケモカイン、アディポカイン、レプチン、ＴＮＦ、またはＣ反応性タンパク質のレベルを判定するステップを含む。一実施形態において、サイトカイン、ケモカイン、アディポカイン、レプチン、ＴＮＦ、ＩＬ−６、またはＣ反応性タンパク質。
なお別の態様において、本発明は、対象からのサンプル中の第１の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップを含む、対象の糖尿病状態を判定する方法を提供し、第１の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣｄｍ、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ９、およびＰＥ１６：０からなる群より選択される。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣｄｍ、およびＰＥ１６：０からなる群より選択される。一部の実施形態において、測定された脂質代謝産物の量は絶対量である（たとえば血漿または血清１グラム当りナノモル）。一部の実施形態において、測定された脂質代謝産物の量は相対量である（たとえば１種以上の脂質クラス中の全脂肪酸含有量に対する１種以上の脂肪酸の相対量）。一部の実施形態において、ＣＥ、ＤＧ、ＦＡ、ＬＹ、ＰＣ、ＰＥおよびＴＧ脂質クラスのマーカーでは、指示された脂肪酸成分は、指示された脂質クラスまたはクラス中の全脂肪酸の割合として定量される（たとえば１種以上の脂質クラス中の１種または複数種の脂肪酸のモルパーセント組成）。一部の実施形態において、ＡＣ脂質クラスのマーカーでは、指示された脂肪酸−カルニチンエステルは、絶対条件で定量される（たとえば血漿または血清１グラム当りのナノモル）。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーのレベルは、糖尿病状態の存在、非存在、または重症度を示す。一部の実施形態において、群より選択される第２の、第３の、第４の、第５の、第６の、第７の、第８の、第９の、および／または第１０の代謝産物マーカーも測定され、測定されたマーカーのレベルは、糖尿病条件の存在、非存在、または程度を示す。一部の実施形態において、第１（および／または第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０）の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、およびＣＥ１８：２ｎ６からなる群より選択される。一部の実施形態において、第１（および／または第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０）の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７およびＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される。一部の実施形態において、第１（および／または第２、第３、第４、第５、および／または第６）の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、および／またはＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される。一部の実施形態において、糖尿病状態は、耐糖能異常、インスリン抵抗性、インスリン感受性、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、小児ＮＡＳＨ、肥満症、小児肥満症、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症、または妊娠糖尿病である。一部の実施形態において、糖尿病症状は前糖尿病状態状態である。一部の実施形態において、糖尿病状態は耐糖能異常であるか、またはインスリン抵抗性である。一部の実施形態において、サンプルは血液、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分である。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーのレベルの測定としては、クロマトグラフィー、イムノアッセイ、酵素アッセイ、または質量分析法が挙げられる。一部の実施形態において、糖尿病状態を判定する方法は、糖尿病状態の重症度を診断、同定、監視、および／または判定する方法である。一部の実施形態において、対象は糖尿病状態の治療（これに限定されるわけではないが、ＰＰＡＲ−ガンマ作用薬、ＰＰＡＲ−アルファ作用薬、および／またはＰＰＡＲ−デルタ作用薬を用いた治療）に対する応答を監視されている。
さらなる態様において、本発明は、対象からのサンプル中の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の代謝産物マーカーの１つまたは複数のレベルを測定するステップを含む、対象の糖尿病状態を判定する方法を提供し、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣｄｍ、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ９、およびＰＥ１６：０からなる群より選択される。一部の実施形態において、群より選択される第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の代謝産物マーカーの１つまたは複数のレベルは（独立して、または組み合されてのどちらかで）、糖尿病状態の存在、非存在、発症リスク、および／または程度（または重症度）を示す。一部の実施形態において、本発明はさらに、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の代謝産物マーカーのレベルを、糖尿病状態の存在、非存在、発症リスク、および／または程度（または重症度）と相関させるステップを含む。一部の実施形態において、測定されるマーカーがＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、またはＰＣｄｍである場合、マーカーは、糖尿病状態の存在、非存在、発症リスク、または重症度と正の相関がある。一部の実施形態において、測定されるマーカーがＴＧ１４：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：０およびＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＴＧ１６：１ｎ７、またはＰＥ１６：０である場合、マーカーは糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と負の相関がある。一部の実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７およびＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される。一部の実施形態において、測定された脂質代謝産物の量は絶対量である（たとえば血漿または血清１グラム当りナノモル）。一部の実施形態において、測定された脂質代謝産物の量は相対量である（たとえば１種以上の脂質クラス中の全脂肪酸含有量に対する１種以上の脂肪酸の相対量）。一部の実施形態において、ＣＥ、ＤＧ、ＦＡ、ＬＹ、ＰＣ、ＰＥおよびＴＧ脂質クラスのマーカーでは、指示された脂肪酸成分は、指示された脂質クラスまたはクラス中の全脂肪酸の割合として定量される（たとえば１種以上の脂質クラス中の１種または複数種の脂肪酸のモルパーセント組成）。一部の実施形態において、ＡＣ脂質クラスのマーカーでは、指示された脂肪酸−カルニチンエステルは、絶対条件で定量される（たとえば血漿または血清１グラム当りのナノモル）。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーのレベルは、糖尿病状態の存在、非存在、または重症度を示す。一部の実施形態において、第１（および／または第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０）の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、およびＣＥ１８：２ｎ６からなる群より選択される。一部の実施形態において、第１（および／または第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０）の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７およびＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される。一部の実施形態において、第１（および／または第２、第３、第４、第５、および／または第６）の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、および／またはＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される。一部の実施形態において、糖尿病状態は、耐糖能異常、インスリン抵抗性、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、小児ＮＡＳＨ、肥満症、小児肥満症、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症、または妊娠糖尿病である。一部の実施形態において、糖尿病症状は糖尿病である。一部の実施形態において、糖尿病症状は前糖尿病状態状態（たとえば前糖尿病状態）である。一部の実施形態において、糖尿病状態は耐糖能異常であるか、またはインスリン抵抗性である。一部の実施形態において、サンプルは血液、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分である。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーのレベルの測定としては、クロマトグラフィー、イムノアッセイ、酵素アッセイ、または質量分析法が挙げられる。一部の実施形態において、糖尿病状態を判定する方法は、糖尿病状態の重症度を診断、同定、監視、および／または判定する、ならびに／あるいは糖尿病状態の進行または後退を判定する方法である。一部の実施形態において、方法はさらに（１）糖尿病状態の１つ以上のリスク因子を決定して、リスク因子を糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と相関させるステップ；または（２）追加のバイオマーカーのレベルを測定して、追加のバイオマーカーのレベルを糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と相関させるステップを含む。
別の態様において、本発明は、対象からのサンプル中の代謝産物マーカーのレベルを、対象への治療実施後に測定するステップを含む、糖尿病状態を有する対象の糖尿病状態の治療に対する応答を判定する方法を提供し、１種以上の代謝産物マーカーは：ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：０の相対量；全脂肪酸含有量に対する全脂質中の１８：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；および全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量からなる群より選択される。一部の実施形態において、方法はさらに、群からの第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０のマーカーのレベルを測定するステップを含む。通例、サンプル中の１種以上の脂質クラスの脂質中の全脂肪酸含有量に対する脂肪酸の相対量は、１種以上の脂質クラス中の脂肪酸のモルパーセント組成として計算される。一部の実施形態において、（複数の）マーカーの（複数の）レベルは、糖尿病状態の存在または非存在を示す。一部の実施形態において、（複数の）マーカーの（複数の）レベルは、糖尿病状態の重症度を示す。一部の実施形態において、糖尿病状態は、耐糖能異常、インスリン抵抗性、インスリン感受性、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、小児ＮＡＳＨ、肥満症、小児肥満症、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症、または妊娠糖尿病である。一部の実施形態において、糖尿病状態は耐糖能異常またはインスリン抵抗性である。一部の実施形態において、サンプルは血液、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分である。一部の実施形態において、１つまたは複数のマーカーの測定は、クロマトグラフィー、イムノアッセイ、酵素アッセイ、または質量分析法を含む。一部の実施形態において、糖尿病状態の治療は、ＰＰＡＲ−ガンマ作用薬、ＰＰＡＲ−アルファ作用薬、および／またはＰＰＡＲ−デルタ作用薬の投与を含む。
なお別の態様において、本発明は、対象のサンプル中の第１の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップを含む、糖尿病状態を同定または監視する方法を提供し、第１の代謝産物マーカーは、１５：０、１６：０、１６：１ｎ７、１８：０、１８：１ｎ７、１８：１ｎ９、１８：２ｎ６、１８：３ｎ６、２０：０、２０：２ｎ６、２０：３ｎ６、２０：３ｎ９、２０：４ｎ３、２０：４ｎ６、２２：２ｎ６、２２：４ｎ６、２２：５ｎ３、２４：０、２４：１ｎ９、ＦＡｎ３、ＣＥｎ６、Ｐｅｎ６、ＰＣｎ７、ＣＥｎ７、ＴＧｎ７、ＰＣｎ９、ＣＥｎ９、ＦＡｎ９、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、ＳＡＴ、ＰＣＬＣ、ＴＧＬＣ、ＰＥＬＣ、ＬＹＬＣ、およびＤＧＬＣからなる群より選択され、第１の代謝産物マーカーは、糖尿病状態を特徴とする。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーのレベルは、代謝産物のクラスにおける第１の代謝産物マーカーのレベルである。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーは、１６：１ｎ７、１８：１ｎ９、ｄｍｌ８：１ｎ７、ｔ１８：２ｎ６、２０：０、２０：３ｎ９、２０：４ｎ３、２０：４ｎ６、２２：５ｎ３、ＰＵＦＡ、またはＭＵＦＡであり、第１の代謝産物マーカーのレベルは、ホスファチジルコリン中の第１の代謝産物マーカーのレベルである。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーは２２：２ｎ６または２２：４ｎ６であり、第１の代謝産物マーカーのレベルは、トリアシルグリセロール中の第１の代謝産物マーカーのレベルである。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーは、１６：０、１６：１ｎ７、１８：１ｎ９、２０：２ｎ６、２０：３ｎ９、２０：４ｎ６、２２：２ｎ６、ＰＵＦＡ、またはＭＵＦＡであり、第１の代謝産物マーカーのレベルは、コレステロールエステル中の第１の代謝産物マーカーのレベルである。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーは１８：１ｎ７、２０：３ｎ６、２２：４ｎ６、２２：５ｎ３、または２４：１ｎ９であり、第１の代謝産物マーカーのレベルは、ＬＹ中の第１の代謝産物マーカーのレベルである。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーは１６：０または２０：０であり、第１の代謝産物マーカーのレベルは、スフィンゴミエリン中の第１の代謝産物マーカーのレベルである。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーは１５：０、１８：０、またはＳＡＴであり、第１の代謝産物マーカーのレベルは、１，２−ジアシルグリセリド中の第１の代謝産物マーカーのレベルである。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーは１８：１ｎ９または２４：０であり、第１の代謝産物マーカーのレベルは、遊離脂肪酸中の第１の代謝産物マーカーのレベルである。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーは１８：３ｎ６、２０：３ｎ６、または２０：３ｎ９であり、第１の代謝産物マーカーのレベルは、ホスファチジルエタノールアミン中の第１の代謝産物マーカーのレベルである。一部の実施形態において、対象は治療剤を投与され、第１の代謝産物マーカーのレベルは、糖尿病状態の治療のための治療剤の有効性を示す。一部の実施形態において、対象はレジメンを受け、第１の代謝産物マーカーのレベルは、糖尿病状態の治療のためのレジメンの効果を示す。一部の実施形態において、方法はさらに、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣｔ１８：２ｎ６、ＰＣｄｍ１８：１ｎ７、ＰＣ２０：０、ＰＣ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ２２：５ｎ３、ＰＣｎ９、ＰＣｎ７、ＰＣＭＵＦＡ、ＰＣＬＣ、ＣＥｎ７、ＣＥｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：２ｎ６、ＣＥＭＵＦＡ ＣＥｎ６、ＣＥ１６：０、ＣＥ２０：４ｎ６、ＣＥ２２：２ｎ６、ＣＥＰＵＦＡ、ＳＰ２０：０、ＴＧ２２：２ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＰＣｎ６、ＰＣＰＵＦＡ、ＦＡｎ９、ＦＡ１８：１ｎ９、ＬＹ２２：４ｎ６、ＬＹ２２：５ｎ３、ＬＹ１８：１ｎ７、ＬＹ２０：３ｎ６、ＬＹ２４：１ｎ９、ＬＹＬＣ、ＤＧＳＡＴ、ＤＧ１５：０、ＤＧ１８：０、ＤＧＬＣ、ＰＥ１８：３ｎ６、ＰＥ２０：３ｎ６、ＰＥ２０：３ｎ９、ＰＥＬＣ、ＴＧｎ７、ＴＧＬＣ、ＦＡｎ３、ＦＡ２４：０、およびＳＰ１６：０からなる群より選択される第２、第３、および／または第４の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップをさらに含み、第１、第２、第３、および／または第４の代謝産物マーカーのレベルは、糖尿病状態の特徴である。一部の実施形態において、糖尿病状態は、脂肪症、インスリン抵抗性、または２型糖尿病、前糖尿病状態、インスリン抵抗性、インスリン感受性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、肝臓脂肪症、筋脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症である。一部の実施形態において、サンプルは、血液、組織、または血漿、血清、尿、または脳脊髄液である。関連する組織としては、脂肪、筋肉、腎臓、肝臓、血管内皮が挙げられる。一部の実施形態において、第１の代謝産物マーカーのレベルの測定としては、クロマトグラフィー、イムノアッセイ、酵素アッセイ、および質量分析法が挙げられる。
上述の態様のそれぞれの一部の実施形態において、本明細書に記載した他の態様と同様に、対象は、ヒトまたは家畜などの哺乳動物である。一実施形態において、哺乳動物は霊長類である。一実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、対象は肥満手術について評価されているか、または肥満手術を受けたことがある。一実施形態において、対象は体重減少について監視されている。
本発明の別の態様において、本発明の方法で使用するためのキットが提供される。一実施形態において、キットは（ａ）脂肪酸に対する抗体と；（ｂ）使用説明書と；を含む。一実施形態において、キットはさらに：（ｃ）第２の脂肪酸に対する第２の抗体を含む。一実施形態において、キットはさらに：（ｄ）第３の脂肪酸に対する第３の抗体を含む。
本発明の態様または実施形態がマーカッシュグループまたは代わりの他のグルーピングによって本明細書に記載されている場合、本発明は、記載されたグループ全体をまとめて含むだけでなく、グループの個々の構成要素および主グループの考えられるサブグループも、グループ構成要素の１つ以上が存在しない主グループも含む。本発明は、請求された発明におけるいずれかのグループ構成要素の１つ以上の明白な除外も想定している。
一態様において、本発明は、対象からのサンプル中の１種以上の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップを含む、対象の糖尿病状態を判定する方法を提供する。一部の実施形態において、１種以上の代謝産物マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣｄｍ、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ９およびＰＥ１６：０からなる群より選択される。一部の実施形態において、方法は、１種以上のマーカーのレベルに糖尿病状態の存在、非存在、発症リスク、進行、後退、および／または重症度を相関させるステップを含む。
別の態様において、本発明は、対象からのサンプル中の１種以上の代謝産物マーカーのレベルを、対象への治療実施後に測定するステップを含む、糖尿病状態を有する対象の糖尿病状態の治療に対する応答を判定する方法を提供する。一部の実施形態において、１種以上の代謝産物マーカーは：ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：０の相対量；全脂肪酸含有量に対する全脂質中の１８：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；および全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量からなる群より選択される。
本発明のさらなる態様を本明細書に記載する。
定義
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別途指示しない限り、複数対象物を含む。
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別途指示しない限り、複数対象物を含む。
本明細書に使用するように、「体液」としては、これに限定されるわけではないが、血液、血漿、血清、単離リポタンパク質画分、唾液、尿、リンパ、脳脊髄液、および胆汁が挙げられる。
「脂質クラス」は本明細書で使用するように、たとえば中性脂質、リン脂質、遊離脂肪酸、全脂肪酸、トリグリセリド、コレステロールエステル、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジグリセリド、リゾファチジルコリン、遊離コレステロール、モノアシルグリセリド、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、およびスフィンゴミエリンなどの脂質のクラスを示す。
化学用語は、別途定義しない限り、当分野で公知であるように使用される。
実施形態が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語を用いて本明細書に記載されている場合には、「成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）および／または本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」によって記載された別の類似の実施形態も提供されることが理解される。
本明細書で使用するように、状態または障害と「正の関連がある」または「正の相関がある」代謝産物（または他のバイオマーカー）は、そのレベルまたは濃度が正常な対象または正常な対象指示物と比較して障害を一般に増強する代謝産物を含む。状態または障害と「負の関連がある」または「負の相関がある」代謝産物（または他のバイオマーカー）は、そのレベルまたは濃度が正常な対象または正常な対象指示物と比較して障害を一般に減弱する代謝産物を含む。
再度、本発明の態様または実施形態がマーカッシュグループまたは代わりの他のグルーピングに関して本明細書に記載されている場合、本発明は、記載されたグループ全体をまとめて含むだけでなく、グループの個々の構成要素および主グループの考えられるサブグループも、グループ構成要素の１つ以上が存在しない主グループも含む。本発明は、請求された発明におけるいずれかのグループ構成要素の１つ以上の明白な除外も想定している。
糖尿病状態の定量的代用マーカー
一部の実施形態において、本発明は糖尿病状態を判定する方法を提供する。一部の実施形態において、糖尿病状態の判定は、糖尿病状態の発症リスクの可能性を診断、分類、同定、監視、判断する、糖尿病状態の程度（または重症度）を判定する、ならびに／あるいは糖尿病状態の進行および／または後退を判定するステップを含む。一部の実施形態において、糖尿病状態は前糖尿病状態状態である。一部の実施形態において、糖尿病状態はインスリン抵抗性である。一部の実施形態において、糖尿病状態は耐糖能異常である。（「耐糖能異常」という用語は、本明細書では「耐糖能障害」と互換的に使用される）。一部の実施形態において、糖尿病状態は空腹時血糖異常である。一部の実施形態において、糖尿病状態は前糖尿病状態である。一部の実施形態において、糖尿病状態は糖尿病の形である。
一部の実施形態において、本発明は糖尿病状態を判定する方法を提供する。一部の実施形態において、糖尿病状態の判定は、糖尿病状態の発症リスクの可能性を診断、分類、同定、監視、判断する、糖尿病状態の程度（または重症度）を判定する、ならびに／あるいは糖尿病状態の進行および／または後退を判定するステップを含む。一部の実施形態において、糖尿病状態は前糖尿病状態状態である。一部の実施形態において、糖尿病状態はインスリン抵抗性である。一部の実施形態において、糖尿病状態は耐糖能異常である。（「耐糖能異常」という用語は、本明細書では「耐糖能障害」と互換的に使用される）。一部の実施形態において、糖尿病状態は空腹時血糖異常である。一部の実施形態において、糖尿病状態は前糖尿病状態である。一部の実施形態において、糖尿病状態は糖尿病の形である。
一部の実施形態において、本発明は、糖尿病状態の患者を診断、分類、および／または監視するために使用できる試験方法を提供し、状態は：糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖異常、前糖尿病状態、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、インスリン感受性、高インスリン血症、肝臓脂肪症、筋脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症からなる群より選択される。一部の実施形態において、本発明は、糖尿病状態の患者を診断、分類、および／または監視するために使用できる試験方法を提供し、状態は：経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、インスリン感受性、肝臓脂肪症、２型糖尿病、および妊娠糖尿病からなる群より選択される。一部の実施形態において、本発明は、糖尿病状態の患者を診断、分類、および／または監視するために使用できる試験方法を提供し、状態は経口耐糖能障害またはインスリン抵抗性である。さらなる一部の実施形態において、本発明は、糖尿病状態の患者を診断、分類、および／または監視するために使用できる試験方法を提供し、状態は：非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、小児ＮＡＳＨ、肥満症、小児肥満症、メタボリックシンドローム、および多嚢胞性卵巣症からなる群より選択される。
糖尿病ならびにその関連共存症および状態は、脂質代謝の変化が大きな原因である。本発明者らは、体液中の特異的な脂質代謝産物の特定の量が糖尿病状態に関連していることを発見した。
一部の態様において、本発明は経口耐糖能障害の代謝マーカーを提供する。耐糖能異常および空腹時血糖異常は、前糖尿病状態状態であることが公知である（Ｌｉｎら、Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２１２：３４９−５７（２００７））。経口耐糖能異常は、肥満症小児における非アルコール性脂肪肝疾患の（Ｓａｒｔｏｒｉｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，６１：８７７−８３（２００７））、そして非アルコール性脂肪肝疾患患者における脂肪性肝炎および線維症の（Ｈａｕｋｅｌａｎｄら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４０：１４６９−７７（２００５））予測材料であることが報告されている。妊娠糖尿病の検出のための経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）も報告されている（Ｌａｐｏｌｌａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００７ Ｄｅｃ １８［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］）。加えて、経口耐糖能障害およびインスリン感受性は、多嚢胞性卵巣症候群に結び付けられている（Ａｍａｔｏら、Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｏｘｆ），２００７ Ｎｏｖ ２２［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］）。
一部の実施形態において、本発明のマーカーは、糖尿病状態を判定する既存の試験（たとえば空腹時血糖レベルまたは経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ））の代わりに使用される。他の実施形態において、本発明のマーカーは、これに限定されるわけではないが、空腹時血糖レベルまたはＯＧＴＴを含む別の方法によって糖尿病状態をさらに試験するための対象を同定または選択する試験で使用される。
糖尿病状態の代用物としてのモルパーセンテージ脂肪酸組成
トリグリセリド（または他のいずれかの脂質クラス）の相対的部分である脂質代謝産物は、血清または血漿などの体液中で、肝性トリグリセリド（または他の脂質クラス）中のその脂質代謝産物の相対的部分の定量的尺度として測定することができる。脂質代謝産物（または一連の脂質代謝産物）のこの相対的部分がインスリン抵抗性と相関している場合、それはインスリン抵抗性の定量的代用物として作用する。それゆえ特定の脂質クラス中の特定の脂肪酸のモルパーセンテージは、インスリン抵抗性の定量的代用物として使用できる。
トリグリセリド（または他のいずれかの脂質クラス）の相対的部分である脂質代謝産物は、血清または血漿などの体液中で、肝性トリグリセリド（または他の脂質クラス）中のその脂質代謝産物の相対的部分の定量的尺度として測定することができる。脂質代謝産物（または一連の脂質代謝産物）のこの相対的部分がインスリン抵抗性と相関している場合、それはインスリン抵抗性の定量的代用物として作用する。それゆえ特定の脂質クラス中の特定の脂肪酸のモルパーセンテージは、インスリン抵抗性の定量的代用物として使用できる。
一実施形態において、１種の脂質代謝産物のモルパーセンテージが本発明の方法で使用されることがある。他の実施形態において、２種以上の脂質代謝産物の、たとえば２、３、４、５、１０、１５、２０種以上の脂質代謝産物のモルパーセンテージが、本発明の方法で使用されることがある。
本発明により、２種以上の脂質代謝産物が及ぼした効果を解析するときに、これらの脂質代謝産物の効果を個別に評価することが可能であるか、あるいはたとえば各脂質代謝産物の効果を定量する各種の数式またはモデルを使用することによって、これらの脂質代謝産物の正味の効果を得ることが可能である。１種以上の脂質代謝産物のレベルを変数として含む式としては、１種以上の脂質代謝産物の値を変数として使用する数学的または統計的原理に基づいて確立された、いずれかの数式、モデル、等式、または式が挙げられる。
一般に、いずれの適切な数学的解析も、対象の糖尿病状態を予測することに関して、２種以上の脂質代謝産物の正味の効果を解析するために使用できる。たとえば多変量分散分析、多変数回帰、重回帰などの方法は、従属変数と独立変数との間の関係を決定するために使用可能である。非計量的次元スケーリングと同様に、階層化法および非階層化法の両方を含むクラスタリングを使用して、変数間の、そしてこれらの変数の変化の間の関連を決定することができる。
さらに主成分分析は、研究の次元を減少させる一般的な方法であり、データセットの分散共分散構造を解釈するために使用可能である。主成分は、重回帰およびクラスタ分析などの応用で使用されることがある。因子分析を使用して、観察された変数から「隠れた」変数を構築することによって共分散を説明する。因子分析は、主成分分析の延長と見なされることがあり、そこでは主成分分析は最尤法と共にパラメータ推定として使用される。さらに２平均ベクトルの同等性などの単純仮説も、ホテリングＴ２乗統計を使用して検定することが可能である。
一実施形態において、１種以上の脂質代謝産物を変数として含有する式は、回帰分析、たとえば多重線形回帰を使用して確立される。展開された式の例は、制限なく以下を含む：
式Ｉ：ｋ＋ｋ１（ＦＡ１）＋ｋ２（ＦＡ２）＋ｋ３（ＦＡ３）
式ＩＩ：ｋ−ｋ１（ＦＡ１）＋ｋ２（ＦＡ２）＋ｋ３（ＦＡ３）
式ＩＩＩ：ｋ＋ｋ１（ＦＡ１）−ｋ２（ＦＡ２）＋ｋ３（ＦＡ３）
式ＩＶ：ｋ＋ｋ１（ＦＡ１）＋ｋ２（ＦＡ２）−ｋ３（ＦＡ３）
式Ｖ：ｋ−ｋ１（ＦＡ１）−ｋ２（ＦＡ２）＋ｋ３（ＦＡ３）
式ＶＩ：ｋ＋ｋ１（ＦＡ１）−ｋ２（ＦＡ２）−ｋ３（ＦＡ３）
式ＶＩＩ：ｋ−ｋ１（ＦＡ１）＋ｋ２（ＦＡ２）−ｋ３（ＦＡ３）
式ＶＩＩＩ：ｋ−ｋ１（ＦＡ１）−ｋ２（ＦＡ２）−ｋ３（ＦＡ３）
式は、１種以上の脂質代謝産物、たとえば１、２、３、４、５、１０、１５、２０種以上の脂質代謝産物を変数として使用する。これらの式の定数は、公知の糖尿病状態から得たデータのセットを使用することによって確立することが可能である。通常、これらの式で使用される脂質代謝産物のレベルは、１時点でのレベルまたは１期間にわたるレベルの変化のどちらかであることが可能である。
式Ｉ：ｋ＋ｋ１（ＦＡ１）＋ｋ２（ＦＡ２）＋ｋ３（ＦＡ３）
式ＩＩ：ｋ−ｋ１（ＦＡ１）＋ｋ２（ＦＡ２）＋ｋ３（ＦＡ３）
式ＩＩＩ：ｋ＋ｋ１（ＦＡ１）−ｋ２（ＦＡ２）＋ｋ３（ＦＡ３）
式ＩＶ：ｋ＋ｋ１（ＦＡ１）＋ｋ２（ＦＡ２）−ｋ３（ＦＡ３）
式Ｖ：ｋ−ｋ１（ＦＡ１）−ｋ２（ＦＡ２）＋ｋ３（ＦＡ３）
式ＶＩ：ｋ＋ｋ１（ＦＡ１）−ｋ２（ＦＡ２）−ｋ３（ＦＡ３）
式ＶＩＩ：ｋ−ｋ１（ＦＡ１）＋ｋ２（ＦＡ２）−ｋ３（ＦＡ３）
式ＶＩＩＩ：ｋ−ｋ１（ＦＡ１）−ｋ２（ＦＡ２）−ｋ３（ＦＡ３）
式は、１種以上の脂質代謝産物、たとえば１、２、３、４、５、１０、１５、２０種以上の脂質代謝産物を変数として使用する。これらの式の定数は、公知の糖尿病状態から得たデータのセットを使用することによって確立することが可能である。通常、これらの式で使用される脂質代謝産物のレベルは、１時点でのレベルまたは１期間にわたるレベルの変化のどちらかであることが可能である。
本発明により、脂質代謝産物を使用して確立された数式を使用して、１期間にわたって対象の糖尿病状態を定性的または定量的のどちらかで判定することが可能である。たとえば１種以上の脂質代謝産物を変数として含む式を使用して、対象の糖尿病状態を直接計算することが可能である。加えて、１種以上の脂質代謝産物を含有する式の正味値を、糖尿病状態パターン、たとえば糖尿病状態の進行または後退に相当するこのような式の標準値と比較することが可能であり、このような比較の結果を使用して糖尿病状態の発症を予測することが可能である。特に、糖尿病状態の進行に割当てられた、または関連付けられたこのような式の標準値の範囲に類似した、または範囲内の式の正味値を有する対象は、１期間にわたる進行を経験すると思われる。同様に、糖尿病状態の退行に割当てられた、または関連付けられたこのような式の標準値の範囲に類似した、または範囲内の式の正味値を有する対象は、１期間にわたる退行を経験すると思われる。
糖尿病状態のさらなる定量的代用物
モルパーセンテージ以外の脂質代謝産物のモデルが糖尿病状態の代用マーカーとして使用されることがある。たとえばさらなるバイオマーカーのリスト、たとえばエイコサノイドを参照。
モルパーセンテージ以外の脂質代謝産物のモデルが糖尿病状態の代用マーカーとして使用されることがある。たとえばさらなるバイオマーカーのリスト、たとえばエイコサノイドを参照。
糖尿病状態の脂質代謝産物およびさらなるバイオマーカー
一部の実施形態において、糖尿病状態を判定するための代謝産物マーカーとして１種以上の脂質代謝産物が使用される。一部の他の実施形態において、使用された代謝産物マーカーは、脂質代謝産物およびさらなるバイオマーカーの両方を含む。
一部の実施形態において、糖尿病状態を判定するための代謝産物マーカーとして１種以上の脂質代謝産物が使用される。一部の他の実施形態において、使用された代謝産物マーカーは、脂質代謝産物およびさらなるバイオマーカーの両方を含む。
一実施形態において、脂質代謝産物は、特定の脂質クラスに存在する脂肪酸を含む。一実施形態において、脂質クラスは、中性脂質、リン脂質、遊離脂肪酸、全脂肪酸、トリグリセリド、コレステロールエステル、ホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される。一実施形態において、脂質クラスは遊離脂肪酸である。一実施形態において、脂質クラスは全脂肪酸である。一実施形態において、脂質クラスはトリグリセリドである。一実施形態において、脂質クラスはコレステロールエステルである。一実施形態において、脂質クラスはホスファチジルコリンである。一実施形態において、脂質クラスはホスファチジルエタノールアミンである。一実施形態において、脂質代謝産物は表１に示す脂肪酸より選択される。方法は、１種以上の脂質代謝産物、たとえば２、３、４、５、１０、１５、２０種以上の脂質代謝産物の量を測定するステップを含むことがある。一実施形態において、表１の２種以上の脂質代謝産物が測定される。一実施形態において、表１の３種以上の脂質代謝産物が測定される。
一実施形態において、脂質代謝産物は糖尿病状態に正の相関がある。一実施形態において、脂質代謝産物は糖尿病状態に負の相関がある。一実施形態において、脂質代謝産物は、その特定の脂質クラス内の相対量として測定される。一実施形態において、脂質代謝産物は、血液ベースの体液、たとえば血液、血漿、血清、またはリポタンパク質画分中で測定される。
一部の実施形態において、糖尿病状態の（複数の）マーカーは、コレステロールエステルの脂質クラス内の脂肪酸を含まない。一部の実施形態において、糖尿病状態の（複数の）マーカーは、全リン脂質内の脂肪酸を含まない。一部の実施形態において、（複数の）糖尿病状態の（複数の）マーカーは、次のマーカー：ＣＥ１４：０、ＣＥ１６：１ｎ−７；およびＣＥ１８：２ｎ−６の１種以上を含まない。
一部の実施形態において、（複数の）糖尿病状態に正の関連がある（複数の）マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、およびＰＣｄｍからなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。一部の実施形態において、測定される（複数の）糖尿病状態に正の関連がある（複数の）マーカーは、すべて中鎖から長鎖のアシルカルニチンである。一部の実施形態において、測定される（複数の）糖尿病状態に正の関連がある（複数の）マーカーは、ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０およびＡＣ１２：０からなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０および／またはＡＣ１２：０の高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある。一部の実施形態において、測定される（複数の）糖尿病状態に正の関連がある（複数の）マーカーは、ＡＣ６：０、ＡＣ８：０、および／またはＡＣ１０：０を含む。
一部の実施形態において、（複数の）糖尿病状態に負の関連がある（複数の）マーカーは、ＴＧ１４：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：０およびＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＴＧ１６：１ｎ７、およびＰＥ１６：０からなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。一部の実施形態において、測定される（複数の）糖尿病状態に負の関連がある（複数の）マーカーは、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７およびＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７および／またはＰＣ１８：１ｎ９のより低い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇に関連がある。一部の実施形態において、測定される（複数の）糖尿病状態に負の関連がある（複数の）マーカーは、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、および／またはＰＣ１８：１ｎ９を含む。
一部の実施形態において、耐糖能障害（すなわち耐糖能異常）の（複数の）マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣｄｍ、およびＰＥ１６：０からなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。一部の実施形態において、耐糖能障害の（複数の）マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、およびＣＥ１８：２ｎ６からなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。
一部の実施形態において、経口耐糖能障害および／または糖ＡＵＣに正の関連がある（複数の）マーカーは、ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、およびＰＣｄｍからなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。一部の実施形態において、測定される経口耐糖能障害および／または糖ＡＵＣに正の関連がある（複数の）マーカーは、すべて中鎖から長鎖のアシルカルニチンである。一部の実施形態において、測定される経口耐糖能障害および／または糖ＡＵＣに正の関連がある（複数の）マーカーは、ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０およびＡＣ１２：０からなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０および／またはＡＣ１２：０のより高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある。一部の実施形態において、測定される経口耐糖能障害および／または糖ＡＵＣに正の関連がある（複数の）マーカーは、ＡＣ６：０、ＡＣ８：０、および／またはＡＣ１０：０を含む。
一部の実施形態において、経口耐糖能障害および／または糖ＡＵＣに負の関連がある（複数の）マーカーは、ＴＧ１４：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：０およびＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＴＧ１６：１ｎ７、およびＰＥ１６：０からなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。一部の実施形態において、測定される経口耐糖能障害および／または糖ＡＵＣに負の関連がある（複数の）マーカーは、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７およびＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７および／またはＰＣ１８：１ｎ９のより低い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇に関連がある。一部の実施形態において、測定される経口耐糖能障害および／または糖ＡＵＣに負の関連がある（複数の）マーカーは、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、および／またはＰＣ１８：１ｎ９を含む。
経口耐糖能障害、インスリン抵抗性および／または他の糖尿病状態の治療的改善に正の相関があるマーカーは、以下の：ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；および全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量からなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。一部の実施形態において、マーカーそれぞれの相対量は通例、（指示した脂質クラス内または全脂質内の）脂肪酸のモルパーセンテージとして計算される。
一部の実施形態において、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性および／または他の糖尿病状態の治療的改善に負の相関があるマーカーは、以下のマーカー：ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：０の相対量；全脂肪酸含有量に対する全脂質中の１８：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；および全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量からなる群より選択される１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種以上のマーカーを含む。一部の実施形態において、マーカーそれぞれの相対量は通例、（指示した脂質クラス内または全脂質内の）脂肪酸のモルパーセンテージとして計算される。
以下のさらなるバイオマーカーは、糖尿病状態の診断に役立つことがある：（１）マロニル−ＣｏＡおよびマロニルカルニチン；（２）遊離カルニチン、および表２に挙げたアシルカルニチン；ならびに（３）表３に挙げたステロールおよび胆汁酸。体液および細胞サンプルを使用して、これらのさらなるバイオマーカーを測定することもある。細胞サンプルの例としては、これに限定されるわけではないが、リンパ球およびマクロファージが挙げられる。
経口耐糖能障害に関連する選択されたマーカーの診断カットオフ値：
前糖尿病状態および他の糖尿病関連状態の診断での有用性をもたらすことが期待されるＡＣ６：０の濃度は、血漿または血清１グラム当り０．４４〜０．７０ナノモルである。より高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある。
前糖尿病状態および他の糖尿病関連状態の診断での有用性をもたらすことが期待されるＡＣ６：０の濃度は、血漿または血清１グラム当り０．４４〜０．７０ナノモルである。より高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある。
前糖尿病状態および他の糖尿病関連状態の診断での有用性をもたらすことが期待されるＡＣ８：０の濃度は、血漿または血清１グラム当り０．１１９〜０．２６０ナノモルである。より高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある
前糖尿病状態および他の糖尿病関連状態の診断での有用性をもたらすことが期待されるＡＣ１０：０の濃度は、血漿または血清１グラム当り０．１２３〜０．３１５ナノモルである。より高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある
前糖尿病状態および他の糖尿病関連状態の診断での有用性をもたらすことが期待されるＰＥ２０：４ｎ６の濃度は、血漿または血清中の全ホスファチジルエタノールアミン脂肪酸組成物の２１．３０〜２４．１５モルパーセントである。より高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある。
前糖尿病状態および他の糖尿病関連状態の診断での有用性をもたらすことが期待されるＡＣ１０：０の濃度は、血漿または血清１グラム当り０．１２３〜０．３１５ナノモルである。より高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある
前糖尿病状態および他の糖尿病関連状態の診断での有用性をもたらすことが期待されるＰＥ２０：４ｎ６の濃度は、血漿または血清中の全ホスファチジルエタノールアミン脂肪酸組成物の２１．３０〜２４．１５モルパーセントである。より高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある。
前糖尿病状態および他の糖尿病関連状態の診断での有用性をもたらすことが期待されるＰＣ１８：０の濃度は、血漿または血清中の全ホスファチジルコリン脂肪酸組成物の１２．４０〜１４．２０モルパーセントである。より高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある。
前糖尿病状態および他の糖尿病関連状態の診断での有用性をもたらすことが期待されるＴＧ１４：０の濃度は、血漿または血清中の全トリグリセリド脂肪酸組成物の０．０７〜０．０４モルパーセントである。より高い値は、より顕著な糖尿病状況またはリスク上昇と関連がある。
診断および監視の方法
本発明の方法は、特定の状態、たとえば糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖異常、前糖尿病状態、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、インスリン感受性、高インスリン血症、肝臓脂肪症、筋脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症を診断するために使用される可能性がある。方法は、糖尿病状態の重症度を判定するために、糖尿病状態を監視するために、糖尿病状態の進行または後退を判定するために、ならびに／あるいは療法に対する応答を監視するために使用されることもある。
本発明の方法は、特定の状態、たとえば糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖異常、前糖尿病状態、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、インスリン感受性、高インスリン血症、肝臓脂肪症、筋脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症を診断するために使用される可能性がある。方法は、糖尿病状態の重症度を判定するために、糖尿病状態を監視するために、糖尿病状態の進行または後退を判定するために、ならびに／あるいは療法に対する応答を監視するために使用されることもある。
たとえば、診断の方法は、対象の体液からのサンプル中の１種以上の脂質クラスの脂質中の全脂肪酸含有量に対する１種以上の脂肪酸の相対量を決定するステップと、その量を糖尿病状態の存在と相関させるステップとを含むことがある。一部の実施形態において、方法はさらに、相対量を基準と比較するステップを含むことがあり、相対量が基準よりも大きい場合には、糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖異常、前糖尿病状態、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、インスリン感受性、高インスリン血症、肝臓脂肪症、筋脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症が指摘される。一部の実施形態において、方法はさらに、相対量を基準と比較するステップを含むことがあり、相対量が基準よりも少ない場合には、糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖異常、前糖尿病状態、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、インスリン感受性、高インスリン血症、肝臓脂肪症、筋脂肪症、高脂血症、高コレステロール血症が示される。
同様に、糖尿病状態の重症度が測定されることがあり、相対量は糖尿病状態の重症度を示す。さらに相対量は状態の現在の状況を示し、それゆえ糖尿病状態が監視される、ならびに／あるいは状態の進行または後退が判定されることがある。相対量は、２回以上の時点で測定されることがある。一部の実施形態において、相対量は２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１５、２０回以上の時点で測定されることがある。各時点は、１時間以上、１日以上、１週間以上、または１ヶ月以上隔離されることもある。臨床医は、２回以上の時点で相対量を測定することによって、対象の治療に対する応答を判定することがある。
脂質代謝産物およびバイオマーカーの測定方法
脂質代謝産物含有量のアッセイは、体液または組織サンプルに対して実施されることがある。一実施形態において、アッセイは全血、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分に対して実施されることがある。さらなるバイオマーカーのアッセイは、体液または細胞サンプルに対して実施されることがある。これらの脂質代謝産物および他のバイオマーカーは、これに限定されるわけではないが：質量分析法（ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、定組成ＨＰＬＣ、勾配ＨＰＬＣ、順相クロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、マイクロフルイディクス、クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）、アフィニティクロマトグラフィー、イムノアッセイ、および／または比色分析を利用する方法を含む、当業者に公知の方法によってただちに単離および／または定量される可能性がある。一実施形態において、本発明の方法はＭＳを利用して脂質代謝産物含有量を決定する。一実施形態において、本発明の方法はイムノアッセイを利用して脂質代謝産物含有量を決定する。一実施形態において、本発明の方法はＭＳを利用してバイオマーカーの濃度を決定する。一実施形態において、本発明の方法はイムノアッセイを利用してバイオマーカーの濃度を決定する。
脂質代謝産物含有量のアッセイは、体液または組織サンプルに対して実施されることがある。一実施形態において、アッセイは全血、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分に対して実施されることがある。さらなるバイオマーカーのアッセイは、体液または細胞サンプルに対して実施されることがある。これらの脂質代謝産物および他のバイオマーカーは、これに限定されるわけではないが：質量分析法（ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、定組成ＨＰＬＣ、勾配ＨＰＬＣ、順相クロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、マイクロフルイディクス、クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）、アフィニティクロマトグラフィー、イムノアッセイ、および／または比色分析を利用する方法を含む、当業者に公知の方法によってただちに単離および／または定量される可能性がある。一実施形態において、本発明の方法はＭＳを利用して脂質代謝産物含有量を決定する。一実施形態において、本発明の方法はイムノアッセイを利用して脂質代謝産物含有量を決定する。一実施形態において、本発明の方法はＭＳを利用してバイオマーカーの濃度を決定する。一実施形態において、本発明の方法はイムノアッセイを利用してバイオマーカーの濃度を決定する。
各種の分析方法は、当業者に周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている以下の文書にさらに記載されている：
質量分析法：Ｃｙｒら、Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ａｎａｌｙｔ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００６ Ｆｅｂ １７；８３２（１）：２４−９；Ｖｏｇｅｓｅｒら、Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２００３ Ｆｅｂ；４１（２）：１１７−２６。
質量分析法：Ｃｙｒら、Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ａｎａｌｙｔ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００６ Ｆｅｂ １７；８３２（１）：２４−９；Ｖｏｇｅｓｅｒら、Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２００３ Ｆｅｂ；４１（２）：１１７−２６。
ＨＰＬＣ：Ｋｈａｌｉｌら、Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ａｎａｌｙｔ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００６ Ｍａｙ ２３；Ｆｏｕａｓｓｉｅｒら、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．２００６ Ｍａｙ；４（５）：ｌ１３６−９；Ｂａｄｉｏｕら、Ｃｌｉｎ Ｌａｂ．２００４；５０（３−４）：１５３−８；Ｂｒｕｎｅｌｌｉら、Ｃｌｉｎ Ｌａｂ．２００１；４７（７−８）：３９３−７。
キャピラリー電気泳動：Ｚｉｎｅｌｌｕら、Ｊ Ｓｅｐ Ｓｃｉ．２００６ Ｍａｒ；２９（５）：７０４−８；Ｊａｂｅｅｎら、Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ．２００６ Ｍａｙ ２３；Ｇａｏら、Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ．２００６ Ｍａｙ；２７（９）：１７８４−９。
マイクロフルイディクス：Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎら、ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｎａｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００２ Ｍａｒ；ｌ（ｌ）：２９−３６；Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｌａｂ Ｃｈｉｐ．２００６ Ａｐｒ；６（４）：５５５−６０．；Ｙａｎｇら、ＡＳＡＩＯ Ｊ．２００５ Ｓｅｐ−Ｏｃｔ；５１（５）：５８５−９０；Ｄｕｐｕｙら、Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２００５；４３（１２）：１２９１−３０２。
クロマトグラフィー：Ｐａｔｅｒｓｏｎら、Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．２００５ Ｄｅｃ；１００（１２）：１８３２−９；Ｂｏｔｔｃｈｅｒら、Ｊ Ａｎａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５ Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；２９（８）：７６９−７６；Ｊｕｌａｋ，Ｐｒａｇｕｅ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２００５；１０６（２）：１７５−９４；Ｂｏｅｔｔｃｈｅｒら、Ｃｌｉｎ Ｌａｂ．２０００；４６（ｌ−２）：４９−５２。
イムノアッセイ：Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎら、Ｃｌｉｎ Ｌａｂ．２００２；４８（１−２）：６１−７１；Ａｏｙａｇｉら、Ｃｌｉｎ Ｌａｂ．２００１；４７（３−４）：１１９−２７；Ｈｕｂｌら、Ｃｌｉｎ Ｌａｂ．２００５；５１（１１−１２）：６４１−５；Ｈａｌｌｅｒら、Ｊ Ａｎａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００６ Ｍａｒ；３０（２）：１０６−１１；Ｂａｙｅｒら、Ｃｌｉｎ Ｌａｂ．２００５；５１（９−１０）：４９５−５０４；Ｇｒｏｃｈｅら、Ｃｌｉｎ Ｌａｂ．２００３；４９（１１−１２）：６５７−６１；Ｉｖａｎら、Ｃｌｉｎ Ｌａｂ．２００５；５１（７−８）：３８１−７。
比色分析：Ｋｒａｍｅｒら、Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．２００５ Ｎｏｖ；５１（１１）：２１１０−６；Ｇｒｏｃｈｅら、Ｃｌｉｎ Ｌａｂ．２００３；４９（１１−１２）：６５７−６１；Ｗｏｌｆ，Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ．２００６ Ｍａｒ ２４。
ＴｒｕｅＭａｓｓ（登録商標）分析プラットフォームも本発明の方法に使用されることがある。ＴｒｕｅＭａｓｓ（登録商標）は、トリグリセリド、コレステロールエステルおよびリン脂質代謝産物などの、構造およびエネルギー脂質代謝に関与する約４００種類の個々の代謝産物について、血清または血漿から定量的データを得るために使用される分析プラットフォームである。構造およびエネルギー脂質が代謝の重要な成分であり、体内のどの生物学的プロセスにも実質的に組み込まれているため、本プラットフォームは疾患をプロファイリングするのに有用である。血漿または血清サンプルのデータセットは、遊離コレステロールおよびホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルコリン、トリグリセリド、ジグリセリド、遊離脂肪酸、およびコレステロールエステルからの以下の脂肪酸：１４：０、１５：０、１６：０、１８：０、２０：０、２２：０、２４：０、１４：１ｎ５、１６：１ｎ７、ｔｌ６：１ｎ７、１８：１ｎ９、ｔ１８：１ｎ９、１８：１ｎ７、１８：２ｎ６、ｔ１８：２ｎ６、１８：３ｎ６、１８：３ｎ３、１８：４ｎ３、２０：１ｎ９、２０：２ｎ６、２０：３ｎ９、２０：３ｎ６、２０：４ｎ６、２０：３ｎ３、２０：４ｎ３、２０：５ｎ３、２２：１ｎ９、２２：２ｎ６、２２：４ｎ６、２２：５ｎ３、２２：６ｎ３、２４：１ｎ９、２４：６ｎ３ならびに１６：０、１８：０、１８：１ｎ９および１８：１ｎ７のプラスマロゲン誘導体の定量的測定を含む。ＴｒｕｅＭａｓｓ（登録商標）を使用する方法は、当業者に周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている以下の文書にも記載されている：米国特許出願第１１／２９６，８２９号明細書（１２／６／０５出願；米国特許出願公開第２００６／００８４１２９号明細書）；Ｍｕｔｃｈら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００５ Ａｐｒ；１９（６）：５９９−６０１．；Ｓｔｏｎｅら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００４ Ｍａｒ １９；２７９（１２）：１１７６７−７６；Ｗａｔｋｉｎｓら、Ｊ Ｎｕｔｒ．２００３ Ｎｏｖ；１３３（１１）：３３８６−９１；Ｗａｔｋｉｎｓら、Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００２ Ｎｏｖ；４３（１１）：１８０９−１７。
他の指標／試験と組合せた代謝産物マーカーの使用
本発明は、本明細書に記載する１種以上の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップに加えて、１種以上のリスク指標を評価するステップ、血糖レベルを測定するするステップ、および／または糖尿病状態に関する別の診断試験を実施するステップを含む、糖尿病状態を判定する方法をさらに提供する。糖尿病の多種多様なリスク指標が、当業者に公知であり、これに限定されるわけではないが、以下：年齢、体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、家族歴（たとえば糖尿病の親類）、病歴（たとえば妊娠糖尿病暦）、民族的背景、高血圧、コレステロールレベル、および活動レベルを含むことが可能である。一部の実施形態において、血糖レベルは空腹時血漿血糖（ＦＰＧ）によって測定する。一部の代わりの実施形態において、血糖レベルは経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）によって測定する。一部の実施形態において、本明細書で使用する代謝産物マーカーの１種以上を血中のグリコシル化ヘモグロビン（たとえばＨｂＡｌｃ）の試験と組合せて使用して、糖尿病状態を判定する。
本発明は、本明細書に記載する１種以上の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップに加えて、１種以上のリスク指標を評価するステップ、血糖レベルを測定するするステップ、および／または糖尿病状態に関する別の診断試験を実施するステップを含む、糖尿病状態を判定する方法をさらに提供する。糖尿病の多種多様なリスク指標が、当業者に公知であり、これに限定されるわけではないが、以下：年齢、体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、家族歴（たとえば糖尿病の親類）、病歴（たとえば妊娠糖尿病暦）、民族的背景、高血圧、コレステロールレベル、および活動レベルを含むことが可能である。一部の実施形態において、血糖レベルは空腹時血漿血糖（ＦＰＧ）によって測定する。一部の代わりの実施形態において、血糖レベルは経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）によって測定する。一部の実施形態において、本明細書で使用する代謝産物マーカーの１種以上を血中のグリコシル化ヘモグロビン（たとえばＨｂＡｌｃ）の試験と組合せて使用して、糖尿病状態を判定する。
一部の実施形態において、方法は、脂質代謝産物などの１種以上の代謝産物マーカーを測定するステップに加えて、（１）糖尿病状態の１つ以上のリスク因子の有無を判断して、１つ以上のリスク因子の有無を糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と相関させるステップ、および／または（２）さらなるバイオマーカーのレベルを測定して、さらなるバイオマーカーのレベルを糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と相関させるステップをさらに含む。一部の実施形態において、１つ以上のリスク因子は：年齢、体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、家族歴、病歴、民族的背景、高血圧、コレステロールレベル、および活動レベルからなる群より選択される。一部の実施形態において、さらなるバイオマーカーは、血糖またはグリコシル化ヘモグロビンからなる群より選択される。
キット
本発明の方法を実施するためのキットが提供される。キットは、（ａ）１種以上の脂質代謝産物（および／またはさらなるバイオマーカー）の量を測定するための１種以上の試薬と；（ｂ）使用説明書と；を含む。キットは、１、２、３、４、５、１０、１５、２０種以上の脂質代謝産物の量を測定するための１、２、３、４、５、１０、１５、２０種以上の試薬を備えることがある。キットはさらに、上で開示した、そして表２〜４のバイオマーカーなどの、１種以上のさらなるバイオマーカーを測定するための１種以上の試薬を備えることがある。一実施形態において、キットはイムノアッセイで使用するための１種以上の試薬を含む。一実施形態において、キットはＭＳアッセイで使用するための１種以上の試薬を含む。本発明は、以下の非制限的な例によってさらに説明される。
本発明の方法を実施するためのキットが提供される。キットは、（ａ）１種以上の脂質代謝産物（および／またはさらなるバイオマーカー）の量を測定するための１種以上の試薬と；（ｂ）使用説明書と；を含む。キットは、１、２、３、４、５、１０、１５、２０種以上の脂質代謝産物の量を測定するための１、２、３、４、５、１０、１５、２０種以上の試薬を備えることがある。キットはさらに、上で開示した、そして表２〜４のバイオマーカーなどの、１種以上のさらなるバイオマーカーを測定するための１種以上の試薬を備えることがある。一実施形態において、キットはイムノアッセイで使用するための１種以上の試薬を含む。一実施形態において、キットはＭＳアッセイで使用するための１種以上の試薬を含む。本発明は、以下の非制限的な例によってさらに説明される。
（実施例１）
脂質代謝産物は、空腹時血液サンプルからの耐糖能障害の判定の改善をもたらす。
脂質代謝産物は、空腹時血液サンプルからの耐糖能障害の判定の改善をもたらす。
プロトコルおよび方法
若年者９名（女性５名、男性４名：年齢２０〜３２歳）および高齢者１６名（女性１１名、男性５名；年齢６５〜７４歳）の志願者２５名の対象が試験に組み入れられた。群はどちらも同様に多民族より成り、若年群では白色人種６名、ヒスパニック２名、およびアフリカ系アメリカ人１名であり、高齢群では白色人種１２名、ヒスパニック３名、およびアフリカ系アメリカ人１名であった。志願者はすべて病歴および理学的検査によって健常であり、いずれも定期的な有酸素または筋力トレーニングに参加していなかった。対象の総コレステロールは２５０ｍｇ／ｄｌ（６．５ｍｍｏｌ／リットル）であり、ＴＳＨレベルは正常範囲内（０．４９〜４．７０μＩＵ／ｍｌ）であった。さらなる除外には、触知可能な肝腫大；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶ検査陽性；貧血；または次の１つ以上のレベルの上昇：１２２Ｕ／リットルを超えるアルカリホスファターゼ、５１Ｕ／リットルを超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ、または４０Ｕ／リットルを超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが含まれていた。対象には、脂質低下薬、糖尿病薬、抗凝血薬、違法薬物の使用、またはアルコールの（１日１回または週６回を超える）過剰な消費はなかった。
若年者９名（女性５名、男性４名：年齢２０〜３２歳）および高齢者１６名（女性１１名、男性５名；年齢６５〜７４歳）の志願者２５名の対象が試験に組み入れられた。群はどちらも同様に多民族より成り、若年群では白色人種６名、ヒスパニック２名、およびアフリカ系アメリカ人１名であり、高齢群では白色人種１２名、ヒスパニック３名、およびアフリカ系アメリカ人１名であった。志願者はすべて病歴および理学的検査によって健常であり、いずれも定期的な有酸素または筋力トレーニングに参加していなかった。対象の総コレステロールは２５０ｍｇ／ｄｌ（６．５ｍｍｏｌ／リットル）であり、ＴＳＨレベルは正常範囲内（０．４９〜４．７０μＩＵ／ｍｌ）であった。さらなる除外には、触知可能な肝腫大；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶ検査陽性；貧血；または次の１つ以上のレベルの上昇：１２２Ｕ／リットルを超えるアルカリホスファターゼ、５１Ｕ／リットルを超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ、または４０Ｕ／リットルを超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが含まれていた。対象には、脂質低下薬、糖尿病薬、抗凝血薬、違法薬物の使用、またはアルコールの（１日１回または週６回を超える）過剰な消費はなかった。
志願者はＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＢｒａｎｃｈのＧｅｎｅｒａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ（ＧＣＲＣ）に夕方入院して、翌朝、一晩絶食後にＭＲＳを受け、続いて全身二重Ｘ線吸収測定（ＤＥＸＡ）スキャンを受けた。志願者は次にＧＣＲＣに戻り、２０ゲージＩＶカテーテルを血液サンプル採取のために肘正中静脈に挿入した。２回のベースラインサンプルの後に、デキストロース７５ｍｇを用いた２時間経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）で実施した。ＯＧＴＴ開始前に対象を約１２時間絶食させた。血液を３０分おきにサンプル採取した［５２］。
分析方法
各サンプルの脂質は、信頼できる代用標準の存在下で抽出した（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、“Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ，Ｖｉｅｗｉｎｇ，Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ，ａｎｄ Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ａ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ”という名称の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／２１４２６号に記載、特に１６〜１７頁、および２５〜２８頁に記載。簡潔には、Ｆｏｌｃｈらの方法［５３］によって信頼できる内部標準の存在下で、血漿（２００ｕｌ）から脂質をクロロホルム：メタノール（２：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物内の個々の脂質クラスを、Ｗａｔｋｉｎｓら［５４］が記載するように分取クロマトグラフィーによって分離した。簡潔には、中性脂質の場合、ＴＬＣプレートを１ｍＭ ＥＤＡ、ｐＨ５．５で含浸させて、上昇展開によって洗浄した。サンプル抽出物を窒素下で乾燥させて、ＥＤＴＡ含浸ＴＬＣプレートにスポットした。脂質クラス［全ＰＬ、ＦＦＡ、ＴＡＧ、ＤＡＧ、ＦＣ、ＣＥ］の分離のために、石油エーテル／ジエチルエーテル／酢酸（８０：２０：１、体積による）より成る溶媒系を利用した。リン脂質クラスは、ＬｕｔｚｋｅおよびＢｒａｕｇｈｌｅｒ（ＲＥＦ１）が記載したように、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｐｅｒｅｘ ５ｕ ＯＨ Ｄｉｏｌカラム（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）およびＳＥＤＥＸ ７５蒸発光散乱検出器を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣでの高速液体クロマトグラフィーによって分離した。単離した脂質クラスを、窒素雰囲気下の密封バイアル内の３Ｎメタノール性ＨＣｌ中で１００℃にて４５分間にわたってトランスエステル化した。得られた脂肪酸メチルエステルを、０．０５％ブチル化ヒドロキシトルエンを含有するヘキサンで抽出して、窒素下でヘキサン抽出物を密封してガスクロマトグラフィー用に調製した。
各サンプルの脂質は、信頼できる代用標準の存在下で抽出した（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、“Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ，Ｖｉｅｗｉｎｇ，Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ，ａｎｄ Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ａ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ”という名称の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／２１４２６号に記載、特に１６〜１７頁、および２５〜２８頁に記載。簡潔には、Ｆｏｌｃｈらの方法［５３］によって信頼できる内部標準の存在下で、血漿（２００ｕｌ）から脂質をクロロホルム：メタノール（２：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物内の個々の脂質クラスを、Ｗａｔｋｉｎｓら［５４］が記載するように分取クロマトグラフィーによって分離した。簡潔には、中性脂質の場合、ＴＬＣプレートを１ｍＭ ＥＤＡ、ｐＨ５．５で含浸させて、上昇展開によって洗浄した。サンプル抽出物を窒素下で乾燥させて、ＥＤＴＡ含浸ＴＬＣプレートにスポットした。脂質クラス［全ＰＬ、ＦＦＡ、ＴＡＧ、ＤＡＧ、ＦＣ、ＣＥ］の分離のために、石油エーテル／ジエチルエーテル／酢酸（８０：２０：１、体積による）より成る溶媒系を利用した。リン脂質クラスは、ＬｕｔｚｋｅおよびＢｒａｕｇｈｌｅｒ（ＲＥＦ１）が記載したように、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｐｅｒｅｘ ５ｕ ＯＨ Ｄｉｏｌカラム（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）およびＳＥＤＥＸ ７５蒸発光散乱検出器を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣでの高速液体クロマトグラフィーによって分離した。単離した脂質クラスを、窒素雰囲気下の密封バイアル内の３Ｎメタノール性ＨＣｌ中で１００℃にて４５分間にわたってトランスエステル化した。得られた脂肪酸メチルエステルを、０．０５％ブチル化ヒドロキシトルエンを含有するヘキサンで抽出して、窒素下でヘキサン抽出物を密封してガスクロマトグラフィー用に調製した。
脂肪酸メチルエステルを分離して、６０ｍ ＤＢ−２３キャピラリーカラム（Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、フォルサム、カリフォルニア州）を装備したＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（ウィルミントン、デラウェア州）ガスクロマトグラフ（ｍｏｄｅｌ ６８９０）、水素炎イオン化検出器、およびＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用して、キャピラリーガスクロマトグラフィーによって定量した。
クロマトグラムが生成されると、分析ソフトウェア（Ａｔｌａｓ ２００３；Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が参照標準に基づいて対象となる各検体脂質代謝産物を同定して、未処理面積を生成した。各検体の未処理面積、ピーク形状パラメータおよび応答因子を情報管理システムにエクスポートして、そこで積分アルゴリズムを使用して対象となる各検体の補正面積を生成した。定量的データは、検体ピークの面積の、適切な代用品の面積に対する比を得て計算した。この比に元のサンプル中の代用品の濃度を掛けて、サンプルフォーマット１グラム当りのデータをマイクログラムで生成した。次に各検体をその分子量で割り、１０００を掛けて、サンプル１グラム当りの検体をナノモルで計算した。各脂質クラスのモルパーセンテージデータは、各脂肪酸の濃度をそのクラス内の脂肪酸の濃度の和で割ることによって計算した。
統計分析
対象母集団には、広範囲のインスリン抵抗性および耐糖性を有する２１〜７８歳の対象３４名が含まれていた。血液中の脂肪酸と耐糖能障害との関係を決定するために、２つの結果を使用した。顕性糖尿病患者は本分析から除外した。第１の結果は、ブドウ糖負荷試験（ＧＴＴ）の曲線下面積（ＡＵＣ）であった。ＧＴＴのＡＵＣを予測するこれらの脂質代謝産物を決定するために、（ベースラインにおける）各代謝産物測定値を、ＡＵＣ糖、ＡＵＣ糖増分、空腹時血糖および空腹時インスリンとのその関係について調査した。第２の結果は、２時間時点での血中の血糖レベルであった。各検体が耐糖能障害対象を同定する能力（２時間血糖＞１４０ｍｇ／ｄＬ）を、ＲＯＣの曲線下面積を計算することによって決定した。糖抵抗性対象の予測を十分に行った代謝産物について、ロジスティック回帰分析を使用して空腹時血糖を代謝産物と組合せた尺度を作成した。ＡＵＣ糖の予測での選択した各検体の性能を、１４０ｍｇ／ｄＬカットオフの２時間糖を使用して、受信者動作曲線のＡＵＣを決定することによって評価した。
対象母集団には、広範囲のインスリン抵抗性および耐糖性を有する２１〜７８歳の対象３４名が含まれていた。血液中の脂肪酸と耐糖能障害との関係を決定するために、２つの結果を使用した。顕性糖尿病患者は本分析から除外した。第１の結果は、ブドウ糖負荷試験（ＧＴＴ）の曲線下面積（ＡＵＣ）であった。ＧＴＴのＡＵＣを予測するこれらの脂質代謝産物を決定するために、（ベースラインにおける）各代謝産物測定値を、ＡＵＣ糖、ＡＵＣ糖増分、空腹時血糖および空腹時インスリンとのその関係について調査した。第２の結果は、２時間時点での血中の血糖レベルであった。各検体が耐糖能障害対象を同定する能力（２時間血糖＞１４０ｍｇ／ｄＬ）を、ＲＯＣの曲線下面積を計算することによって決定した。糖抵抗性対象の予測を十分に行った代謝産物について、ロジスティック回帰分析を使用して空腹時血糖を代謝産物と組合せた尺度を作成した。ＡＵＣ糖の予測での選択した各検体の性能を、１４０ｍｇ／ｄＬカットオフの２時間糖を使用して、受信者動作曲線のＡＵＣを決定することによって評価した。
耐糖能障害を予測する空腹時脂質代謝産物の原理
耐糖能障害（１４０ｍｇ／ｄＬを超える、７５ｍｇ ＯＧＴＴ試験２時間後の糖として定義される）は、空腹時血糖測定よりも、インスリン抵抗性ならびにインスリン抵抗性関連罹患率および死亡率の優れた予測材料である［５５］。経口ブドウ糖負荷試験は、その予測能力はより優れているものの、扱いにくく、費用がかかり、実用的でないために、頻繁には利用されない。したがって、我々は、ＯＧＴＴのＡＵＣまたは予測耐糖能障害（２時間糖＞１４０ｍｇ／ｄＬ）のどちらかと相関した、あるいは空腹時血糖測定値に予測値を追加した、血漿脂質代謝産物を同定することを試みた。
耐糖能障害（１４０ｍｇ／ｄＬを超える、７５ｍｇ ＯＧＴＴ試験２時間後の糖として定義される）は、空腹時血糖測定よりも、インスリン抵抗性ならびにインスリン抵抗性関連罹患率および死亡率の優れた予測材料である［５５］。経口ブドウ糖負荷試験は、その予測能力はより優れているものの、扱いにくく、費用がかかり、実用的でないために、頻繁には利用されない。したがって、我々は、ＯＧＴＴのＡＵＣまたは予測耐糖能障害（２時間糖＞１４０ｍｇ／ｄＬ）のどちらかと相関した、あるいは空腹時血糖測定値に予測値を追加した、血漿脂質代謝産物を同定することを試みた。
Ｌｉｐｏｍｉｃｓは、対象３４名のブドウ糖負荷試験前の空腹時サンプルから脂質代謝産物を定量した。測定した脂質には、アシルカルニチン（ＡＣ）、ブチロベタイン、Ｌ−カルニチン、コレステロール、コレステロールエステル（ＣＥ）、ジグリセリド（ＤＧ）、遊離コレステロール（ＦＳ）、遊離脂肪酸（ＦＡ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＹ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびトリグリセリド（ＴＧ）が含まれていた。ＣＥ、ＤＧ、ＦＡ、ＬＹ、ＰＣ、ＰＥおよびＴＧ脂質クラスでは、以下の脂肪酸成分を絶対項（血漿または血清１グラム当りのナノモル数）で、または脂質クラス内の全脂肪酸の割合としてのどちらかで定量した：１４：０、１５：０、１６：０、１８：０、２０：０、２２：０、２４：０、１４：１ｎ５、１６：１ｎ７、１８：１ｎ７、１８：１ｎ９、２０：１ｎ９、２０：３ｎ９、２２：１ｎ９、２４：１ｎ９、１８：２ｎ６、１８：３ｎ６、２０：２ｎ６、２０：３ｎ６、２０：４ｎ６、２２：２ｎ６、２２：４ｎ６、２２：５ｎ６、１８：３ｎ３、１８：４ｎ３、２０：３ｎ３、２０：４ｎ３、２０：５ｎ３、２２：５ｎ３、２２：６ｎ３、２４：６ｎ３、１６：０、１８：０、１８：１ｎ７および１８：１ｎ９のプラスマロゲン誘導体、ｔｌ６：１ｎ７ ｔｌ８：１ｎ９ ｔｌ８：２ｎ６。ＡＣ脂質クラスでは、以下の脂肪酸−カルニチンエステルを絶対項（血漿または血清１グラム当りのナノモル数）で定量した：２：０、３：０、４：０、５：０、６：０、８：０、１０：０、１２：０、１４：０、１６：０、１８：０、１８：１ｎ９、１８：２ｎ６。「Ｔｏｔａｌ．ＬＣ」という用語は、示された値が血清または血漿１グラム当りのナノモル数として表現された脂質のクラスの総濃度であることを示す。それゆえ省略形ＰＣ１８：２ｎ６は、血漿または血清ホスファチジルコリン中の１８：２ｎ６の絶対量またはリノール酸（１８：２ｎ６）より成る血漿または血清ホスファチジルコリンのパーセンテージのどちらかを示し、ＡＣ６：０という用語は、血清または血漿中に存在するヘキサノイルカルニチンの絶対量を示し、ＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣという用語は、血清または血漿中に存在するトリグリセリドの絶対量を示す。
結果
多くの脂質代謝産物の空腹レベルは、Ｐ＜０．１でＡＵＣ糖を独立して予測した（表５）。特に、アシルカルニチンおよび遊離カルニチンはＡＵＣ糖と有意で正の相関があった。代謝産物ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０およびＣＥ１８：２ｎ６は、ＡＵＣ糖の特に良好な独立した予測材料であり、糖尿病状態の潜在的な代用マーカーとして見なされる可能性がある。
多くの脂質代謝産物の空腹レベルは、Ｐ＜０．１でＡＵＣ糖を独立して予測した（表５）。特に、アシルカルニチンおよび遊離カルニチンはＡＵＣ糖と有意で正の相関があった。代謝産物ＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０およびＣＥ１８：２ｎ６は、ＡＵＣ糖の特に良好な独立した予測材料であり、糖尿病状態の潜在的な代用マーカーとして見なされる可能性がある。
一例として、空腹時ＡＣ６：０がＡＵＣ糖の代用として役立つ可能性は、ＲＯＣ分析の結果によって記載されている（表６）。（１４０ｍｇ／ｄＬを超える２時間糖によって定義されるような）耐糖能障害を予測する定量的カットオフを左列に示し、血漿または血清１グラム当りのＡＣ６：０のナノモル数で表す。ＡＣ６：０および他の脂質代謝産物は、ＲＯＣ曲線下面積によって判定したような空腹時血糖よりも大幅に本母集団の耐糖能障害を予測した。
空腹時血糖測定から耐糖能障害の予測を改善する空腹時血漿代謝産物濃度：ＣＥ１４：０、ＣＥ２０：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＤＧ１８：１ｎ７、ＤＧ２０：３ｎ６、ＦＡ１４：０、ＦＡ１８：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ２０：５ｎ３、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＬＹ１６：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：３ｎ９、ＬＹ２２：４ｎ６、ＰＣ１８：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＣ２０：１ｎ９、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＰＣ２２：４ｎ６、ＰＣｄｍ１８：０、ＰＣｄｍ１８：１ｎ９、ＰＥ１６：０、ＰＥ２０：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＥ２０：５ｎ３、ＴＧ１４：０、ＴＧ１４：１ｎ５、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ２０：０、ＴＧ２０：２ｎ６、およびＴＧ２２：４ｎ６。
マーカーＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣおよびＰＣ１８：０は耐糖能障害に正の関連があることが見出されたが、ＰＣ１８：２ｎ６は耐糖能障害に負の関連があることが見出された。
概要
本研究は、ＡＵＣ糖および２時間糖を、血漿脂質代謝産物が糖尿病状態を判定するその能力について比較評価する終点として使用した。我々は、２時間糖が２型糖尿病、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性などを含む糖尿病状態の多くの態様の論理的代用物であり、それゆえ本明細書で同定されたＡＵＣ糖のマーカーも他の糖尿病状態のマーカーであることを提唱する。本明細書に記載する脂質代謝産物マーカーは、糖尿病状態の態様の単独の予測材料または診断試験として作用する可能性がある。さらにそれらは空腹時血糖、空腹時インスリン、ＢＭＩ、空腹時トリグリセリド、ＬＤＬ−コレステロールおよび糖尿病状態の予測材料の代謝状況の他の尺度を含む、既存または今後の試験に付加価値を加える可能性がある。
本研究は、ＡＵＣ糖および２時間糖を、血漿脂質代謝産物が糖尿病状態を判定するその能力について比較評価する終点として使用した。我々は、２時間糖が２型糖尿病、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性などを含む糖尿病状態の多くの態様の論理的代用物であり、それゆえ本明細書で同定されたＡＵＣ糖のマーカーも他の糖尿病状態のマーカーであることを提唱する。本明細書に記載する脂質代謝産物マーカーは、糖尿病状態の態様の単独の予測材料または診断試験として作用する可能性がある。さらにそれらは空腹時血糖、空腹時インスリン、ＢＭＩ、空腹時トリグリセリド、ＬＤＬ−コレステロールおよび糖尿病状態の予測材料の代謝状況の他の尺度を含む、既存または今後の試験に付加価値を加える可能性がある。
（実施例２）
ＰＰＡＲガンマ作用薬治療のマーカーが治療有効性および糖尿病状態の反転の診断ツールを提供する
原理
上で示したように、複数の血漿脂質代謝産物は、空腹時血糖およびその他よりもＡＵＣ糖のより優れた予測材料を与え、空腹時血糖測定に予測値を加える。それゆえ脂質代謝産物は、耐糖能障害および他の糖尿病状態で重要な役割を果たしている。この事実は、糖尿病状態の臨床治療プロトコルが脂質代謝に顕著な効果を有するチアゾリジンジオン類、フィブラート類およびスタチン類を含む薬物を利用することによって強調される。特に、ＰＰＡＲ作用薬として公知の薬剤の群は、脂質代謝経路を変化させることによってインスリン抵抗性および糖尿病状態を改善し、それゆえ糖尿病状態を反転させるＰＰＡＲ作用薬の有効性を監視する診断ツールとして有用であろう血漿脂質代謝産物濃度の変化を生じさせることがある。
ＰＰＡＲガンマ作用薬治療のマーカーが治療有効性および糖尿病状態の反転の診断ツールを提供する
原理
上で示したように、複数の血漿脂質代謝産物は、空腹時血糖およびその他よりもＡＵＣ糖のより優れた予測材料を与え、空腹時血糖測定に予測値を加える。それゆえ脂質代謝産物は、耐糖能障害および他の糖尿病状態で重要な役割を果たしている。この事実は、糖尿病状態の臨床治療プロトコルが脂質代謝に顕著な効果を有するチアゾリジンジオン類、フィブラート類およびスタチン類を含む薬物を利用することによって強調される。特に、ＰＰＡＲ作用薬として公知の薬剤の群は、脂質代謝経路を変化させることによってインスリン抵抗性および糖尿病状態を改善し、それゆえ糖尿病状態を反転させるＰＰＡＲ作用薬の有効性を監視する診断ツールとして有用であろう血漿脂質代謝産物濃度の変化を生じさせることがある。
薬物療法によって標的とされる３種のＰＰＡＲ受容体、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−デルタおよびＰＰＡＲ−ガンマがある。本発明者らは、ヒト対象の各クラスの薬物例による治療で生じた血漿脂質代謝産物濃度の変化をプロファイリングして、治療および有効性のマーカーを決定した。これらのマーカーは、糖尿病症状の治療におけるこれらの薬物クラスの有効性および安全性を予測するのに有用なことがある。さらに、本明細書で同定したマーカーは、糖尿病状態の機構診断ツールおよび薬物療法によるその管理を与えることによって、治療選択肢（どの薬物、どのくらいの用量など）について指針を与えるのに役立つことがある。
研究の概要
本探索的調査研究の主な目的は、治療８週間後のプラセボおよびロシグリタゾンの薬力学的効果について、付随する血糖変化との関連で説明することであった。食事および運動のみ、承認単剤療法、または承認低用量併用療法で治療されている、安定２型糖尿病の３５〜７０歳の男性を登録した。最大４週間のスクリーニング期間および５週間の洗い流し期間の完了後に、適格の対象をプラセボ群（対象２０名）またはロシグリタゾン群（対象２１名）に無作為に分けた。治療は８週間にわたって単純盲検で行い、ロシグリタゾン投薬量を滴定して最適糖調節（１日当り４〜８ｍｇ）を実現した。空腹時血漿サンプルをベースラインならびに療法開始の４および８週間後に採取した。
本探索的調査研究の主な目的は、治療８週間後のプラセボおよびロシグリタゾンの薬力学的効果について、付随する血糖変化との関連で説明することであった。食事および運動のみ、承認単剤療法、または承認低用量併用療法で治療されている、安定２型糖尿病の３５〜７０歳の男性を登録した。最大４週間のスクリーニング期間および５週間の洗い流し期間の完了後に、適格の対象をプラセボ群（対象２０名）またはロシグリタゾン群（対象２１名）に無作為に分けた。治療は８週間にわたって単純盲検で行い、ロシグリタゾン投薬量を滴定して最適糖調節（１日当り４〜８ｍｇ）を実現した。空腹時血漿サンプルをベースラインならびに療法開始の４および８週間後に採取した。
各サンプル中で測定した測定した脂質には、アシルカルニチン（ＡＣ）、ブチロベタイン、Ｌ−カルニチン、コレステロール、コレステロールエステル（ＣＥ）、ジグリセリド（ＤＧ）、遊離コレステロール（ＦＳ）、遊離脂肪酸（ＦＡ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＹ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびトリグリセリド（ＴＧ）が含まれていた。ＣＥ、ＤＧ、ＦＡ、ＬＹ、ＰＣ、ＰＥおよびＴＧ脂質クラスでは、以下の脂肪酸成分を脂質クラス内の全脂肪酸の割合として定量した：１４：０、１５：０、１６：０、１８：０、２０：０、２２：０、２４：０、１４：１ｎ５、１６：１ｎ７、１８：１ｎ７、１８：１ｎ９、２０：１ｎ９、２０：３ｎ９、２２：１ｎ９、２４：１ｎ９、１８：２ｎ６、１８：３ｎ６、２０：２ｎ６、２０：３ｎ６、２０：４ｎ６、２２：２ｎ６、２２：４ｎ６、２２：５ｎ６、１８：３ｎ３、１８：４ｎ３、２０：３ｎ３、２０：４ｎ３、２０：５ｎ３、２２：５ｎ３、２２：６ｎ３、２４：６ｎ３、１６：０、１８：０、１８：１ｎ７および１８：１ｎ９のプラスマロゲン誘導体、ｔｌ６：１ｎ７ ｔｌ８：１ｎ９ ｔｌ８：２ｎ６。ＡＣ脂質クラスでは、以下の脂肪酸−カルニチンエステルを絶対項（血漿または血清１グラム当りのナノモル数）で定量した：２：０、３：０、４：０、５：０、６：０、８：０、１０：０、１２：０、１４：０、１６：０、１８：０、１８：１ｎ９、１８：２ｎ６。「Ｔｏｔａｌ．ＬＣ」という用語は、示された値が血清または血漿１グラム当りのナノモル数として表現された脂質クラスの全濃度であることを示す。それゆえ省略形ＰＣ１８：２ｎ６は、リノール酸（１８：２ｎ６）より成る血漿または血清ホスファチジルコリンのパーセンテージを示し、ＡＣ６：０という用語は、血清または血漿中に存在するヘキサノイルカルニチンの絶対量を示し、ＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣという用語は、血清または血漿中に存在するトリグリセリドの絶対量を示す。
結果
ＰＰＡＲ−ガンマ作用薬を用いた治療は、血漿中の脂質代謝産物濃度に対して強力な効果を生じた。これらの変化は、糖尿病状態の治療ならびに個人における治療の安全性および耐容性の評価におけるＰＰＡＲガンマ剤の有効性を判定する診断可能性をもたらした。治療は、血漿血糖およびＨｂＡ１ｃ濃度の低下を含む代謝パラメータの改善を引き起こして、それゆえ糖尿病状態の潜在的に有効な治療として機能する。
ＰＰＡＲ−ガンマ作用薬を用いた治療は、血漿中の脂質代謝産物濃度に対して強力な効果を生じた。これらの変化は、糖尿病状態の治療ならびに個人における治療の安全性および耐容性の評価におけるＰＰＡＲガンマ剤の有効性を判定する診断可能性をもたらした。治療は、血漿血糖およびＨｂＡ１ｃ濃度の低下を含む代謝パラメータの改善を引き起こして、それゆえ糖尿病状態の潜在的に有効な治療として機能する。
ＰＰＡＲガンマ治療によって引き起こされた血漿脂質代謝産物濃度の変化は、上述の糖尿病状態の診断マーカーを反転させる機構に直接関連している可能性があり、または糖尿病状態を改善する代わりの経路を示す可能性がある。どちらの場合でも、後述のマーカーは、糖尿病状態の反転または予防でのＰＰＡＲ−ガンマ治療の有効性を判断するのに有用である。
治療によって引き起こされた血漿脂質代謝産物の濃度の有意な変化（各治療群について薬物治療前後の対応のあるｔ検定によって計算）を下のリストに記載する。
ＰＰＡＲ−ガンマ治療の結果として上昇した血漿代謝産物濃度には：
ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：１ｎ７、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：１ｎ９、ＣＥ２０：２ｎ６、ＦＡ２４：０、ＰＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＥ２０：３ｎ６、ＬＹ１８：１ｎ７、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡ２０：５ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ１６：０、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１８：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１６：０、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ７、ＬＹ２０：１ｎ９、ＣＥ１４：０、ＦＡ１８：１ｎ７、ＴＧ１４：０、ＰＣ２０：１ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ６、ＴＧ１８：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＰＣ１６：０、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＬＹＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣが含まれていた。
ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：１ｎ７、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：１ｎ９、ＣＥ２０：２ｎ６、ＦＡ２４：０、ＰＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＥ２０：３ｎ６、ＬＹ１８：１ｎ７、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡ２０：５ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ１６：０、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１８：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１６：０、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ７、ＬＹ２０：１ｎ９、ＣＥ１４：０、ＦＡ１８：１ｎ７、ＴＧ１４：０、ＰＣ２０：１ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ６、ＴＧ１８：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＰＣ１６：０、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＬＹＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣが含まれていた。
ＰＰＡＲ−ガンマ治療の結果として低下した血漿代謝産物濃度には：
ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＰＣ２０：０、ＬＹ２２：５ｎ３、ＦＡ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：５ｎ３、ＰＣ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ２２：６ｎ３、ＰＥ２０：４ｎ６、ＬＹ１８：０、ＰＣ１８：０、ＦＡ２２：５ｎ３、ＣＥ１８：２ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ６、ＦＡ１８：２ｎ６、ＬＹ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：２ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＬＹ１８：３ｎ３、ＴＧ２０：５ｎ３、ＤＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２０：４ｎ６、ＰＣ１８：３ｎ３、ＴＧ１８：３ｎ３、Ｐｅｄｍ、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ９、ＰＣ１４：０、ＴＧ２２：０、ＴＧ１８：３ｎ６、ＣＥ１６：０、ＳＰ１８：０が含まれていた。
ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＰＣ２０：０、ＬＹ２２：５ｎ３、ＦＡ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：５ｎ３、ＰＣ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ２２：６ｎ３、ＰＥ２０：４ｎ６、ＬＹ１８：０、ＰＣ１８：０、ＦＡ２２：５ｎ３、ＣＥ１８：２ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ６、ＦＡ１８：２ｎ６、ＬＹ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：２ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＬＹ１８：３ｎ３、ＴＧ２０：５ｎ３、ＤＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２０：４ｎ６、ＰＣ１８：３ｎ３、ＴＧ１８：３ｎ３、Ｐｅｄｍ、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ９、ＰＣ１４：０、ＴＧ２２：０、ＴＧ１８：３ｎ６、ＣＥ１６：０、ＳＰ１８：０が含まれていた。
ＰＰＡＲ−ガンマ治療の結果として上昇する、選択した血漿代謝産物濃度には：
・ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１４：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１６：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、ＦＡおよび／または全血漿脂質中の１６：１ｎ７のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、ＦＡおよび／または全血漿脂質中の１８：１ｎ７のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２０：３ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の２０：３ｎ６のモルパーセント組成；
が含まれる。
・ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１４：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１６：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、ＦＡおよび／または全血漿脂質中の１６：１ｎ７のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、ＦＡおよび／または全血漿脂質中の１８：１ｎ７のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２０：３ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の２０：３ｎ６のモルパーセント組成；
が含まれる。
ＰＰＡＲ−ガンマ治療の結果として低下する、選択した血漿代謝産物濃度には：
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２０：４ｎ６のモルパーセント組成；
・ＦＡ中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２２：６ｎ３のモルパーセント組成；
・ＰＣおよび／または全血漿脂質中の１８：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＦＡ、ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１８：２ｎ６のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＰＥ、および／または全血漿脂質中のプラスマロゲン（ｄｍ）のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の２０：３ｎ６のモルパーセント組成；
が含まれる。
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２０：４ｎ６のモルパーセント組成；
・ＦＡ中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２２：６ｎ３のモルパーセント組成；
・ＰＣおよび／または全血漿脂質中の１８：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＦＡ、ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１８：２ｎ６のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＰＥ、および／または全血漿脂質中のプラスマロゲン（ｄｍ）のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の２０：３ｎ６のモルパーセント組成；
が含まれる。
（実施例３）
ＰＰＡＲ−アルファおよびデルタ作用薬治療のマーカーが治療有効性、安全性および糖尿病状態の反転の診断ツールを提供する
研究の概要
プラセボと比較してＰＰＡＲデルタ修飾剤（５ｍｇ／１０ｍｇ）およびＰＰＡＲデルタ修飾剤（２０ｍｇ）を用いた１２週間の治療の効果を調査する臨床研究を対象５７名に実施した。血漿サンプルは投薬前ならびに治療２８日、４２日および８４日後に採取した。Ｌｉｐｏｍｉｃｓは、試験の各時点からの脂質代謝産物の濃度を決定して、治療有効性、安全性および糖尿病状態の反転のマーカーの、脂質代謝産物濃度の変化について評価した。
ＰＰＡＲ−アルファおよびデルタ作用薬治療のマーカーが治療有効性、安全性および糖尿病状態の反転の診断ツールを提供する
研究の概要
プラセボと比較してＰＰＡＲデルタ修飾剤（５ｍｇ／１０ｍｇ）およびＰＰＡＲデルタ修飾剤（２０ｍｇ）を用いた１２週間の治療の効果を調査する臨床研究を対象５７名に実施した。血漿サンプルは投薬前ならびに治療２８日、４２日および８４日後に採取した。Ｌｉｐｏｍｉｃｓは、試験の各時点からの脂質代謝産物の濃度を決定して、治療有効性、安全性および糖尿病状態の反転のマーカーの、脂質代謝産物濃度の変化について評価した。
測定した脂質には、コレステロール、コレステロールエステル（ＣＥ）、ジグリセリド（ＤＧ）、遊離コレステロール（ＦＳ）、遊離脂肪酸（ＦＡ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＹ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびトリグリセリド（ＴＧ）が含まれていた。ＣＥ、ＤＧ、ＦＡ、ＬＹ、ＰＣ、ＰＥおよびＴＧ脂質クラスでは、以下の脂肪酸成分を脂質クラス内の全脂肪酸の割合として定量した：１４：０、１５：０、１６：０、１８：０、２０：０、２２：０、２４：０、１４：１ｎ５、１６：１ｎ７、１８：１ｎ７、１８：１ｎ９、２０：１ｎ９、２０：３ｎ９、２２：１ｎ９、２４：１ｎ９、１８：２ｎ６、１８：３ｎ６、２０：２ｎ６、２０：３ｎ６、２０：４ｎ６、２２：２ｎ６、２２：４ｎ６、２２：５ｎ６、１８：３ｎ３、１８：４ｎ３、２０：３ｎ３、２０：４ｎ３、２０：５ｎ３、２２：５ｎ３、２２：６ｎ３、２４：６ｎ３、１６：０、１８：０、１８：１ｎ７および１８：１ｎ９のプラスマロゲン誘導体、ｔｌ６：１ｎ７ ｔｌ８：１ｎ９ ｔｌ８：２ｎ６。ＡＣ脂質クラスでは、以下の脂肪酸成分を絶対項（血漿または血清１グラム当りのナノモル数）で定量した：２：０、３：０、４：０、５：０、６：０、８：０、１０：０、１２：０、１４：０、１６：０、１８：０、１８：１ｎ９、１８：２ｎ６。「Ｔｏｔａｌ．ＬＣ」という用語は、示された値が血清または血漿１グラム当りのナノモル数として表現された脂質のクラスの総濃度であることを示す。それゆえ省略形ＰＣ１８：２ｎ６は、リノール酸（１８：２ｎ６）より成る血漿または血清ホスファチジルコリンのパーセンテージを示し、ＡＣ６：０という用語は、血清または血漿中に存在するヘキサノイルカルニチンの絶対量を示し、ＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣという用語は、血清または血漿中に存在するトリグリセリドの絶対量を示す。
結果
ＰＰＡＲ−ａおよびＰＰＡＲ−ｄ作用薬の両方を用いた治療は、血漿中の脂質代謝産物濃度に対して強力な効果を生じた。これらの変化は、糖尿病状態の治療ならびに個人における治療の安全性および耐容性の評価におけるＰＰＡＲ剤の有効性を判定する診断可能性をもたらした。両方の治療が、血漿トリグリセリド、ＬＤＬおよび糖レベルを含む代謝パラメータの改善を引き起こして、それゆえ糖尿病状態の潜在的に有効な治療として機能する。
ＰＰＡＲ−ａおよびＰＰＡＲ−ｄ作用薬の両方を用いた治療は、血漿中の脂質代謝産物濃度に対して強力な効果を生じた。これらの変化は、糖尿病状態の治療ならびに個人における治療の安全性および耐容性の評価におけるＰＰＡＲ剤の有効性を判定する診断可能性をもたらした。両方の治療が、血漿トリグリセリド、ＬＤＬおよび糖レベルを含む代謝パラメータの改善を引き起こして、それゆえ糖尿病状態の潜在的に有効な治療として機能する。
ＰＰＡＲ治療によって引き起こされた血漿脂質代謝産物濃度の変化は、上述の糖尿病状態の診断マーカーを反転させる機構に直接関連している可能性があり、または糖尿病状態を改善する代わりの経路を示す可能性がある。どちらの場合でも、後述のマーカーは、糖尿病状態の反転または予防でのＰＰＡＲ治療の有効性を判断するのに有用である。
治療によって引き起こされた血漿脂質代謝産物の濃度の有意な変化は、下のリストに記載する。第１日〜第２８日、第４２日、および第８４日までの変化を各治療群について計算して、対応のあるｔ検定を用いて治療群内の変化をプラセボ群の変化と比較することによって、有意性を判定した。
ＰＰＡＲ−アルファ治療の結果として上昇した血漿代謝産物濃度には：
ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：４ｎ６、ＤＧ１４：０、ＤＧ１４：１ｎ５、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＤＧ２０：４ｎ６、ＤＧ２２：６ｎ３、ＤＧ２４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１６：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：１ｎ９、ＦＡ２４：０、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：０、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣｄｍｌ６：０、ＰＣｄｍｌ８：１ｎ７、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ７、ＴＧ１５：０、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２２：５ｎ６、ＴＧ２４：０、ＴＧ１８．３ｎ６、ＴＧ１８．４ｎ３が含まれていた。
ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：４ｎ６、ＤＧ１４：０、ＤＧ１４：１ｎ５、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＤＧ２０：４ｎ６、ＤＧ２２：６ｎ３、ＤＧ２４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１６：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：１ｎ９、ＦＡ２４：０、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：０、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣｄｍｌ６：０、ＰＣｄｍｌ８：１ｎ７、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ７、ＴＧ１５：０、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２２：５ｎ６、ＴＧ２４：０、ＴＧ１８．３ｎ６、ＴＧ１８．４ｎ３が含まれていた。
ＰＰＡＲ−アルファ治療の結果として低下した血漿代謝産物濃度には：
ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：１ｎ７、ＤＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：０、ＰＥ２２：１ｎ９、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣが含まれていた。
ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：１ｎ７、ＤＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：０、ＰＥ２２：１ｎ９、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣが含まれていた。
ＰＰＡＲ−デルタ治療の結果として上昇した血漿代謝産物濃度には：
ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＤＧ１４：０、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２０：４ｎ６、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＦＡ２２：５ｎ６、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ３、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ２０：５ｎ３、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＣｄｍｌ８：１ｎ９、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ２０：３ｎ９、ＴＧ１４：０、ＴＧ１４：１ｎ５、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ１８：３ｎ６、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２４：１ｎ９、Ｌ−カルニチンおよびブチロベタインが含まれていた。
ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＤＧ１４：０、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２０：４ｎ６、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＦＡ２２：５ｎ６、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ３、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ２０：５ｎ３、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＣｄｍｌ８：１ｎ９、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ２０：３ｎ９、ＴＧ１４：０、ＴＧ１４：１ｎ５、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ１８：３ｎ６、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２４：１ｎ９、Ｌ−カルニチンおよびブチロベタインが含まれていた。
ＰＰＡＲ−デルタ治療の結果として低下した血漿代謝産物濃度には：
ＣＥ１８：１ｎ７、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＣＥ２２：１ｎ９、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：２ｎ６、ＦＡ１８：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＬＹ１８：０、ＬＹ２０：４ｎ６、ＬＹ２２：６ｎ３、ＰＣ１５：０、ＰＣ２０：４ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ６、ＰＣ２２：６ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：６ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＣＥ１６：０、ＤＧ１８：３ｎ３、ＤＧ２０：３ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：２ｎ６、ＦＡ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＥ２０：２ｎ６、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣおよびＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣが含まれていた。
ＣＥ１８：１ｎ７、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＣＥ２２：１ｎ９、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：２ｎ６、ＦＡ１８：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＬＹ１８：０、ＬＹ２０：４ｎ６、ＬＹ２２：６ｎ３、ＰＣ１５：０、ＰＣ２０：４ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ６、ＰＣ２２：６ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：６ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＣＥ１６：０、ＤＧ１８：３ｎ３、ＤＧ２０：３ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：２ｎ６、ＦＡ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＥ２０：２ｎ６、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣおよびＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣが含まれていた。
ＰＰＡＲ−アルファまたはデルタ治療の結果として上昇する、選択した血漿代謝産物濃度には：
・ＰＣ、ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１６：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、ＦＡおよび／または全血漿脂質中の１６：１ｎ７のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２０：３ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の１８：３ｎ６のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、および／または全血漿脂質中の２０：３ｎ６のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＰＥ、および／または全血漿脂質中のプラスマロゲン（ｄｍ）のモルパーセント組成；
が含まれる。
・ＰＣ、ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１６：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、ＦＡおよび／または全血漿脂質中の１６：１ｎ７のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２０：３ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の１８：３ｎ６のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、および／または全血漿脂質中の２０：３ｎ６のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＰＥ、および／または全血漿脂質中のプラスマロゲン（ｄｍ）のモルパーセント組成；
が含まれる。
ＰＰＡＲ−アルファまたはデルタ治療の結果として低下する、選択した血漿代謝産物濃度には：
・ＦＡ中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２２：６ｎ３のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＦＡ、ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１８：２ｎ６のモルパーセント組成；
が含まれる。
・ＦＡ中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２２：６ｎ３のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＦＡ、ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１８：２ｎ６のモルパーセント組成；
が含まれる。
（実施例４）
療法に対して応答性のマーカー
３つすべてのＰＰＡＲ標的（ＰＰＡＲ−ガンマ、ＰＰＡＲ−アルファ、およびＰＰＡＲ−デルタ）を標的とする薬剤は使用されているか、または抗糖尿病剤として使用される可能性がある。以下のリストは、療法応答性マーカーを同定するためにＰＰＡＲ治療の一般的なマーカーを組合せている。これらのマーカーは、ＰＰＡＲ剤による糖尿病状態の治療の有効性を判定するために使用することができる：
これらの代謝産物は、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性および他の糖尿病状態の療法的改善によって増加する：
・ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１４：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１６：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、ＦＡおよび／または全血漿脂質中の１６：１ｎ７のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２０：３ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の２０：３ｎ６のモルパーセント組成。
療法に対して応答性のマーカー
３つすべてのＰＰＡＲ標的（ＰＰＡＲ−ガンマ、ＰＰＡＲ−アルファ、およびＰＰＡＲ−デルタ）を標的とする薬剤は使用されているか、または抗糖尿病剤として使用される可能性がある。以下のリストは、療法応答性マーカーを同定するためにＰＰＡＲ治療の一般的なマーカーを組合せている。これらのマーカーは、ＰＰＡＲ剤による糖尿病状態の治療の有効性を判定するために使用することができる：
これらの代謝産物は、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性および他の糖尿病状態の療法的改善によって増加する：
・ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１４：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１６：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、ＦＡおよび／または全血漿脂質中の１６：１ｎ７のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２０：３ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の２０：３ｎ６のモルパーセント組成。
これらの代謝産物は、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性および他の糖尿病状態の療法的改善によって減少する：
・ＦＡ中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２２：６ｎ３のモルパーセント組成；
・ＰＣおよび／または全血漿脂質中の１８：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＦＡ ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１８：２ｎ６のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の１８：３ｎ６のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の２０：３ｎ６のモルパーセント組成。
・ＦＡ中の１８：１ｎ９のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の２２：６ｎ３のモルパーセント組成；
・ＰＣおよび／または全血漿脂質中の１８：０のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＦＡ ＴＧおよび／または全血漿脂質中の１８：２ｎ６のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥ、ＴＧ、および／または全血漿脂質中の１８：３ｎ６のモルパーセント組成；
・ＰＣ、ＣＥおよび／または全血漿脂質中の２０：３ｎ６のモルパーセント組成。
参考文献
数字表記によって巻末注の形で上で引用した参考文献を下に明記する：
数字表記によって巻末注の形で上で引用した参考文献を下に明記する：
Claims (53)
- 対象からのサンプル中の第１の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップを含む、対象の糖尿病状態を判定する方法であって、前記第１の代謝産物マーカーがＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣｄｍ、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ９、およびＰＥ１６：０からなる群より選択され、前記第１の代謝産物マーカーのレベルが前記糖尿病状態の存在、非存在、または程度を示す、方法。
- 前記第１の代謝産物マーカーのレベルを糖尿病状態の存在、非存在、または程度と相関させるステップをさらに含み、前記第１のマーカーがＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、またはＰＣｄｍである場合、前記第１のマーカーは前記糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と正の相関があり、前記第１のマーカーがＴＧ１４：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：０およびＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＴＧ１６：１ｎ７、またはＰＥ１６：０である場合、前記第１のマーカーが前記糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と負の相関がある、請求項１に記載の方法。
- 対象からの体液中の第１および第２の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップを含む、対象の糖尿病状態を判定する方法であって、前記第１および第２の代謝産物マーカーがＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣｄｍ、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ９、およびＰＥ１６：０からなる群より選択され、前記第１および第２の代謝産物マーカーが前記糖尿病状態の存在、非存在、または程度を示す、方法。
- 前記第１および第２の代謝産物マーカーのレベルを前記糖尿病状態の存在、非存在、または程度と相関させるステップをさらに含み、前記第１または第２のマーカーがＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、またはＰＣｄｍである場合、前記第１または第２のマーカーは前記糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と正の相関があり、前記第１または第２のマーカーがＴＧ１４：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：０およびＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＴＧ１６：１ｎ７、またはＰＥ１６：０である場合、前記第１または第２のマーカーが前記糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と負の相関がある、請求項３に記載の方法。
- 対象からのサンプル中の第１、第２、および第３の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップを含む、対象の糖尿病状態を判定する方法であって、前記第１、第２および第３の代謝産物マーカーがＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣｄｍ、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ９、およびＰＥ１６：０からなる群より選択され、前記第１、第２および第３の代謝産物マーカーが前記糖尿病状態の存在、非存在、または程度を示す、方法。
- 前記第１、第２、および第３の代謝産物マーカーのレベルを前記糖尿病状態の存在、非存在、または程度と相関させるステップをさらに含み、前記第１、第２、または第３のマーカーがＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、またはＰＣｄｍである場合、前記第１、第２、または第３のマーカーが糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と正の相関があり、前記第１、第２、または第３のマーカーがＴＧ１４：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：０およびＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＴＧ１６：１ｎ７、またはＰＥ１６：０である場合、前記第１、第２、または第３のマーカーが前記糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と負の相関がある、請求項５に記載の方法。
- 対象からのサンプル中の第１、第２、第３、および第４の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップを含む、対象の糖尿病状態を判定する方法であって、前記第１、第２、第３、および第４の代謝産物マーカーがＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：０、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣｄｍ、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ９、およびＰＥ１６：０からなる群より選択され、前記第１、第２、第３、および第４の代謝産物マーカーが前記糖尿病状態の存在、非存在、または程度を示す、方法。
- 前記第１、第２、第３、および第４の代謝産物マーカーのレベルを前記糖尿病状態の存在、非存在、または程度と相関させるステップをさらに含み、前記第１、第２、第３、または第４のマーカーがＡＣ６：０、ＰＥ２０：４ｎ６、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ３：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ１２：０、ＴＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＰＣ１８：０、Ｌ−カルニチン、ＰＥ２０：０、ＤＧＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＡＣ４：０、ＴＧ１８：１ｎ９、ＰＥ２０：４ｎ６、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ１４：０、ＣＥＴｏｔａｌ：ＬＣ、ＦＳＴｏｔａｌ：ＬＣ、またはＰＣｄｍである場合、前記第１、第２、第３、または第４マーカーが前記糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と正の相関があり、前記第１、第２、第３、または第４のマーカーがＴＧ１４：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ２０：０、ＰＣ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：０およびＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＴＧ１６：１ｎ７、またはＰＥ１６：０である場合、前記第１、第２、第３、または第４のマーカーが前記糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と負の相関がある、請求項７に記載の方法。
- 前記第１のマーカーが：ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７およびＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１および第２のマーカーが：ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７およびＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１、第２、および第３のマーカーが：ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７およびＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１、第２、第３、および第４のマーカーが：ＡＣ６：０、ＡＣ１６：０、ＡＣ１４：０、ＡＣ８：０、ＡＣ１０：０、ＡＣ１２：０、ＴＧ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＣＥ１６：１ｎ７、ＰＣ１６：１ｎ７およびＰＣ１８：１ｎ９からなる群より選択される、請求項７〜８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖尿病状態が耐糖能異常、インスリン抵抗性、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、小児ＮＡＳＨ、肥満症、小児肥満症、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症、または妊娠糖尿病である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖尿病状態が前糖尿病状態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖尿病状態が耐糖能異常である、請求項１３に記載の方法。
- 前記糖尿病状態がインスリン抵抗性である、請求項１３に記載の方法。
- 前記サンプルが血液、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の代謝産物マーカーのレベルの測定がクロマトグラフィー、イムノアッセイ、酵素アッセイ、または質量分析法を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖尿病状態の重症度を同定、監視、または判定する方法である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖尿病状態の進行または後退を判定する方法である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
- （１）前記糖尿病状態の１つ以上のリスク因子の有無を判断して、前記リスク因子の有無を前記糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と相関させるステップ；あるいは
（２）さらなるバイオマーカーのレベルを測定して、前記さらなるバイオマーカーのレベルを前記糖尿病状態の存在、発症リスク、または重症度と相関させるステップ；
をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。 - 前記１つ以上のリスク因子が：年齢、体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、家族歴、病歴、民族的背景、高血圧、コレステロールレベル、および活動レベルからなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
- さらなるバイオマーカーが血糖またはグリコシル化ヘモグロビンからなる群より選択される、請求項２１または２２に記載の方法。
- 薬剤の特徴を決定する方法であって、前記方法は、対象に前記薬剤を投与するステップと、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＰＣ２０：０、ＬＹ２２：５ｎ３、ＦＡ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：５ｎ３、ＰＣ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ２２：６ｎ３、ＰＥ２０：４ｎ６、ＬＹ１８：０、ＰＣ１８：０、ＦＡ２２：５ｎ３、ＣＥ１８：２ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ６、ＦＡ１８：２ｎ６、ＬＹ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：２ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＬＹ１８：３ｎ３、ＴＧ２０：５ｎ３、ＤＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２０：４ｎ６、ＰＣ１８：３ｎ３、ＴＧ１８：３ｎ３、Ｐｅｄｍ、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ９、ＰＣ１４：０、ＴＧ２２：０、ＴＧ１８：３ｎ６、ＣＥ１６：０、ＳＰ１８：０からなる群より選択される第１の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップとを含み、前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下が、前記薬剤がＰＰＡＲ−γに影響することを示す、方法。
- ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＰＣ２０：０、ＬＹ２２：５ｎ３、ＦＡ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：５ｎ３、ＰＣ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ２２：６ｎ３、ＰＥ２０：４ｎ６、ＬＹ１８：０、ＰＣ１８：０、ＦＡ２２：５ｎ３、ＣＥ１８：２ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ６、ＦＡ１８：２ｎ６、ＬＹ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：２ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＬＹ１８：３ｎ３、ＴＧ２０：５ｎ３、ＤＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２０：４ｎ６、ＰＣ１８：３ｎ３、ＴＧ１８：３ｎ３、Ｐｅｄｍ、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ９、ＰＣ１４：０、ＴＧ２２：０、ＴＧ１８：３ｎ６、ＣＥ１６：０、ＳＰ１８：０からなる群より選択される第２の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップをさらに含み、前記第１および第２の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下が、前記薬剤がＰＰＡＲ−γに影響することを示す、請求項２４に記載の方法。
- 前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下が、糖尿病状態の治療のための前記薬剤の有効性を示す、請求項２４に記載の方法。
- 薬剤の特徴を決定する方法であって、前記方法は、対象に前記薬剤を投与するステップと、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：１ｎ７、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：１ｎ９、ＣＥ２０：２ｎ６、ＦＡ２４：０、ＰＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＥ２０：３ｎ６、ＬＹ１８：１ｎ７、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡ２０：５ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ１６：０、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１８：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１６：０、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ７、ＬＹ２０：１ｎ９、ＣＥ１４：０、ＦＡ１８：１ｎ７、ＴＧ１４：０、ＰＣ２０：１ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ６、ＴＧ１８：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＰＣ１６：０、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＬＹＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣからなる群より選択される第１の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップとを含み、前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、前記薬剤がＰＰＡＲ−γに影響することを示す、方法。
- ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：１ｎ７、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：１ｎ９、ＣＥ２０：２ｎ６、ＦＡ２４：０、ＰＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＥ２０：３ｎ６、ＬＹ１８：１ｎ７、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡ２０：５ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ１６：０、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１８：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１６：０、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ７、ＬＹ２０：１ｎ９、ＣＥ１４：０、ＦＡ１８：１ｎ７、ＴＧ１４：０、ＰＣ２０：１ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ６、ＴＧ１８：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＰＣ１６：０、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＬＹＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣからなる群より選択される第２の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップをさらに含み、前記第１および第２の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、前記薬剤がＰＰＡＲ−γに影響することを示す、請求項２７に記載の方法。
- 前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、糖尿病状態の治療のための前記薬剤の有効性を示す、請求項２７に記載の方法。
- 薬剤の特徴を決定する方法であって、前記方法は、対象に前記薬剤を投与するステップと、ＰＣ２０：４ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＰＣ２０：０、ＬＹ２２：５ｎ３、ＦＡ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：５ｎ３、ＰＣ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ２２：６ｎ３、ＰＥ２０：４ｎ６、ＬＹ１８：０、ＰＣ１８：０、ＦＡ２２：５ｎ３、ＣＥ１８：２ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ６、ＦＡ１８：２ｎ６、ＬＹ１８：２ｎ６、ＤＧ１８：２ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＬＹ１８：３ｎ３、ＴＧ２０：５ｎ３、ＤＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２０：４ｎ６、ＰＣ１８：３ｎ３、ＴＧ１８：３ｎ３、Ｐｅｄｍ、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ９、ＰＣ１４：０、ＴＧ２２：０、ＴＧ１８：３ｎ６、ＣＥ１６：０、ＳＰ１８：０からなる群より選択される少なくとも１種の第１の代謝産物マーカーのレベルと、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：１ｎ７、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＬＹ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：１ｎ９、ＣＥ２０：２ｎ６、ＦＡ２４：０、ＰＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＥ２０：３ｎ６、ＬＹ１８：１ｎ７、ＴＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１６：１ｎ７、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡ２０：５ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＴＧ１６：０、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１８：２ｎ６、ＣＥ１８：０、ＰＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ７、ＰＥ１６：０、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１８：１ｎ７、ＬＹ２０：１ｎ９、ＣＥ１４：０、ＦＡ１８：１ｎ７、ＴＧ１４：０、ＰＣ２０：１ｎ９、ＣＥ２０：３ｎ６、ＴＧ１８：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＰＣ１６：０、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＬＹＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣからなる群より選択される少なくとも１種の第２の代謝産物マーカーのレベルとを測定するステップとを含み、前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下および前記第２の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、前記薬剤がＰＰＡＲ−γに影響することを示す、方法。
- 薬剤の特徴を決定する方法であって、前記方法は、対象に前記薬剤を投与するステップと、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：１ｎ７、ＤＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：０、ＰＥ２２：１ｎ９、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣからなる群より選択される第１の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップとを含み、前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下が、前記薬剤がＰＰＡＲ−αに影響することを示す、方法。
- ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：１ｎ７、ＤＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：０、ＰＥ２２：１ｎ９、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣからなる群より選択される第２の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップをさらに含み、前記第１および第２の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下が、前記薬剤がＰＰＡＲ−αに影響することを示す、請求項３１に記載の方法。
- 前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下が、糖尿病状態の治療のための前記薬剤の有効性を示す、請求項３１に記載の方法。
- 薬剤の特徴を決定する方法であって、前記方法は、対象に前記薬剤を投与するステップと、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：４ｎ６、ＤＧ１４：０、ＤＧ１４：１ｎ５、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＤＧ２０：４ｎ６、ＤＧ２２：６ｎ３、ＤＧ２４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１６：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：１ｎ９、ＦＡ２４：０、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：０、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＣｄｍ１８：１ｎ７、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ７、ＴＧ１５：０、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２２：５ｎ６、ＴＧ２４：０、ＴＧ１８．３ｎ６、ＴＧ１８．４ｎ３からなる群より選択される第１の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップとを含み、前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、前記薬剤がＰＰＡＲ−αに影響することを示す、方法。
- ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：４ｎ６、ＤＧ１４：０、ＤＧ１４：１ｎ５、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＤＧ２０：４ｎ６、ＤＧ２２：６ｎ３、ＤＧ２４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１６：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：１ｎ９、ＦＡ２４：０、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：０、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＣｄｍ１８：１ｎ７、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ７、ＴＧ１５：０、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２２：５ｎ６、ＴＧ２４：０、ＴＧ１８．３ｎ６、ＴＧ１８．４ｎ３からなる群より選択される第２の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップをさらに含み、前記第１および第２の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、前記薬剤がＰＰＡＲ−αに影響することを示す、請求項３４に記載の方法。
- 前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、糖尿病状態の治療のための前記薬剤の有効性を示す、請求項３４に記載の方法。
- 薬剤の特徴を決定する方法であって、前記方法は、対象に前記薬剤を投与するステップと、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：１ｎ７、ＤＧ１８：１ｎ９、ＤＧ１８：２ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：０、ＰＥ２２：１ｎ９、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣからなる群より選択される少なくとも１種の第１の代謝産物マーカーのレベルと、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＣＥ２０：４ｎ６、ＤＧ１４：０、ＤＧ１４：１ｎ５、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１８：０、ＤＧ２０：４ｎ６、ＤＧ２２：６ｎ３、ＤＧ２４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１６：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：１ｎ９、ＦＡ２４：０、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：０、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：４ｎ３、ＰＣ１６：０、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ１８：４ｎ３、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＣｄｍ１８：１ｎ７、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥｄｍ１６：０、ＰＥｄｍ１８：１ｎ７、ＴＧ１５：０、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２２：５ｎ６、ＴＧ２４：０、ＴＧ１８．３ｎ６、ＴＧ１８．４ｎ３からなる群より選択される少なくとも１種の第２の代謝産物マーカーのレベルとを測定するステップとを含み、前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下および前記第２の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、前記薬剤がＰＰＡＲ−αに影響することを示す、方法。
- 薬剤の特徴を決定する方法であって、前記方法は、対象に前記薬剤を投与するステップと、ＣＥ１８：１ｎ７、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＣＥ２２：１ｎ９、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：２ｎ６、ＦＡ１８：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＬＹｌ８：０、ＬＹ２０：４ｎ６、ＬＹ２２：６ｎ３、ＰＣ１５：０、ＰＣ２０：４ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ６、ＰＣ２２：６ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：６ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＣＥ１６：０、ＤＧ１８：３ｎ３、ＤＧ２０：３ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：２ｎ６、ＦＡ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＥ２０：２ｎ６、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣおよびＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣからなる群より選択される第１の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップとを含み、前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下が、前記薬剤がＰＰＡＲ−δに影響することを示す、方法。
- ＣＥ１８：１ｎ７、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＣＥ２２：１ｎ９、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：２ｎ６、ＦＡ１８：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＬＹ１８：０、ＬＹ２０：４ｎ６、ＬＹ２２：６ｎ３、ＰＣ１５：０、ＰＣ２０：４ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ６、ＰＣ２２：６ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：６ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＣＥ１６：０、ＤＧ１８：３ｎ３、ＤＧ２０：３ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：２ｎ６、ＦＡ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＥ２０：２ｎ６、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣおよびＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣからなる群より選択される第２の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップをさらに含み、前記第１および第２の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下が、前記薬剤がＰＰＡＲ−δに影響することを示す、請求項３８に記載の方法。
- 前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下が、糖尿病状態の治療のための前記薬剤の有効性を示す、請求項３８に記載の方法。
- 薬剤の特徴を決定する方法であって、前記方法は、対象に前記薬剤を投与するステップと、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＤＧ１４：０、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２０：４ｎ６、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＦＡ２２：５ｎ６、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ３、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ２０：５ｎ３、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＣｄｍ１８：１ｎ９、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ２０：３ｎ９、ＴＧ１４：０、ＴＧ１４：１ｎ５、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ１８：３ｎ６、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２４：１ｎ９、Ｌ−カルニチンおよびブチロベタインからなる群より選択される第１の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップとを含み、前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、前記薬剤がＰＰＡＲ−δに影響することを示す、方法。
- ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＤＧ１４：０、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２０：４ｎ６、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＦＡ２２：５ｎ６、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ３、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ２０：５ｎ３、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＣｄｍ１８：１ｎ９、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ２０：３ｎ９、ＴＧ１４：０、ＴＧ１４：１ｎ５、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ１８：３ｎ６、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２４：１ｎ９、Ｌ−カルニチンおよびブチロベタインからなる群より選択される第２の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップをさらに含み、前記第１および第２の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、前記薬剤がＰＰＡＲ−δに影響することを示す、請求項４１に記載の方法。
- 前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの上昇が、糖尿病状態の治療のための前記薬剤の有効性を示す、請求項４１に記載の方法。
- 薬剤の特徴を決定する方法であって、前記方法は、対象に前記薬剤を投与するステップと、ＣＥ１８：１ｎ７、ＣＥ１８：２ｎ６、ＣＥ２０：４ｎ６、ＣＥ２２：１ｎ９、ＣＥＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＤＧ１８：２ｎ６、ＦＡ１８：１ｎ７、ＦＡ１８：１ｎ９、ＦＡ２０：１ｎ９、ＦＡ２２：６ｎ３、ＦＡＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＬＹ１８：０、ＬＹ２０：４ｎ６、ＬＹ２２：６ｎ３、ＰＣ１５：０、ＰＣ２０：４ｎ６、ＰＣ２２：５ｎ６、ＰＣ２２：６ｎ３、ＰＥ１８：０、ＰＥ２２：６ｎ３、ＴＧ１８：２ｎ６、ＴＧ１８：３ｎ３、ＣＥ１６：０、ＤＧ１８：３ｎ３、ＤＧ２０：３ｎ６、ＤＧＴｏｔａｌ．ＬＣ、ＦＡ１８：２ｎ６、ＦＡ２０：２ｎ６、ＦＡ２０：３ｎ６、ＰＣ１８：２ｎ６、ＰＥ２０：２ｎ６、ＰＥｄｍ１８：０、ＰＥＴｏｔａｌ．ＬＣおよびＴＧＴｏｔａｌ．ＬＣからなる群より選択される少なくとも１種の第１の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップと、ＣＥ１６：１ｎ７、ＣＥ１８：１ｎ９、ＣＥ１８：３ｎ６、ＣＥ２０：３ｎ９、ＤＧ１４：０、ＤＧ１５：０、ＤＧ１６：０、ＤＧ１６：１ｎ７、ＦＡ１４：０、ＦＡ１４：１ｎ５、ＦＡ１５：０、ＦＡ１８：０、ＦＡ２０：０、ＦＡ２０：４ｎ６、ＦＡ２２：０、ＦＡ２２：２ｎ６、ＦＡ２２：５ｎ６、ＦＡ２４：１ｎ９、ＬＹ１６：１ｎ７、ＬＹ１８：１ｎ９、ＬＹ１８：３ｎ６、ＬＹ２０：３ｎ９、ＰＣ１６：１ｎ７、ＰＣ１８：１ｎ９、ＰＣ１８：３ｎ３、ＰＣ１８：３ｎ６、ＰＣ２０：２ｎ６、ＰＣ２０：３ｎ９、ＰＣ２０：４ｎ３、ＰＣ２０：５ｎ３、ＰＣｄｍ１６：０、ＰＣｄｍ１８：１ｎ９、ＰＥ１６：１ｎ７、ＰＥ１８：１ｎ７、ＰＥ２０：３ｎ９、ＴＧ１４：０、ＴＧ１４：１ｎ５、ＴＧ１６：０、ＴＧ１６：１ｎ７、ＴＧ１８：３ｎ６、ＴＧ１８：４ｎ３、ＴＧ２０：３ｎ９、ＴＧ２０：４ｎ６、ＴＧ２２：４ｎ６、ＴＧ２４：１ｎ９、Ｌ−カルニチンおよびブチロベタインからなる群より選択される少なくとも１種の第２の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップとを含み、前記第１の代謝産物マーカーの正常レベルからの低下および前記第２の代謝産物マーカーの正常レベルから上昇が、前記薬剤がＰＰＡＲ−δに影響することを示す、方法。
- 糖尿病状態を有する対象の前記糖尿病状態の治療に対する応答を判定する方法であって、前記対象への治療実施後に前記対象からのサンプル中の代謝産物マーカーのレベルを測定するステップを含み、前記１種以上の代謝産物マーカーが：ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：０の相対量；全脂肪酸含有量に対する全脂質中の１８：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；および全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；からなる群より選択される、方法。
- 前記サンプル中の第２の代謝産物マーカーを測定するステップをさらに含み、前記第２の代謝産物マーカーが：ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：０の相対量；全脂肪酸含有量に対する全脂質中の１８：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；および全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
- 前記サンプル中の第３の代謝産物マーカーを測定するステップをさらに含み、前記第３の代謝産物マーカーが：ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１４：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１６：１ｎ７の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：１ｎ９の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２２：６ｎ３の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：０の相対量；全脂肪酸含有量に対する全脂質中の１８：０の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＦＡ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：２ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＴＧ中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；全脂質中の全脂肪酸含有量に対する１８：３ｎ６の相対量；ＰＣ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；ＣＥ中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；および全脂質中の全脂肪酸含有量に対する２０：３ｎ６の相対量；からなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
- 前記糖尿病状態が、耐糖能異常、インスリン抵抗性、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、小児ＮＡＳＨ、肥満症、小児肥満症、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症、または妊娠糖尿病である、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖尿病状態が耐糖能異常である、請求項４８に記載の方法。
- 前記糖尿病状態がインスリン抵抗性である、請求項４８に記載の方法。
- 前記サンプルが血液、血漿、血清、または単離リポタンパク質画分である、請求項４５〜５０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マーカーの測定がクロマトグラフィー、イムノアッセイ、酵素アッセイ、または質量分析法を含む、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖尿病状態の治療がＰＰＡＲ−ガンマ作用薬、ＰＰＡＲ−アルファ作用薬、および／またはＰＰＡＲ−デルタ作用薬の投与を含む、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の方法。
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