CN101802620A - 糖尿病状况的代谢标志物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了用于评估对象的糖尿病状况的新方法，包括确定来自对象体液或组织的样品中代谢物的量。该方法可用于诸如诊断和监测胰岛素抵抗、前期糖尿病或对可改变糖尿病状况的药物的反应。

Description

糖尿病状况的代谢标志物及其使用方法

相关申请的交叉援引

本申请要求2007年2月22日提交的美国临时申请号60/902,976，2007年5月24日提交的美国临时申请号60/931,766以及2008年1月17日提交的美国临时申请号61/021,853的优先权，所述文献因而通过引用的方式完整地并入文本。

发明背景

在美国1500万人罹患有2型糖尿病。在人力和经济方面，糖尿病已成为当今国家耗费最高的疾病之一。在2002年治疗糖尿病的医疗护理和服务费估计已达到918亿美元。由于糖尿病所导致的生产能力丧失、残疾和过早死亡而带来的其他损失达402亿美元。每年有一百万的新病例被确诊，许多人并未意识到他们已患有这种疾病，直至他们发生包括心脏疾病、中风以及肾脏疾病的危及生命的并发症之一。

糖尿病归因于遗传和生活方式双重因素，其包括肥胖、年老、久坐的生活方式、高血压以及使用阻断或拮抗胰岛素功能的药物。因此，由于缺少预测诊断，没有单一因素可用于准确评估个体发展为该疾病的倾向。通常2型糖尿病通过检测空腹血糖、餐后2小时血糖或随机血糖(如果临床症状出现的话)来诊断。早期2型糖尿病患者通常无症状并且无患病意识；他们会在未控制糖尿病状况下生活多年直至症状最终出现。一旦症状出现，这些症状通常都是危及生命的并发症。糖尿病早期治疗可以延缓或阻止并发症的发展。

在一些个体中，特别是在疾病早期，针对前期糖尿病的治疗可以延缓或逆转疾病。高危人群中进行生活方式干预或二甲双胍治疗可使糖尿病的发病率分别降低58％或31％[1]。因此，可监控早期疾病进展并确定治疗方法有效性的以血浆为基础的检测方法，可极大改善疾病的治疗。2型糖尿病和脂质代谢

2型糖尿病存在多种发展机制[2，3]。脂肪代谢受损在2型糖尿病的发展中已经显示出重要的作用，然而所有参与胰岛素抵抗发展的遗传和环境因素尚不明了。在多人群中，空腹脂肪酸提高与肥胖的发展和胰岛素抵抗相关联，而且其成为2型糖尿病发展的独立预测因素[4，5]。

一个关于血浆脂肪酸水平提高和胰岛素抵抗发展的假说从脂肪组织入手[6-8]。扩增的脂肪细胞向血浆中释放炎症细胞因子，反馈性调节脂肪组织和其他组织对胰岛素的反应[9，10]。当脂肪细胞变得胰岛素抵抗时，它们不能抑制胰岛素反应性脂肪分解。这些脂肪细胞也不能贮存多余的脂肪，从而使进食后脂肪酸的摄取减少，导致血浆中脂肪酸过量。从脂肪组织释放的大量脂肪酸在缓慢地提高血浆脂肪酸水平同时使脂肪转移至包括肝脏、肌肉和胰腺的其他组织。

在肝脏，提高的脂肪酸刺激糖异生和来自肝脏的葡萄糖输出[11]。慢性高胰岛素血症和高血浆葡萄糖浓度刺激肝脏脂肪酸的重新合成[12，13]。然而，重新合成的脂肪酸实际数量很小，这种提高脂肪酸合成的状态也降低了肝脏脂肪酸氧化。这导致较高的甘油三酯酯化速率和提高甘油三酯作为极低密度脂蛋白的合成和分泌的利用率。伴随着多余的可利用的底物，肝细胞对胰岛素反应性降低也会提高低密度脂蛋白的释放[14，15]。从肝脏释放的多余的脂蛋白脂类称为脂肪酶活性底物，并向血浆释放游离脂肪酸以形成正反馈环路。

在肌肉中，提高的游离脂肪酸和肌细胞内脂质与受损的糖代谢紧密相关[16]。肌肉通过降低葡萄糖的摄入来应对缓慢提高的血浆脂肪酸，从而导致空腹和餐后血浆葡萄糖浓度提高[17，18]。肌肉组织也可能提高脂肪酸的摄取，降低脂肪酸的氧化，从而导致肌肉内的脂肪提高[19-21]。肌肉降低的氧化能力归因于线粒体失调，然而，这是胰岛素抵抗状态的后果还是该状态的诱因尚未明了。

外周胰岛素抵抗可不伴随显性糖尿病的发展而存在[22-25]。当胰腺β细胞通过提高胰岛素分泌代偿胰岛素抵抗的能力丧失时，2型糖尿病开始发展[26]。糖尿病进展伴随着胰腺β细胞的丧失，残余细胞胰岛素分泌基础率的提高以及这些细胞对葡萄糖反应的无能[27]。β-细胞功能丧失和细胞死亡归因于这些细胞慢性暴露于高水平脂肪酸和葡萄糖[28-30]。和肌肉类似，暴露于高浓度脂肪酸的β-细胞脂质氧化能力降低，细胞内甘油三酯升高。

2型糖尿病是一种脂肪代谢和糖代谢疾病[31]。尽管存在胰岛素抵抗和2型糖尿病发展的众多机制，但是脂肪代谢改变是共同的主题。尽管在脂肪代谢如何改变的准确性上个体和个体所组成的群体之间存在差异，但在伴有胰岛素抵抗的所有个体中脂肪贮存和代谢紊乱发生于胰岛素抵抗的很早阶段，并且可以作为上述疾病的标志。通过监测脂肪代谢物和全身脂肪代谢，就可以确定伴随着胰岛素抵抗和2型糖尿病所发生的脂质改变，通过病人改变的脂肪代谢进行分组，并预测哪些组对治疗有反应。已证实一些脂质可用于预测胰岛素抵抗的发展或诊断胰岛素灵敏度[32-37]。然而，可用于改善胰岛素抵抗预测或糖尿病状况诊断的特殊脂质的组合形式还未被显示。

所需要的是用于分类、诊断和监测前期糖尿病和胰岛素抵抗病人，以及确定糖尿病发展危险病人的更好的检测方法。过氧化物酶体增殖因子活化受体

过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPARs)是一组核受体异构体，其作为转录因子在细胞代谢中发挥作用[38]。这些受体与细胞代谢和细胞分化相关联。PPARs存在三种类型，其分别由独立的基因：α、δ和γ所产生。PPARα主要在肝脏、肾脏、心脏、肌肉和脂肪组织表达，但在其他组织以较低的水平表达。PPARδ在全身大多数组织中表达，但在皮肤、脂肪和脑中以较高的水平表达。PPARγ包括由同一基因表达的三种形式的蛋白质。γ1在所有组织中表达。γ2主要在脂肪组织中表达。γ3在脂肪组织、巨噬细胞和肠中表达。

每一种PPARs的功能和特异性均由其所具有的配体结合结构域的形状、共激活因子以及辅阻遏物来决定[39，40]。PPARs内源性配体为游离脂肪酸和类花生酸。许多种类的药物复合物为PPARs的外源性配体。贝特类药物例如安妥明和非诺贝特，均为PPARα配体并用于治疗胆固醇紊乱。噻唑类(TZDs)是PPARγ的配体，其可用于治疗糖尿病状况和脂肪代谢障碍。PPARδ的配体尚处于发展阶段，其可用于提高脂肪酸氧化和改善胰岛素敏感性。

可改变PPARs功能的试剂包括激动剂、部分激动剂、拮抗剂、双激动剂、选择性受体调节剂；以及可活化或抑制这些受体活性的试剂例如抗体。也可以包括那些可以影响PPAR转录调控的基因的试剂，这些试剂可以改变PPARs共激活因子和辅阻遏物的结合。类花生酸

类花生酸由多烯脂肪酸针对各种不同的生物学刺激所合成。体液和组织存在的大部分氧化型脂肪酸均是通过急性调节酶(类)的作用由多不饱和脂肪酸特殊生物合成的。对由此产生的不稳定过氧化物、环氧化物或过氧化氢衍生物的进一步转化会产生一系列通常可引起强烈生物学反应的化合物。在人类中，花生四烯酸是氧化型衍生物最重要的前体，这些化合物通常被称为类花生酸(由20个碳链长度的脂肪酸衍生)。动物组织中绝大部分花生四烯酸的初级氧化物以及其他脂肪酸均由环氧合酶(前列腺素内过氧化物合酶)和脂肪氧化酶催化[41]，并且可以产生大量被氧化的衍生物，例如前列腺素H2，白三烯A4以及各种脂肪酸过氧化氢。这些化合物可被包括前列腺素E，D和F合成酶、血栓烷A合成酶、前列环素合成酶、白三烯A4水解酶和白三烯C4合成酶的次级酶进一步修饰以产生前列腺素、白三烯和血栓烷A家族成员[42]。P-450单加氧酶活性也可以导致环氧、羟基和二羟基衍生物的形成，而花生四烯酸和其他多不饱和脂肪酸的非酶氧化可导致异前列腺素类化合物的形成[43]。综上所述，类花生酸发挥多种显著的生物学效应，这些生物学效应包括从诸如应对出血的血液血小板聚集，应对损伤和感染的免疫细胞募集等的急性细胞过程到诸如繁殖等的生理学过程。毫不奇怪的是，已经表明类花生酸的调节障碍与诸如炎性反应、自身免疫、癌症和动脉粥样硬化等的病理进展有关。炎症是糖尿病的关键组成部分并且参与并发症的发展。此外，特异性类花生酸可结合活化PPARs。改变糖尿病类花生酸的产生是治疗糖尿病以及其他与多不饱和脂肪酸相关的炎症状态的基础。酰基肉碱

肉碱(L-3-三甲基羟基丁酰甜菜碱)是在哺乳动物细胞代谢中有多种确定作用的内源性小分子代谢物。肉碱最佳的生物化学功能是作为媒介所介导的从辅酶A到肉碱的活性羧酸(“酰”基)的可逆性转运。酰基肉碱作为肉碱脂酰转移酶I的底物将脂肪酸的等价物从细胞胞质转运到线粒体内部，在线粒体内它们作为β-氧化的底物。在这方面，酰基肉碱的形成是线粒体中长链脂肪酸氧化的关键。与酰基肉碱形成和转运各方面有关的基因的遗传突变是一系列先天性代谢缺陷的基础，这些代谢缺陷多可以通过血液中过度积累的酰基肉碱来诊断(WO2003/104802)[44]。具有上述缺陷的个体遭受到各种形式的代谢能量不足。肉碱的另外一个功能是转运来自酮体和氨基酸代谢的代谢物并形成短链酰基肉碱以保护细胞免于酰基辅酶A累积所带来的潜在毒性[45]。因此，细胞包含肉碱和各种链长的酰基肉碱，这些酰基肉碱组成大范围的特殊酰基肉碱(例如，肉豆蔻碱肉碱)。在已公开的文献中，总肉碱是指游离肉碱和酰基肉碱之和。总肉碱浓度在空腹人群中升高，然而，其水平由于肥胖症和糖尿病而降低[46-48]。特殊酰基肉碱例如乙酰肉碱的血浆水平与血浆中酮体的浓度密切相关[46，47，49，50]。在肌肉和心肌中，酰基肉碱种类的分布和浓度由于糖尿病和缺血而改变[51]。在1型和2型糖尿病，肉碱和酰基肉碱的下降水平导致了通过补充这些化合物以阻止或治疗这些疾病(美国专利申请4,362,719，美国专利申请7,060,295)。

本文中提到的全部出版刊物、专利、专利申请、互联网网址和登录号/数据库序列(包括多核苷酸序列和多肽序列)通过引用方式完整地整合入本文以达到全部目的，其整合程度与每个单独的出版物、专利、专利申请、互联网网址或登录号/数据库序列通过引用方式具体及个别地表示的程度相同。

发明概述

一方面，本发明提供一种评估对象糖尿病状况的方法，其中所述方法包括测定来自对象的样品中一种或多种代谢标志物的水平。在一些实施方案中，所述一种或多种代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal：LC，TG16:1n7，FSTotal：LC，PCdm，CE18:1n9，PC18:1n9和PE16:0。在一些实施方案中，所述方法包括将所述一种或多种标志物与糖尿病状况的存在、缺失、发生风险、进展、恢复、和/或严重性相关联的步骤。

另一方面，本发明提供一种评估糖尿病对象对糖尿病治疗的反应的方法，所述方法包括测定来自给予治疗的对象的样品内一种或多种代谢标志物的水平。在一些实施方案中，所述的一种或多种代谢标志物选自如下一组：14:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；14:0相对于总脂质内总脂肪酸量的相对量；16:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量。

另一方面，本发明进一步提供评估对象糖尿病状况水平的方法，所述方法包括测定来自对象的体液样品内脂代谢物的量。在一个实施方案中，所述脂代谢物是脂质类中存在的脂肪酸。在一个实施方案中，所述脂类选自如下一组：游离脂肪酸、甘油二酯、溶血磷脂酰胆碱、总脂肪酸、甘油三酯、胆固醇酯、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。在一个实施方案中，所述代谢物的量是所述样品中脂肪酸相对于一种或多种脂质类的脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一个实施方案中，所述相对量选自如下一组：(a)所述样品中脂肪酸相对于甘油三酯内总脂肪酸含量的相对量；(b)所述样品中脂肪酸相对于游离脂肪酸内总脂肪酸含量的相对量；(c)所述样品中脂肪酸相对于磷脂酰胆碱内总脂肪酸含量的相对量；(d)所述样品中脂肪酸相对于磷脂酰乙醇胺内总脂肪酸含量的相对量；(e)所述样品中脂肪酸相对于胆固醇酯内总脂肪酸含量的相对量；(f)所述样品中脂肪酸相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一个实施方案中，所述脂肪酸选自如下一组：CE14.0，CE16.0，CE20.0，CE16:1n7，CE18.1n7，CE18.1n9，CE18.2n6，CE18.3n6，CE22:2n6，CE20.3n9，CE22.5n6，DG16:0，DG18.0，DG18.2n6，DG18.3n6，DG20:0，DG20.3n6，DG20.3n9，DG22.1n9，FA14.0，FA15.0，FA16.0，FA16.1n7，FA18.0，FA18.1n9，FA18.1n7，FA18.2n6，FA20.4n6，FA22.2n6，FA22.4n6，FA20.5n3，FA22.6n3，FA24.1n9，LY18.0，LY16.1n7，LY18:1n7，LY18.1n9，LY20.3n9，LY18.2n6，LY20:3n6，LY22:4n6，LY22:5n3，PC14.0，PC16.1n7，PC18.0，PC15.0，PC18.1n7，PC18.1n9，PC18.2n6，PC18.3n6，PC18.3n3，PC20.1n9，PC20:3n9，PC20:4n3，PC20.2n6，PC20.4n6，PC22.4n6，PC22.5n3，PCdm16.0，PCdm18.0，PCdm18.1n9，PCdm18:1n7，PE14.0，PE16.0，PE20.0，PE16.1n7，PE18.1n9，PE18:3n6，PE20.0，PE20.1n9，PE20:3n9，PE20:3n6，PE20.4n6，PE20.5n3，PEdm16.0，PEdm18.0，TG14.0，TG14.1n5，TG16.0，TG20.0，TG16.1n7，TG18.1n7，TG18.1n9，TG18.2n6，TG20.2n6，TG20.3n6，TG20.3n9，TG22.2n6，TG22:4n6，CETotal：LC，TGTotal：LC，DG Total：LC，FSTotal：LC，AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0，AC3:0，AC12:0，L-肉碱和AC4:0。

在一个实施方案中，所述样品选自由血液、血浆、血清、分离的脂蛋白成分、唾液、尿液、淋巴液和脑脊液所组成的组。在另一实施方案中，所述样品选自由血液、血浆、血清或分离的脂蛋白成分所组成的组。在一个实施方案中，所述样品是淋巴液或脑脊液。

评估对象糖尿病状况的方法可用于糖尿病状况的诊断、监测、评估其严重性和/或评估其进展或恢复，其中所述糖尿病状况选自由糖尿病、2型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量受损、空腹血糖受损、前期糖尿病、代谢综合征、肝脂肪变性、胰岛素敏感性、高胰岛素血症、肌肉脂肪变性、高脂血症、高胆固醇血症所组成的组。

本发明又一方面，提供了评估对象对调节PPARγ作用的干预所产生的反应的方法，所述方法包括测定来自对象的体液样品中脂质代谢物的量。在一个实施方案中，所述脂代谢物是脂质类中存在的脂肪酸。在一个实施方案中，所述脂质类选自如下一组：游离脂肪酸、甘油二酯、溶血磷脂酰胆碱、总脂肪酸、甘油三酯、胆固醇酯、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。在一个实施方案中，所述代谢物的量是所述样品中脂肪酸相对于一种或多种脂质类的脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一个实施方案中，所述相对量选自如下一组：(a)所述样品中脂肪酸相对于甘油三酯内总脂肪酸含量的相对量；(b)所述样品中脂肪酸相对于游离脂肪酸内总脂肪酸含量的相对量；(c)所述样品中脂肪酸相对于磷脂酰胆碱内总脂肪酸含量的相对量；(d)所述样品中脂肪酸相对于磷脂酰乙醇胺内总脂肪酸含量的相对量；(e)所述样品中脂肪酸相对于胆固醇酯内总脂肪酸含量的相对量；(f)所述样品中脂肪酸相对于全部脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一个实施方案中，所述脂肪酸选自如下一组：PC20:4n3，PC16:1n7，CE16:1n7，CE18:1n9，LY20:3n6，PC18:1n9，CE20:2n6，FA24:0，PE20:3n9，CE20:3n9，PC20:3n9，PE20:3n6，LY18:1n7，TG16:1n7，FA14:0，FA16:1n7，FA22:6n3，FA20:5n3，PC20:2n6，CETotal：LC，TG16:0，PC20:3n6，PE18:1n7，PE18:2n6，CE18:0，PE16:1n7，CE18:1n7，PE16:0，LY20:3n9，PC18:1n7，LY20:1n9，CE14:0，FA18:1n7，TG14:0，PC20:1n9，CE20:3n6，TG18:1n7，LY18:1n9，LY16:0，PC16:0，DGTotal：LC，DG16:0，DG18:0，LYTotal：LC，PETotal：LC，PC20:4n6，CE20:4n6，TG22:4n6，PC20:0，LY22:5n3，FA18:1n9，DG18:1n9，LY20:5n3，PC22:6n3，FATotal：LC，TG22:6n3，PE20:4n6，LY18:0，PC18:0，FA22:5n3，CE18:2n6，LY20:4n6，FA18:2n6，LY18:2n6，DG18:2n6，PC18:4n3，LY18:3n3，TG20:5n3，DG20:4n6，TG20:4n6，PC18:3n3，TG18:3n3，Pedm，TG18:4n3，TG18:2n6，PCdm16:0，PEdm18:0，PEdm18:1n9，PC14:0，TG22:0，TG18:3n6，CE16:0，SP18:0。

在一个实施方案中，所述样品选自由血液、血浆、血清、分离的脂蛋白成分、唾液、尿液、淋巴液和脑脊液所组成的组。在另一实施方案中，所述样品选自由血液、血浆、血清或分离的脂蛋白成分所组成的组。在一个实施方案中，所述样品是淋巴液或脑脊液。

本发明又一个方面，提供评估对象对调节PPARα作用的干预所产生的反应的方法，所述方法包括测定来自对象的体液样品中脂质代谢物的量。在一个实施方案中，所述脂代谢物是脂质类中存在的脂肪酸。在一个实施方案中，所述脂质类选自如下一组：游离脂肪酸、甘油二酯、溶血磷脂酰胆碱、总脂肪酸、甘油三酯、胆固醇酯、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。在一个实施方案中，所述代谢物的量是所述样品中脂肪酸相对于一种或多种脂质类的脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一个实施方案中，所述相对量选自如下一组：(a)所述样品中脂肪酸相对于甘油三酯内总脂肪酸含量的相对量；(b)所述样品中脂肪酸相对于游离脂肪酸内总脂肪酸含量的相对量；(c)所述样品中脂肪酸相对于磷脂酰胆碱内总脂肪酸含量的相对量；(d)所述样品中脂肪酸相对于磷脂酰乙醇胺内总脂肪酸含量的相对量；(e)所述样品中脂肪酸相对于胆固醇酯内总脂肪酸含量的相对量；(f)所述样品中脂肪酸相对于全部脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一个实施方案中，所述脂肪酸选自如下一组：CE16:1n7，CE18:1n9，CE18:3n6，CE20:3n9，CE20:4n6，DG14:0，DG14:1n5，DG15:0，DG16:0，DG18:0，DG20:4n6，DG22:6n3，DG24:0，FA14:1n5，FA15:0，FA16:0，FA18:0，FA20:0，FA22:0，FA22:1n9，FA24:0，FA24:1n9，LY16:0，LY18:3n6，LY20:4n3，PC16:0，PC16:1n7，PC18:1n9，PC18:3n6，PC18:4n3，PC20:2n6，PC20:3n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PCdm16:0，PCdm18:1n7，PE16:1n7，PEdm16:0，PEdm18:1n7，TG15:0，TG16:0，TG16:1n7，TG20:3n9，TG20:4n6，TG22:4n6，TG22:5n6，TG24:0，TG18.3n6，TG18.4n3，CE18:2n6，CETotal：LC，DG18:1n7，DG18:1n9，DG18:2n6，DGTotal：LC，FA18:1n9，FA18:2n6，FA20:1n9，FATotal：LC，PC18:2n6，PC22:5n3，PE18:0，PE22:0，PE22:1n9，TG18:2n6，TG18:3n3，TGTotal：LC。

在一个实施方案中，所述样品选自由血液、血浆、血清、分离的脂蛋白成分、唾液、尿液、淋巴液和脑脊液所组成的组。在另一实施方案中，所述样品选自由血液、血浆、血清或分离的脂蛋白成分所组成的组。在一个实施方案中，所述样品是淋巴液或脑脊液。

本发明又一个方面，提供评估对象对调节PPARδ作用的干预所产生的反应的方法，所述方法包括测定来自对象的体液样品中脂质代谢物的量。在一个实施方案中，所述脂代谢物是脂质类中存在的脂肪酸。在一个实施方案中，所述的脂质类选自如下一组：游离脂肪酸、甘油二酯、溶血磷脂酰胆碱、总脂肪酸、甘油三酯、胆固醇酯、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。在一个实施方案中，所述代谢物的量是所述样品中脂肪酸相对于一种或多种脂质类的脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一个实施方案中，所述相对量选自如下一组：(a)所述样品中脂肪酸相对于甘油三酯内总脂肪酸含量的相对量；(b)所述样品中脂肪酸相对于游离脂肪酸内总脂肪酸含量的相对量；(c)所述样品中脂肪酸相对于磷脂酰胆碱内总脂肪酸含量的相对量；(d)所述样品中脂肪酸相对于磷脂酰乙醇胺内总脂肪酸含量的相对量；(e)所述样品中脂肪酸相对于胆固醇酯内总脂肪酸含量的相对量；(f)所述样品中脂肪酸相对于全部脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一个实施方案中，所述脂肪酸选自如下一组：CE16:1n7，CE18:19，CE18:3n6，CE20:3n9，DG14:0，DG15:0，DG16:0，DG16:1n7，FA14:0，FA14:1n5，FA15:0，FA18:0，FA20:0，FA20:4n6，FA22:0，FA22:2n6，FA22:5n6，FA24:1n9，LY16:1n7，LY18:1n9，LY18:3n6，LY20:3n9，PC16:1n7，PC18:1n9，PC18:3n3，PC18:3n6，PC20:2n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PC20:5n3，PCdm16:0，PCdm18:1n9，PE16:1n7，PE18:1n7，PE20:3n9，TG14:0，TG14:1n5，TG16:0，TG16:1n7，TG18:3n6，TG18:4n3，TG20:3n9，TG20:4n6，TG22:4n6，TG24:1n9，L-肉碱和丁基甜菜碱(butyrobetaine)，CE18:1n7，CE18:2n6，CE20:4n6，CE22:1n9，CE Total.LC，DG18:2n6，FA18:1n7，FA18:1n9，FA20:1n9，FA22:6n3，FATotal.LC，LY18:0，LY20:4n6，LY22:6n3，PC15:0，PC20:4n6，PC22:5n6，PC22:6n3，PE18:0，PE22:6n3，TG18:2n6，TG18:3n3，CE16:0，DG18:3n3，DG20:3n6，DGTotal.LC，FA18:2n6，FA20:2n6，FA20:3n6，PC18:2n6，PE20:2n6，PEdm18:0，PETotal.LC和TGTotal.LC。

在一个实施方案中，所述样品选自由血液、血浆、血清、分离的脂蛋白成分、唾液、尿液、淋巴液和脑脊液所组成的组。在另一实施方案中，所述样品选自由血液、血浆、血清或分离的脂蛋白成分所组成的组。在一个实施方案中，所述样品是淋巴液或脑脊液。

其它生物标志物和检测法可用于糖尿病状况的诊断、监测、评估其严重性和进展或恢复，或用于评估对调节PPAR作用的干预所产生的反应的方法。在一个实施方案中，所述方法还包括：(c)确定来自对象的体液或细胞样品中丙二酸单酰-CoA或丙二酸单酰肉碱的水平；(d)确定来自对象的体液或细胞样品中酰基肉碱，游离肉碱或丁基甜菜碱的水平；和/或(e)确定来自对象的体液或细胞样品中固醇或胆汁酸的水平。在一个实施方案中，所述酰基肉碱是表2中的酰基肉碱。在一个实施方案中，所述固醇或胆汁酸是表3中的固醇或胆汁酸。在另一实施方案中，所述方法还包括确定来自对象的体液或细胞样品中类花生酸的水平的步骤。在一个实施方案中，所述类花生酸是表4中的类花生酸。在另一实施方案中，所述方法还包括确定来自对象的体液或细胞样品中细胞因子、趋化因子、脂肪细胞因子、瘦素、肿瘤细胞坏死因子(TNF)或C-反应蛋白的水平的步骤。在一个实施方案中，所述细胞因子、趋化因子、脂肪细胞因子、瘦素、肿瘤细胞坏死因子(TNF)、IL-6或C-反应蛋白。

本发明另一个方面，提供评估对象糖尿病状况的方法，所述方法包括测定来自对象的样品中第一代谢标志物的水平，所述第一代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal：LC，TG16:1n7，FSTotal：LC，PCdm，CE18:1n9，PC18:1n9和PE16:0。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CE Total::LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal：LC，TG16:1n7，FSTotal：LC，PCdm和PE16:0。在一些实施方案中，所述脂质代谢物的量为绝对量(例如，以nmol/g血浆或血清表示)。在一些实施方案中，所述脂质代谢物的量为相对量(例如，以一种或多种脂肪酸相对于一个或多个脂质类内总脂肪酸含量的相对量表示)。在一些实施方案中，所述标志物选自胆固醇酯(CE)、甘油二酯(DG)、游离脂肪酸(FA)、溶血磷脂酰胆碱(LY)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)和甘油三酯(TG)所组成的脂质类，所指定的脂肪酸组分量化为所指定的脂质类中总脂肪酸的比例(例如，表示为所述脂肪酸在一种或多种脂质类中的摩尔百分比组成)。在一些实施方案中，所述标志物选自酰基肉碱(AC)脂质类，所指定的脂肪酸-肉碱酯以绝对值计算(例如，表示为nmol/g血浆或血清)。在一些实施方案中，第一代谢标志物的水平用于表明糖尿病状况的存在、缺失或严重性。在一些实施方案中，选自这个组的第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十代谢标志物也被检测，所述被测标志物的水平可表明糖尿病状况的存在、消失或加重。在一些实施方案中，所述第一(和/或第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十)代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TG14:0，TG Total：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0和CE18:2n6。在一些实施方案中，所述第一(和/或第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十)代谢标志物选自如下一组：AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0，AC12:0，TG14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和PC18:1n9。在一些实施方案中，所述第一(和/或第二、第三、第四、第五和/或第六)代谢标志物选自如下一组：AC6:0，AC8:0，AC10:0，TG14:0，FA16:1n7和/或PC18:1n9。在一些实施方案中，所述糖尿病状况为糖耐量受损，胰岛素抵抗，胰岛素敏感、肝脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，儿童NASH，肥胖症，儿童肥胖症，代谢综合征，多囊卵巢疾病或妊娠期糖尿病。在一些实施方案中，所述糖尿病状况为前期糖尿病状况。在一些实施方案中，所述糖尿病状况为糖耐量受损或胰岛素抵抗。在一些实施方案中，所述样品为血液、血浆、血清或分离的脂蛋白组分。在一些实施方案中，测定所述第一代谢标志物的水平的方法包括色谱法、免疫测定法、酶测定法或质谱法。在一些实施方案中，评估糖尿病状况的方法是糖尿病状况的诊断、鉴别、监测和/或评估其严重性的方法。在一些实施方案中，监测所述对象对糖尿病状况治疗的反应(其包括但不局限于使用PPARs-γ激动剂，PPARs-α激动剂和/或PPARs-δ激动剂的治疗)。

本发明又一个方面，提供评估对象糖尿病状况的方法，所述方法包括测定来自对象的样品中第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十代谢标志物的水平，其中所述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal::LC，PE161n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal：LC，TG16:1n7，FSTotal：LC，PCdm，CE18:1n9，PC18:1n9，和PE16:0。在一些实施方案中，选自所述组的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十代谢标志物(以独立或者联合形式)的水平指示糖尿病状况的存在、缺失、发生风险和/或程度(或严重性)。在一些实施方案中，所述方法又包括所述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十代谢标志物的水平与所述糖尿病状况的存在、缺失、发生风险和/或程度(或严重性)关联。在一些实施方案中，如果所测定的标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TGTotal：LC，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal：LC，FSTotal：LC或PCdm，那么所述标志物与糖尿病状况的存在、缺失、发生风险或严重性正相关。在一些实施方案中，如果所测定的标志物选自如下一组：TG14:0，PE16:1n7，PE20:0，PC18:2n6，DG18:0和CE18:2n6，CE16:1n7，CE18:1n9，PC16:1n7，PC18:1ln9，FA16:1n7，FA18:1n9，TG16:1n7或PE16:0，那么所述标志物与糖尿病状况的存在、缺失、发生风险或严重性负相关。在一些实施方案中，所述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十代谢标志物选自如下一组：AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0，AC12:0，TG14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和PC18:1n9。在一些实施方案中，所测定的脂质代谢物的量为绝对量(例如，以nmol/g血浆或血清表示)。在一些实施方案中，所测定的脂质代谢物的量为相对量(例如，表示为一种或多种脂肪酸相对于一个或多个脂质类内总脂肪酸含量的相对量)。在一些实施方案中，所述标志物选自胆固醇酯(CE)、甘油二酯(DG)、游离脂肪酸(FA)、溶血磷脂酰胆碱(LY)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)和甘油三酯(TG)脂质类，所指定的脂肪酸组分量化为所指定的脂质类中总脂肪酸的比例(例如，表示为所述脂肪酸在一种或多种脂质类中的摩尔百分比组成)。在一些实施方案中，所述标志物选自酰基肉碱(AC)脂质类，所指定的脂肪酸-肉碱酯以绝对值计算(例如，表示为nmol/g血浆或血清)。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物的水平指示糖尿病状况的存在、缺失或严重性。在一些实施方案中，所述第一(和/或第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十)代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0和CE18:2n6。在一些实施方案中，所述第一(和/或第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十)代谢标志物选自如下一组：AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0，AC12:0，TG14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和PC18:1n9。在一些实施方案中，所述第一(和/或第二、第三、第四、第五和/或第六)代谢标志物选自如下一组：AC6:0，AC8:0，AC10:0，TG14:0，FA16:1n7和/或PC18:1n9。在一些实施方案中，糖尿病状况为糖耐量受损，胰岛素抵抗，肝脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，儿童NASH，肥胖症，儿童肥胖症，代谢综合征，多囊卵巢疾病或妊娠期糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病状况为糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病状况为前期糖尿病状况(例如，前期糖尿病)。在一些实施方案中，糖尿病状况为糖耐量受损或胰岛素抵抗。在一些实施方案中，所述样品为血液、血浆、血清或分离脂蛋白组分。在一些实施方案中，测定所述第一代谢标志物的方法包括色谱法、免疫检测法、酶测定法或质谱法。在一些实施方案中，所述评估糖尿病状况的方法为糖尿病状况的诊断、鉴别、检测和/或评估其严重性，和/或评估糖尿病状况进展或恢复的方法。在一些实施方案中，所述方法又包括(1)确定一个或多个糖尿病状况的危险度因子，并且将所述危险度因子与糖尿病状况的存在、发生风险或严重性相关联；(2)检测额外的生化标志物水平，并且将所述水平与糖尿病状况的存在、发生风险或严重性相关联。

本发明另一方面，提供一种评估具有糖尿病状况的对象对糖尿病状况治疗的反应的方法，所述方法包括测定来自给予所述治疗的对象的样品中代谢标志物的水平，其中一个或多个代谢标志物选自如下一组：14:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；14:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一些实施方案中，所述方法又包括测定来自所述组的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和/或第十代谢标志物的水平。通常，样品中所述脂肪酸相对于一个或多个脂质类的脂质内总脂肪酸含量的相对量是以所述脂肪酸在一个或多个脂质类内的摩尔百分比组成计算。在一些实施方案中，所述标志物的水平可表明糖尿病状况的存在或缺失。在一些实施方案中，所述标志物的水平可表明糖尿病状况的严重性。在一些实施方案中，糖尿病状况为糖耐量受损，胰岛素抵抗，胰岛素敏感，肝脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，儿童NASH，肥胖症，儿童肥胖症，代谢综合征，多囊卵巢疾病或妊娠期糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病状况为糖耐量受损或胰岛素抵抗。在一些实施方案中，所述样品为血液、血浆、血清或分离脂蛋白组分。在一些实施方案中，测定所述标志物的方法包括色谱法、免疫测定法、酶测定法或质谱法。在一些实施方案中，糖尿病状况的治疗包括给予PPARs-γ激动剂，PPARs-α激动剂和/或PPARs-δ激动剂。

本发明另一方面，提供一种鉴别或监测糖尿病状况的方法，所述方法包括测定来自对象的样品中第一代谢标志物的水平，其中所述第一代谢标志物选自如下一组：15:0，16:0，16:1n7，18:0，18:1n7，18:1n9，18:2n6，18:3n6，20:0，20:2n6，20:3n6，20:3n9，20:4n3，20:4n6，22:2n6，22:4n6，22:5n3，24:0，24:1n9，FAn3，CEn6，Pen6，PCn7，CEn7，TGn7，PCn9，CEn9，FAn9，PUFA，MUFA，SAT，PCLC，TGLC，PELC，LYLC和DGLC，并且其中所述第一代谢标志物的水平作为糖尿病状况的特征。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物的水平为该第一代谢标志物在一类代谢物中的水平。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物为16:1n7，18:1n9，dm18:1n7，t18:2n6，20:0，20:3n9，20:4n3，20:4n6，22:5n3，PUFA或MUFA，并且所述第一代谢标志物的水平为该第一代谢标志物在磷脂酰胆碱中的水平。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物为22:2n6或22:4n6，并且所述第一代谢标志物的水平为该第一代谢标志物在甘油三酯中的水平。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物为16:0，16:1n7，18:1n9，20:2n6，20:3n9，20:4n6，22:2n6，PUFA或MUFA，并且所述第一代谢标志物的水平为该第一代谢标志物在胆固醇酯中的水平。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物为18:1n7，20:3n6，22:4n6，22:5n3或24:1n9，并且所述第一代谢标志物的水平为该第一代谢标志物在溶血磷脂酰胆碱中的水平。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物为16:0或20:0，并且所述第一代谢标志物的水平为该第一代谢标志物在神经鞘磷脂中的水平。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物为15:0，18:0或SAT，并且所述第一代谢标志物的水平为该第一代谢标志物在1，2-甘油二酯中的水平。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物为18:1n9或24:0，并且所述第一代谢标志物的水平为该第一代谢标志物在游离脂肪酸中的水平。在一些实施方案中，所述第一代谢标志物为18:3n6，20:3n6或20:3n9，并且所述第一代谢标志物的水平为该第一代谢标志在磷脂酰乙醇胺中的水平。在一些实施方案中，对象被给予治疗剂，并且其中所述第一代谢标志物的水平指示该治疗剂对糖尿病状况治疗的有效性。在一些实施方案中，对象接受食物疗法，并且其中所述第一代谢标志物的水平指示该食物疗法对糖尿病状况治疗的有效性。在一些实施方案中，所述方法包括测定选自所述组的第二、第三和/或第四代谢标志物的水平，所述组为如下一组：PC16:1n7，PC18:1n9，PCt18:2n6，PCdm18:1n7，PC20:0，PC20:4n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PC22:5n3，PCn9，PCn7，PCMUFA，PCLC，CEn7，CEn9，CE16:1n7，CE18:1n9，CE20:3n9，CE20:2n6，CEMUFA CEn6，CE16:0，CE20:4n6，CE22:2n6，CEPUFA，SP20:0，TG22:2n6，TG22:4n6，PCn6，PCPUFA，FAn9，FA18:1n9，LY22:4n6，LY22:5n3，LY18:1n7，LY20:3n6，LY24:1n9，LYLC，DGSAT，DG15:0，DG18:0，DGLC，PE18:3n6，PE20:3n6，PE20:3n9，PELC，TGn7，TGLC，FAn3，FA24:0和SP16:0，其中所述第二、第三和/或第四代谢标志物的水平作为糖尿病状况的特征。在一些实施方案中，糖尿病状况为脂肪变性、胰岛素抵抗、或2型糖尿病、前期糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素敏感性、代谢综合征、高胰岛素血症、肝脂肪变性、肌肉脂肪变性、高脂血症、高胆固醇血症。在一些实施方案中，所述样品为血液、组织、或血浆、血清、尿液、或脑脊液。相关组织包括脂肪、肌肉、肾脏、肝脏、血管内皮细胞。在一些实施方案中，测定所述第一代谢标志物的方法包括色谱法、免疫测定法、酶测定法或质谱法。

在前述每一方面以及文本中所述的其他方面的一些实施方案中，对象是哺乳动物，如人或家养动物。在一个实施方案中，所述哺乳动物是灵长类动物。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人。在一个实施方案中，所述对象正在接受肥胖手术治疗的评价或已接受肥胖手术治疗。在一个实施方案中，所述对象正在接受减肥监测。

本发明的其他方面，提供在本发明方法中使用的试剂盒。在一个实施方案中，该试剂盒包含(a)针对脂肪酸的抗体；和(b)使用说明书。在一个实施方案中，该试剂盒还包含(c)针对第二脂肪酸的第二抗体。在一个实施方案中，该试剂盒还包含(d)针对第三脂肪酸的第三抗体。

尽管就马库什分组或其他可选分组方面在本文中描述了本发明的方面或实施方案，然而本发明不仅包括作为整体所列出的完整分组，还分别包括该组的每个成员以及主要分组的全部可能亚组，还包括一个或多个分组成员不存在情况下的主要分组。本发明还构思在要求保护的本发明中清楚地排除所述任意分组成员的一个或多个。

附图简述

图1是所选代谢物的ROC(受试者工作特征)曲线。在这些分析中所使用的代谢物测量来自空腹血浆，并且被用来预测葡萄糖耐量。每幅图底部的AUC测量是曲线下面积并且代表葡萄糖耐量预测效率。正如图(右下角)中清晰所示，相对于空腹葡萄糖检测，许多脂质代谢物是更好的AUC葡萄糖预测因子。

图2单独通过TG14:0预测葡萄糖耐量(左图)以及与空腹葡萄糖结合(右图)的ROCs。较之单独使用TG14:0和空腹葡萄糖，联合使用TG14:0和空腹葡萄糖的AUC得到极大的改善。左图中灰色线是单一空腹葡萄糖的ROC。

发明详述

一方面，本发明提供一种评估对象糖尿病状况的方法，所述方法包括测定来自对象的样品内一个或多个代谢标志物的水平。在一些实施方案中，所述一个或多个代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal：LC，TG16:1n7，FSTotal：LC，PCdm，CE18:1n9，PC18:1n9，和PE16:0。在一些实施方案中，所述方法包括将所述一个或多个代谢标志物的水平与糖尿病状况的存在、缺失、发生风险、进展、恢复和/或严重性相关联的步骤。

另一方面，本发明提供一种评估具有糖尿病状况的对象对糖尿病状况治疗反应的方法，所述方法包括测定来自给予所述治疗的对象的样品中一个或多个代谢标志物的水平。在一些实施方案中，所述一个或多个代谢标志物选自如下一组：14:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；14:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；20:6n3相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量。

在此提供发明的其他方面。定义

“一种(A)”，“一个(an)”和“该(the)”包括复数指称，除非上下文清楚的另外声明。

如本文中所用，“体液”包括但不局限于，诸如血液、血浆、血清、分离的脂蛋白组分、唾液、尿液、淋巴液、脑脊液和胆汁之类的流体。

如本文中所用，“脂质类”代表了脂质种类，例如中性脂质、磷脂、游离脂肪酸、总脂肪酸、甘油三酯、胆固醇酯、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、甘油二酯、溶血磷脂酰胆碱、游离胆固醇、单酰甘油酯、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和神经鞘磷脂。

除非另外定义，否则化学术语如本领域已知的那样使用。

可以理解在用语言“包含”描述实施方案的情况下，还提供就“由......组成”和/或“基本上由......组成”方面所述的类似实施方案。

如本文中所用，与状况或紊乱“正相关”或“正关联”的代谢物(或其他生物标志物)包括那些水平或浓度随所述紊乱相对于正常对照对象或正常对照参考而增加的代谢物。与状况或紊乱“负相关”或“负关联”的代谢物(或其他生物标志物)包括那些水平或浓度随所述紊乱相对于正常对照对象或正常对照参考而降低的代谢物。

再者，尽管就马库什分组或其他可选分组方面在本文中描述了本发明的方面或实施方案，然而本发明不仅包括作为整体所列出的完整分组，还分别包括该组的每个成员以及主要分组的全部可能亚组，还包括一个或多个分组成员不存在情况下的主要分组。本发明还构思在要求保护的本发明中清楚地排除所述任意组成员的一个或多个。糖尿病状况的定量替代标志物

在一些实施方案中，本发明提供一种评估糖尿病状况(condition)的方法。在一些实施方案中，对糖尿病状况的评估包括糖尿病状况的诊断、分类、鉴别、检测、确定发生风险的可能性、确定程度(或严重性)，和/或评估其进展和/或恢复。在一些实施方案中，糖尿病状况为前期糖尿病状况。在一些实施方案中，糖尿病状况为胰岛素抵抗。在一些实施方案中，糖尿病状况为糖耐量受损。(该术语“葡萄糖耐量受损”在本文中可与“葡萄糖不耐受”替换使用。)在一些实施方案中，糖尿病状况为空腹血糖受损。在一些实施方案中，糖尿病状况为前期糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病状况为一种形式的糖尿病。

在一些实施方案中，本发明提供可用于糖尿病状况病人诊断、分类、和/或检测的检测方法，其中所述状况选自如下一组：糖尿病，2型糖尿病，胰岛素抵抗，糖耐量受损，空腹血糖受损，前期糖尿病，代谢综合征，肝脂肪变性，胰岛素敏感性，高胰岛素血症，肝脂肪变性，肌肉脂肪变性，高脂血症，高胆固醇血症。在一些实施方案中，本发明提供可用于糖尿病状况病人的诊断、分类、和/或检测的检测方法，其中所述状况选自如下一组：口服糖不耐受，胰岛素抵抗，胰岛素敏感性，肝脂肪变性，2型糖尿病和妊娠期糖尿病。在一些实施方案中，本发明提供可用于糖尿病状况病人的诊断、分类、和/或检测的检测方法，其中所述状况为口服糖不耐受或胰岛素抵抗。在一些实施方案中，本发明提供可用于糖尿病状况病人的诊断、分类、和/或检测的检测方法，其中所述状况选自如下一组：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，儿童NASH，肥胖症，儿童肥胖症，代谢综合症，和多囊卵巢疾病。

糖尿病及其共患疾病和状况极大地归因于脂质代谢物的改变。本发明人发现体液中特定脂质代谢物的异常含量与糖尿病状况相关联。

在一些方面，本发明提供用于口服葡萄糖不耐受的代谢际志物。糖耐量受损和空腹血糖受损为已知的前期糖尿病状况(Lin et al.，Tohoku J.Exp.Med.，212：349-57(2007))。口服糖耐量受损已作为肥胖儿童非酒精性脂肪肝疾病(Sartorio et al.，Eur.J.Clin.Nutr.，61：877-83(2007))和非酒精性脂肪肝疾病患者脂肪性肝炎和纤维化(Haukeland et al.，Scand.J.Gastroenterol.40：1469-77(2005))的预测因子被报道。使用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)检测妊娠期糖尿病也被报道(Lapolla et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2007 Dec 18[收稿日期前打印])。此外，口服葡萄糖不耐受和胰岛素敏感性与多囊卵巢疾病相关联(Amato et al.，ClinEndocrinol.(Oxf)，2007 Nov 22[收稿日期前打印])。

在一些实施方案中，本发明中的所述标志物作为已存在的检测方法(例如，空腹血糖水平或口服葡萄糖耐量试验(OGTT))的替代用于评估糖尿病状况。在其他实施方案中，本发明中的所述标志物可用于鉴别或筛选对象的检测，以便通过其他方法进一步检测糖尿病状况，其中所述其他检测包括但不限于空腹血糖水平或OGTT。作为糖尿病状况替代物的摩尔百分比脂肪酸组分

检测诸如血清或血浆之类的体液内、甘油三酯(或其他任意脂质类)的相对比例的脂质代谢物，将作为肝脏甘油三酯(或其他脂质类)内该脂质代谢物的相对比例的定量测定。如果脂质代谢物(或脂质代谢物的集合)的相对比例与胰岛素抵抗相关，那么其可作为胰岛素抵抗的定量替代物。因此，该特定脂肪酸在特定脂质类中的摩尔百分比可以用作胰岛素抵抗的定量替代物。

在一个实施方案中，一种脂质代谢物的摩尔百分比可用于本发明的方法。在其他实施方案中，两种或多种脂质代谢物的摩尔百分比可用于本发明的方法，例如，两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种或更多种脂质代谢物。

根据本发明，当分析由两种或更多种脂质代谢物引起的效应时，例如通过使用多种数学式或模型来量化每种脂质代谢物的效应，可以分别评价这些脂质代谢物的效应，也可以获得这些脂质代谢物的净效应。含有一种或多种脂质代谢物的水平作为变量的公式包括了基于数学或统计学原理或方法用一种或多种脂质代谢物的值作为变量建立的的任何数学式、模型、方程式或表达式。

通常，就反映对象糖尿病状况而言，可以使用任何合适的数学分析法来分析两种或多种脂质代谢物的净效应。例如，诸如方差多变量分析法、多变量回归法、多重回归法之类的方法可以用来确定因变量与自变量之间的关系。可以使用聚类法(包括分层和非分层法)以及非度量二维标度法来确定变量之间及在这些变量内的变化之间的关系。

此外，主成分分析法是减少研究维度的常见方法，并且可以用来解释数据组的方差-协方差结构。主成分可以在此类应用中用作多重回归和聚类分析。使用因素分析法来通过从观察的变量构造“隐匿”变量而描述协方差。因素分析法可以视为主成分分析法的延伸，其中主成分分析法连同最大似然法作为参数估计法使用。另外，使用Hotelling′s T方统计量，可以检验单一假设例如两个均值向量的均等性(equatity of two vectors of means)。

在一个实施方案中，通过使用回归分析(例如多重线性回归)建立含有一种或多种脂质代谢物作为变量的公式。所开发的公式实例包括而不限于：式I：k+k₁(FA₁)+k₂(FA₂)+k₃(FA₃)式II：k-k₁(FA₁)+k₂(FA₂)+k₃(FA₃)式III：k+k₁(FA₁)-k₂(FA₂)+k₃(FA₃)式IV：k+k₁(FA₁)+k₂(FA₂)-k₃(FA₃)式V：k-k₁(FA₁)-k₂(FA₂)+k₃(FA₃)式VI：k+k₁(FA₁)-k₂(FA₂)-k₃(FA₃)式VII：k-k₁(FA₁)+k₂(FA₂)-k₃(FA₃)式VIII：k-k₁(FA₁)-k₂(FA₂)-k₃(FA₃)

这些公式可以用一种或多种脂质代谢物作为变量，例如一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种或更多种脂质代谢物。这些公式的常数可以通过使用从已知糖尿病状况中获得的一组数据建立。通常，这些公式中所用的脂质代谢物水平可以是在时间点上的水平或在一段时间范围内的水平变化。

根据本发明，使用脂质代谢物建立的数学式可以用来定性或定量评估一段时间范围内对象的糖尿病状况。例如，以一种或多种脂质代谢物作为变量的公式可以用来直接计算对象的糖尿病状况。此外，含有一种或多种脂质代谢物的公式的净值可以与对应于糖尿病状况模式(例如，糖尿病状况的进展或恢复)的公式的标准值比较，并且这种比较的结果可以用来反映糖尿病状况的发展。具体而言，具有公式的净值的对象有可能在一段时间范围内经历进展，其中所述净值与指定于或相关于糖尿病状况进展的这种公式的标准值范围相似或位于其中。类似地，具有公式净值的对象有可能在一段时间范围内经历其糖尿病状况恢复，其中所述净值与指定于或相关于恢复的这种公式的标准值范围相似或位于其中。糖尿病状况的其他替代物

除摩尔百分比外，脂质代谢物模型可用作糖尿病状况的替代生物标志物。例如参见更多的生物标志物列表，如类花生酸。糖尿病状况的脂质代谢物和其他生物标志物

在一些实施方案中，一种或多种脂质代谢物被用作评估糖尿病状况的代谢标志物。在其他一些实施方案中，所使用的代谢标志物包括脂质代谢物和其他生物标志物。

在一个实施方案中，脂质代谢物包括存在于特定脂质类内的脂肪酸。在一个实施方案中，所述脂质类选自由中性脂质、磷脂、游离脂肪酸、总脂肪酸、甘油三酯、胆固醇酯、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺组成的组。在一个实施方案中，所述脂质类为游离脂肪酸。在一个实施方案中，所述脂质类为总脂肪酸。在一个实施方案中，所述脂质类为甘油三酯。在一个实施方案中，所述脂质类为胆固醇酯。在一个实施方案中，所述脂质类为磷脂酰胆碱。在一个实施方案中，所述脂质类为磷脂酰乙醇胺。在一个实施方案中，所述脂质类选自表1所示的脂肪酸。该方法包括测定多余一种脂质代谢物的量，例如，两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种，或更多种脂质代谢物。在一个实施方案中，测定表1中的两种或更多种脂质代谢物。在一个实施方案中，测定表1中的三种或更多种脂质代谢物。

在一个实施方案中，所述脂质代谢物与糖尿病状况呈正相关。在一个实施方案中，所述脂质代谢物与糖尿病状况呈负相关。在一个实施方案中，测定所述脂质代谢物在特定脂质类中的相对量。在一个实施方案中，测定基于血液的体液例如血液、血清、血浆、或脂蛋白组分中所述脂质代谢物的量。表1糖尿病状况的基于血液的脂质代谢标志物

CE14.0	FA16.0	PC14.0	PE16.0	TG20.2n6
					CE16.0	FA16.1n7	PC16.1n7	PE20.0	TG20.3n6

CE14.0	FA16.0	PC14.0	PE16.0	TG20.2n6
					CE20.0	FA18.0	PC18.0	PE16.1n7	TG20.3n9
CE16:1n7	FA18.1n9	PC15.0	PE18.1n9	TG22.2n6
					CE18.1n7	FA18.1n7	PC18.1n7	PE18:3n6	TG22:4n6
CE18.1n9	FA18.2n6	PC18.1n9	PE20.0	CETotal：LC
					CE18.2n6	FA20.4n6	PC18.2n6	PE20.1n9	TGTotal：LC
CE18.3n6	FA22.2n6	PC18.3n6	PE20:3n9	DGTotal：LC
					CE22:2n6	FA22.4n6	PC18.3n3	PE20:3n6	FSTotal：LC
CE20.3n9	FA20.5n3	PC20.1n9	PE20.4n6	AC6:0
					CE22.5n6	FA22.6n3	PC20:3n9	PE20.5n3	AC16:0
DG16:0	FA24.1n9	PC20:4n3	PEdm16.0	AC14:0
					DG18.0	LY18.0	PC20.2n6	PEdm18.0	AC8:0
DG18.2n6	LY16.1n7	PC20.4n6	TG14.0	AC10:0
					DG18.3n6	LY18:1n7	PC22.4n6	TG14.1n5	AC3:0
DG20:0	LY18.1n9	PC22.5n3	TG16.0	AC12:0
					DG20.3n6	LY20.3n9	PCdm16.0	TG20.0	L-肉碱
DG20.3n9	LY18.2n6	PCdm18.0	TG16.1n7	AC4:0
					DG22.1n9	LY20:3n6	PCdm18.1n9	TG18.1n7
FA14.0	LY22:4n6	PCdm18:1n7	TG18.1n9
					FA15.0	LY22:5n3	PE14.0	TG18.2n6

在一些实施方案中，糖尿病状况的所述标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal：LC，TG16:1n7，FSTotal：LC，PCdm，CE18:1n9，PC18:1n9和PE16:0。在一些实施方案中，糖尿病状况的所述标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal：LC，TG16:1n7，FSTotal：LC，PCdm和PE16:0。在一些实施方案中，糖尿病状况的所述标志包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC 16:0，AC 14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CE Total：LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0和CE18:2n6。

在一些实施方案中，糖尿病状况的所述标志物不包括胆固醇酯的脂质类内的脂肪酸。在一些实施方案中，糖尿病状况的所述标志物不包括总磷脂内的的脂肪酸。在一些实施方案中，糖尿病状况的所述标志物不包括一种或多种如下标志物：CE14:0，CE16:1n-7和CE18:2n-6。

在一些实施方案中，与糖尿病状况正相关的标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TGTotal：LC，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal：LC，FSTotal：LC和PCdm。在一些实施方案中，所测定的与糖尿病状况正相关的所述标志物都是中等的长链酰基肉碱。在一些实施方案中，所测定的与糖尿病状况正相关的所述标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0和AC12:0.较高水平的AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0和/或AC12:0与比较显著的糖尿病状况或增加风险相关联。在一些实施方案中，所测定的与糖尿病状况正相关的所述标志物包括AC6:0，AC8:0和/或AC10:0。

在一些实施方案中，与糖尿病状况负相关的标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：TG14:0，PE16:1n7，PE20:0，PC18:2n6，DG18:0和CE18:2n6，CE16:1n7，CE18:1n9，PC16:1n7，PC18:1n9，FA16:1n7，FA18:1n9，TG16:1n7和PE16:0。在一些实施方案中，与糖尿病状况负相关的标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：TG14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和PC18:1n9。较低水平的TG14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和/或PC18:1n9与比较显著的糖尿病状况或增加风险相关联。在一些实施方案中，所测定的与糖尿病状况负相关的所述标志物包括TG14:0，FA16:1n7和/或PC18:1n9。

在一些实施方案中，葡萄糖不耐受(例如，糖耐量受损)的所述标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CE Total::LC，TG16:1n7，FSTotal：LC，PCdm和PE16:0。在一些实施方案中，葡萄糖不耐受的所述标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14.0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal：LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0和CE18:2n6。

在一些实施方案中，与口服葡萄糖不耐受和/或葡萄糖曲线下面积(AUC)正相关的标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal：LC，AC12:0，TGTotal：LC，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，DGTotal：LC，AC4:0，TG18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal：LC，FSTotal：LC和PCdm。在一些实施方案中，所测定的与口服葡萄糖不耐受和/或葡萄糖曲线下面积(AUC)正相关的所述标志物都是中等长链酰基肉碱。在一些实施方案中，所测定的与糖尿病状况正相关的所述标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0和AC12:0.较高水平的AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0和/或AC 12:0与比较显著的糖尿病状况或增加风险相关联。在一些实施方案中，所测定的与口服葡萄糖不耐受和/或葡萄糖曲线下面积(AUC)正相关的所述标志物包括AC6:0，AC8:0和/或AC10:0。

在一些实施方案中，与口服葡萄糖不耐受和/或葡萄糖曲线下面积(AUG)负相关的标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：TG14:0，PE16:1n7，PE20:0，PC18:2n6，DG18:0和CE18:2n6，CE16:1n7，CE18:1n9，PC16:1n7，PC18:1n9，FA16:1n7，FA18:1n9，TG16:1n7和PE16:0。在一些实施方案中，与口服葡萄糖不耐受和/或葡萄糖曲线下面积(AUC)负相关的标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：TG 14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和PC18:1n9。较低水平的TG14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和/或PC18:1n9与比较显著的糖尿病状况或增加风险相关联。在一些实施方案中，所测定的与口服葡萄糖不耐受和/或葡萄糖曲线下面积(AUC)负相关的所述标志物包括TG14:0，FA16:1n7和/或PC18:1n9。

与口服葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和/或其他糖尿病状况的治疗改善呈正相关的标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志物选自如下一组：14:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；14:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一些实施方案中，每种标志的相对量通常计算为脂肪酸(在指定的脂质类或在中脂质内)的摩尔百分比。

在一些实施方案中，与口服葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和/或其他糖尿病状况的治疗改善呈负相关的标志物包括一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、或六种或更多种标志物，其中所述标志选自如下一组：18:1n9相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于总脂质内T总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量。在一些实施方案中，每种标志物的相对量通常计算为脂肪酸(在指定的脂质类或在总脂质内)的摩尔百分比。

以下额外的生物标志物可以辅助诊断糖尿病状况：(1)丙二酸单酰-CoA和丙二酸单酰肉碱；(2)在表2中列出的游离肉碱和酰基肉碱；(3)在表3中列出的胆固醇和胆汁酸。体液和细胞样品可用来测定这些额外的生物标志物。细胞样品的实例包括但不限于淋巴细胞和巨噬细胞。表2.酰基肉碱代谢物列表

L-肉碱

丁基甜菜碱

乙酰肉碱

丙酰肉碱	丁酰肉碱	己酰肉碱
			戊酰肉碱	辛酰肉碱	癸酰肉碱
肉豆蔻酰肉碱	棕榈酰肉碱	硬脂酰肉碱
			油酰肉碱	亚油酰肉碱	花生四烯酰肉碱

丙酰肉碱	丁酰肉碱	己酰肉碱
			十二烷酰肉碱

表3.胆汁酸和胆固醇代谢物列表

胆酸	鹅脱氧胆酸	脱氧胆酸
			石胆酸	甘胆酸	牛磺去氧胆酸盐
甘氨鹅脱氧胆酸	牛磺酸脱氧胆酸盐	β-鼠胆酸
			牛磺石胆酸	熊脱氧胆酸	牛磺脱氧胆酸
牛磺胆酸	甘氨脱氧胆酸	甘氨石胆酸
			甘氨熊脱氧胆酸	胆固醇	粪甾醇
二氢胆甾醇	羊毛甾醇	7-烯胆甾烷醇
			β-谷固醇	链甾醇	油菜甾醇
粪固醇	7-烯胆甾烷醇	油菜甾醇
			豆甾醇	4-胆甾烯-3-酮	岩藻甾醇

额外地，以下额外的生物标志物可以辅助诊断糖尿病状况：(1)在表3中列出的固醇和胆汁酸(水平随胆固醇合成增加而增加)；(2)类花生酸，包括但不局限于表4中所列出的那些类花生酸；(3)细胞因子和趋化因子，包括但不局限于TNFα，IL-6，瘦素，脂联素。体液和细胞样品用于检测额外标志物。细胞样品的例子包括但不局限于淋巴细胞和巨噬细胞。表4.类花生酸代谢物列表

13-14-二氢-15-酮PGA2	PGB2	PGD2
			PGE2	6-酮-PGF1α	PGF2α
11b-PGF2α	15-酮-PGF2α	PGJ2
			15-脱氢-o-12，14-PGJ2	TXB2	11-脱氢TXB2
8-异-PGF2α	9-HODE	13-HODE
			5-HETE	8-HETE	9-HETE
11-HETE	12-HETE	15-HETE

5(s)-HETE	12(s)-HEPE	15(s)-HETE
			LTB4	LTB5	LTC4
LTD4	LTE4	LTF4
			脂氧素A4	20-HETE	12(13)-DiHOME
12(13)-EpOME	9(10)-EpOME	5(6)-EpETrE
			11(12)-EpETrE	14(15)-EpETrE	5，6-DiHETrE
8，9-DiHETrE	11，12-DiHETrE	14，15-DiHETrE
			14，15-DiHETE	17，18-DiHETE	14(15)-EpETE
17(18)-EpETE	19(20)-DiHDPA

除了测定脂质代谢物，还可以在本发明的方法中测定一种或多种这些额外生物标志物的量。在一个实施方案中，测定来自对象的样品中一种生物标志物的量。在一个实施方案中，测定来自对象的样品中两种生物标志物的量。在其他实施方案中，测定来自对象的样品中3种、4种、5种、6种、7种、8种、10种、12种、15种、20种或更多种生物标志物的量。与口服葡萄糖不耐受相关的所选标志物的诊断临界值

预期提供用于诊断前期糖尿病和其他糖尿病相关状况的AC6:0的浓度介于0.44到0.70nmol/g血浆或血清之间。较高水平与比较显著的糖尿病状况或增加风险相关联。

预期提供用于诊断前期糖尿病和其他糖尿病相关状况的AC8:0的浓度介于0.119到0.260nmol/g血浆或血清之间。较高水平与比较显著的糖尿病状况或增加风险相关联。

预期提供用于诊断前期糖尿病和其他糖尿病相关状况的AC10:0的浓度介于0.123到0.315nmol/g血浆或血清之间。较高水平与比较显著的糖尿病状况或增加风险相关联。

预期提供用于诊断前期糖尿病和其他糖尿病相关状况的PE20:4n6的浓度介于血清或血浆内总磷脂酰乙醇胺脂肪酸成分的21.30到24.15摩尔百分比之间。较高水平与比较显著的糖尿病状况或增加风险相关联。

预期提供用于诊断前期糖尿病和其他糖尿病相关状况的PC18:0的浓度介于血清或血浆内Total：磷脂酰胆碱脂肪酸成分的12.40到14.20摩尔百分比之间。较高水平与比较显著的糖尿病状况或增加风险相关联。

预期提供用于诊断前期糖尿病和其他糖尿病相关状况的TG14:0的浓度介于血清或血浆内Total：甘油三酯脂肪酸成分的0.07到0.04摩尔百分比之间。较高水平与比较显著的糖尿病状况或增加风险相关联。诊断和监测方法

本发明的方法可以用来诊断一种特殊的状况，例如糖尿病，2型糖尿病，胰岛素抵抗，糖耐量受损，空腹血糖受损，前期糖尿病，代谢综合征，肝脂肪变性，胰岛素敏感性，高胰岛素血症，肝脂肪变性，肌肉脂肪变性，高脂血症，高胆固醇血症。所述方法也可以用来评估糖尿病状况的严重性、监测糖尿病状况，评估糖尿病状况的进展或恢复，和/或检测对治疗的反应。

例如，一种诊断方法可以包括确定来自对象体液的样品中一种或多种脂肪酸相对于一个或多个脂质类的脂质内总脂肪酸含量的相对量，并且使该相对量与所述糖尿病状况的存在相关联。在一些实施方案中，该方法又包括将所述相对量与参比量进行比较的步骤，其中若所述相对量大于该参比，则表示有糖尿病，2型糖尿病，胰岛素抵抗，糖耐量受损，空腹血糖受损，前期糖尿病，代谢综合征，肝脂肪变性，胰岛素敏感性，高胰岛素血症，肝脂肪变性，肌肉脂肪变性，高脂血症，高胆固醇血症。在一些实施方案中，该方法又包括将所述相对量与参比量进行比较的步骤，其中若所述相对量小于该参比，则表示有糖尿病，2型糖尿病，胰岛素抵抗，糖耐量受损，空腹血糖受损，前期糖尿病，代谢综合征，肝脂肪变性，胰岛素敏感性，高胰岛素血症，肝脂肪变性，肌肉脂肪变性，高脂血症，高胆固醇血症。

类似地，可以测定糖尿病状况的严重性，其中所述相对量表示糖尿病状况的严重性。此外，所述相对量表示该状况的当前状态，并且因此可以监测糖尿病状况和/或可以评估该状况的进展或恢复。所述相对量可以在两个或多个时间点测量。在一些实施方案中，所述相对量可以在2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、10个、12个、15个、20个或更多个时间点上测量。每个时间点可以间隔一个或多个小时、日、周或月。通过在多于一个的时间点上测量所述相对量，临床医生可以评估对象对治疗的反应。脂质代谢物和生物标志物的测定方法

可以对体液或组织样品开展脂质代谢物含量的测定。在一个实施方案中，可以对全血、血浆、血清或分离的脂蛋白组分开展所述测定。可以对体液或细胞样品开展额外的生物标志物含量的测定。这些脂质代谢物和其他生物标志物可以通过本领域技术人员已知的方法容易地分离和/或量化，其中所述方法包括但不限于以下方法：质谱法(MS)、高效液相色谱法(HPLC)、等度HPLC、梯度HPLC、正相色谱法、反相HPLC、尺寸排阻色谱法、离子交换色谱法、毛细管电泳法、微流法、层析法、气相色谱法(GC)、薄层层析法(TLC)、固相金属离子亲和色谱法(IMAC)、亲和色谱法、免疫测定法和/或比色法。在一个实施方案中，本发明的方法利用MS来确定脂质代谢物的含量。在一个实施方案中，本发明的方法利用免疫测定法确定脂质代谢物的量。在一个实施方案中，本发明的方法利用MS来确定生物标志物的浓度。在一个实施方案中，本发明的方法利用免疫测定法来确定生物标志物的浓度。

多种分析方法是本领域技术人员熟知的，并且进一步在以下文献中描述，其中所述文献通过引用的方式完整地并入本文：

质谱法：Cyr et al.，J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.2006 Feb17；832(1)：24-9；Vogeser et al.，Clin Chem Lab Med.2003 Feb；41(2)：117-26。

高效液相色谱法：Khalil et al.，J Chromatogr B Analyt Technol Biomed LifeSci.2006 May 23；Fouassier et al.，J Thromb Haemost.2006 May；4(5)：1 136-9；Badiouet al.，Clin Lab.2004；50(3-4)：153-8；Brunelli et al.，Clin Lab.2001；47(7-8)：393-7。

毛细管电泳法：Zinellu et al.，J Sep Sci.2006 Mar；29(5)：704-8；Jabeen et al.，Electrophoresis.2006 May 23；Gao et al.，Electrophoresis.2006 May；27(9)：1784-9。

微流法：Johannessen et al.，IEEE Trans Nanobioscience.2002 Mar；1(1)：29-36；Herrmann et al.，Lab Chip.2006 Apr；6(4)：555-60.；Yang et al.，ASAIO J.2005Sep-Oct；51(5)：585-90；Dupuy et al.，Clin Chem Lab Med.2005；43(12)：1291-302。

层析法：Paterson et al.，Addiction.2005 Dec；100(12)：1832-9；Bottcher et al.，JAnal Toxicol.2005 Nov-Dec；29(8)：769-76；Julak，Prague Med Rep.2005；106(2)：175-94；Boettcher et al.，Clin Lab.2000；46(1-2)：49-52。

免疫测定法：Westermann et al.，Clin Lab.2002；48(1-2)：61-71；Aoyagi et al.，Clin Lab.2001；47(3-4)：119-27；Hubl et al.，Clin Lab.2005；51(11-12)：641-5；Haller etal.，J Anal Toxicol.2006 Mar；30(2)：106-11；Bayer et al.，Clin Lab.2005；51(9-10)：495-504；Groche et al.，Clin Lab.2003；49(11-12)：657-61；Ivan et al.，Clin Lab.2005；51(7-8)：381-7。

比色法：Kramer et a1.，Clin Chem.2005 Nov；51(11)：2110-6；Groche et al.，Clin Lab.2003；49(11-12)：657-61；Wolf，Clin Chim Acta.2006 Mar 24。

分析平台也可用于本发明的方法。

是可用来对血清或血浆中参与结构性和能量性脂质代谢如甘油三酯、胆固醇酯和磷脂代谢的大约400种不同代谢物获得定量性数据的分析平台。此平台用于剖析疾病，因为结构性和能量性脂质是代谢的核心成分并参与体内几乎每个生物学过程。用于血浆或血清样品的数据组包含游离胆固醇及来自磷脂酰担碱、磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰胆碱、甘油三酯、甘油二酯、游离脂肪酸和胆固醇酯的以下脂肪酸定量测定值：14:0，15:0，16:0，18:0，20:0，22:0，24:0，14:1n5，16:1n7，t16:1n7，18:1n9，t18:1n9，18:1n7，18:2n6，t18:2n6，18:3n6，18:3n3，18:4n3，20:1n9，20:2n6，20:3n9，20:3n6，20:4n6，20:3n3，20:4n3，20:5n3，22:1n9，22:2n6，22:4n6，22:5n3，22:6n3，24:1n9，24:6n3以及16:0，18:0，18:1n9和18:1n7的羧醛磷脂衍生物。使用

的方法是本领域技术人员已知的并且也在通过引用方式完整地并入本文的以下文献中描述：美国专利申请号11/296,829(2005年12月6日提交；美国专利公开号2006/0084129)；Mutch et al.，FASEB J.2005 Apr；19(6)：599-601.；Stone et al.，J Biol Chem.2004 Mar 19；279(12)：11767-76；Watkins et al.，J Nutr.2003Nov；133(11)：3386-91；Watkins et al.，Lipid Res.2002 Nov；43(11)：1809-17。代谢标志物与其他指标或检测的联合使用

除了检测本文所述的一种或多种代谢标志物的水平之外，本发明进一步提供评估糖尿病状况的方法，所述方法可选性地包括评价一种或多种风险指标，检测葡萄糖水平和/或开展可用于糖尿病状况的其他诊断检测。各种用于糖尿病状况的风险指标是本领域技术人员熟知的，其包括但不局限于如下指标：年龄、体重、身体质量指数(BMI)、家族史(例如患糖尿病的亲属)、病史(例如患妊娠期糖尿病的病史)、种族背景、高血压、胆固醇水平和活动水平。在一些实施方案中，通过血浆空腹血糖(FPG)确定葡萄糖水平。在另外一些实施方案中，通过口服葡萄糖耐量检测(OGTT)确定葡萄糖水平。在一些实施方案中，本文所用的一个或多个代谢标志物与血液中糖化血红蛋白(例如HbA1c)检测联合用于评估糖尿病状况。

在一些实施方案中，所述方法除了包括检测一种或多种代谢标志物例如脂质代谢物之外，又包括：(1)确定糖尿病状况的一个或多个危险因素的存在或缺失，并且将该危险因素的存在或缺失与糖尿病状况的存在、发生风险或严重性相关联；和/或(2)检测额外生物标志物的水平，并将该额外生物标志物的水平与糖尿病状况的存在、发生风险或严重性相关联。在一些实施方案中，所述一个或多个危险因素选自如下一组：年龄、体重、身体质量指数(BMI)、家族史、病史、种族背景、高血压、胆固醇水平和活动水平。在一些实施方案中，所述额外生物标志物选自血糖或糖化血红蛋白所组成的组。试剂盒

提供用于实施本发明方法的试剂盒。试剂盒包含(a)用于测定一种或多种脂质代谢物(和/或额外生物标志物)的量的一种或多种试剂；和(b)使用说明书。试剂盒可以提供用于测定1，2，3，4，5，10，15，20种或更多种脂质代谢物的量的1，2，3，4，5，10，15，20种或更多种试剂。该试剂盒还可以提供用于测定一种或多种额外生物标志物的一种或多种试剂，如上文和表2-4中所披露的那些。在一个实施方案中，该试剂盒包含免疫测定法中使用的一种或多种试剂。在一个实施方案中，该试剂盒包含MS测定法中使用的一种或多种试剂。

本发明进一步由以下非限制性实施例说明。实施例实施例1来自空腹血液样品的脂质代谢物提供改善的葡萄糖不耐受评估实验设计和方法

25位志愿者，包括9位年轻对象(5位女性，4位男性，年龄20-32岁)和16位年长对象(11位女性，5位男性，年龄65-74岁)，均纳入本研究。两组具有均等的多民族，年轻组包括6个高加索人，2个西班牙人和1个非裔美国人，年长组包括12个高加索人，3个西班牙人和1个非裔美国人。所有志愿者的生活史和体格检查均健康，且均未参与规律的有氧或提高耐久力的日常训练。对象的总胆固醇低于250mg/ml(6.5mmol/liter)，且促甲状腺激素刺激激素(TSH)水平处于正常范围内(0.49-4.70μIU/ml)。进一步的排除指标包括：明显的肝脏增大；乙型肝炎、丙型肝炎或HIV检测阳性；贫血症；或下列至少一项升高：碱性磷酸酶高于122U/L，丙氨酸氨基转移酶高于51U/L，或天冬氨酸氨基转移酶高于40U/L。对象未使用降脂药物，糖尿病药物，抗凝剂，违禁药物或饮酒过量(每天多于一杯或每周多于六杯)。

志愿者于晚上入住德克萨州大学医学部的综合临床研究中心(GCRC)，经过夜空腹后，于次日清晨进行双能X线吸收仪(DEXA)扫描，而后进行磁共振波谱分析(MRS)。然后志愿者返回GCRC，使用20-标准规格IV型导管刺入肘前静脉取血液样品。在采集两个基础血样后，摄入75mg右旋葡萄糖进行2小时口服葡萄糖耐量检测。在开始该OGTT之前，所述对象均大约空腹12小时。每30分钟采集血液[52]。分析方法

在可靠替代标准存在下从每份样品中提取脂质(在PCT申请号为PCT/US02/21246，名为“Generating，Viewing，Interpreting，and Utilizing aQuantitative Database of Metabolites”申请的第16-17页和第25-28页中描述，其中所述文献通过引用方式完整地并入本文。)简言之，使用氯仿∶甲醇(2∶1 v/v)通过Folch等人[53]的方法在可靠内标存在下提取来自血浆(200μl)的脂质。通过如Watkins等人所述的制备色谱法分离提取物中的各种脂质类[54]。简言之，对于中性脂质，用1mM，pH5.5的EDTA浸透薄层层析(TLC)板，并通过向上展开进行洗涤。样品提取物在氮气下干燥并点加到EDTA-浸透的TLC板上。使用含有石油醚/乙醚/乙酸(体积比为80∶20∶1)的溶剂系统分离脂质类[总PL，FFA，TAG，DAG，FC和CE]。如Lutzke和Braughler(参考文献1)所述，在配有PhenomenexSperex 5u OH二醇柱(Diol column)(250×4.6mm，5μm)和SEDEX 75蒸发光散射检测器的Agilent 1100系列HPLC上通过高效液相色谱法分离磷脂类。将分离的脂质类在3N甲醇HCl中于密封小瓶内氮气氛下在100℃持续45分钟而进行酯交换。将所得到的脂肪酸甲酯用含有0.05％丁化羟基甲苯的己烷从混合物中提取，并通过在氮气下密封己烷提取物而为气相色谱作好准备。

使用配备有60m DB-23毛细管柱(J&W Scientific，Folsom，CA)、火焰电离探测器和Hewlett-Packed化学工作站软件的Hewlett-Packed(Wilmington，DE)气相色谱仪(型号6890)通过毛细管气相色谱法分离和量化脂肪酸甲酯。

一旦产生色谱图，分析软(Atlas 2003；Thermo Electron Corporation)就基于参考标准鉴定每种分析物即感兴趣的脂质代谢物并且产生原始面积。将每种分析物的原始面积、峰形参数和响应因子(reaction factors)输出至信息管理系统，在那里用积分算法产生每种感兴趣的分析物的校正面积。通过获得分析物的峰面积与适宜替代物面积的比例而计算定量数据。这个比例乘以原始样品中该替代物的浓度就产生毫克/每克样品形式的数据。每种分析物随后除以其分子量并乘以1000就计算出每克样品的分析物的纳摩尔数。通过将每种脂肪酸的浓度除以该类别内脂肪酸的浓度总和而计算出每种脂质类的摩尔百分比数据。统计分析

所述研究群体包括34名年龄为21到78岁具有较宽量程的胰岛素和葡萄糖耐受的对象。使用两个结果来确定血中脂肪酸与葡萄糖不耐受之间的联系。Frank糖尿病从此项分析中排除。第一个结果是糖耐量检测(GTT)曲线下面积(AUC)。为确定那些脂质代谢物对该GTT曲线下面积(AUC)的预测性，每种代谢物检测(在基线)都被用来确定其与葡萄糖AUC、增加的葡萄糖AUC、空腹血糖和空腹胰岛素的关系。第二个结果为两小时时间点血液中葡萄糖水平。通过计算所述ROC曲线下面积来确定每种分析物鉴定葡萄糖不耐受对象(2小时血糖＞140mg/dl)的能力。对于那些可以很好地开展葡萄糖抵抗对象预测的代谢物，使用logistic回归创建一种将空腹血糖与所述代谢物联合的检测。每种所选分析物预测葡萄糖AUC的性能通过使用2小时血糖为140mg/dl作为分界点的受试者工作曲线下面积(AUG)来确定。空腹脂质代谢物预测葡萄糖不耐受的基本原理

相对于空腹血糖检测，葡萄糖不耐受(定义为给予75mgOGTT实验后两小时血糖值高于140mg/dl)是胰岛素抵抗和与胰岛素抵抗相关的发病率和死亡率的更好的预测因子[55]。尽管其具有较强的预测能力，但由于口服葡萄藤耐量检测的繁琐、昂贵和不实用，其很少被使用。因此，我们尝试鉴定血浆脂质代谢物，其与空腹样品中所述OGTT的曲线下面积(AUC)或预测的葡萄糖不耐受或空腹血糖检测预测值的增加相关联。

在葡萄糖耐量检测之前，先用Lipomics法定量检测来自34个检测对象空腹样品内的脂质代谢物。被测脂质包括酰基肉碱(AC)、丁基甜菜碱、L-肉碱、胆固醇、胆固醇酯(CE)、甘油二脂(DG)、游离胆固醇(FS)、游离脂肪酸(FA)、溶血磷脂酰胆碱(LY)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)和甘油三酯(TG)。对于CE，DG，FA，LY，PC，PE和TG脂质类，将以下脂肪酸组分量化为绝对值(nmol/g血浆或血清)或为所述脂质类中总脂肪酸的比例：14:0，15:0，16:0，18:0，20:0，22:0，24:0，14:1n5，16:1n7，18:1n7，18:1n9，20:1n9，20:3n9，22:1n9，24:1n9，18:2n6，18:3n6，20:2n6，20:3n6，20:4n6，22:2n6，22:4n6，22:5n6，18:3n3，18:4n3，20:3n3，20:4n3，20:5n3，22:5n3，22:6n3，24:6n3，16:0，18:0，18:1n7和18:1n9的缩醛磷脂衍生物，t16:1n7 t18:1n9 t18:2n6。对于AC脂质类，将以下脂肪酸-肉碱酯量化为绝对值(nmol/g血浆或血清)：2:0，3:0，4:0，5:0，6:0，8:0，10:0，12:0，14:0，16:0，18:0，18:1n9，18:2n6。术语“Total.LC”表示所示值是表述为nmol/g血浆或血清的该脂质类的总浓度。因此，缩写“PC18:2n6”表示在血清或血浆磷脂酰胆碱中18:2n6的绝对值，或包含亚油酸(18:2n6)的血浆或血清磷脂酰胆碱的百分比，术语“AC6:0”表示在血清或血浆中存在的己酰肉碱的绝对量，术语“TGTotal.LC”表示在血浆或血清中存在的甘油三酯的绝对量。结果

许多脂质代谢物的空腹水平对葡萄糖曲线下面积(AUC)P＜0.1具有独立预测性。特别地，酰基肉碱和游离肉碱均与葡萄糖曲线下面积(AUC)显著正相关。所述代谢物AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal::LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal::LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal::LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0和CE18:2n6均为葡萄糖AUC的特别好的独立预测因子，并可作为糖尿病状况的潜在替代标志物。表5.空腹脂质代谢物与葡萄糖AUC显著相关P＜0.1

空腹样品内脂质代谢物浓度与葡萄糖曲线下面积(AUC)具有良好的相关性，其作为葡萄糖不耐受的诊断潜力被评价。使用受试者工作曲线来确定所述分析物预测葡萄糖不耐受(2小时OGTT血糖＞140mg/dl)的能力。这些分析的例子如下所示。许多脂质代谢物具有比空腹血糖检测更好的葡萄糖不耐受预测能力(图1)，这表明这些代谢物在当前糖尿病状况的诊断和预测方面是显著改进的。

作为一个例子，空腹AC6:0作为葡萄糖AUC替代的潜质在ROC分析结果中被描述(表6a)。作为葡萄糖不耐受预测的定量分界点显示在左栏中，并且以nmol/mg血清或血浆的形式表示。在这个群体中，AC6:0和其他脂质代谢物具有比通过ROC曲线下面积来评估的空腹葡萄糖更显著的葡萄糖不耐受预测性。表6a.空腹AC6:0的ROC分析在预测葡萄糖AUC方面的细节

根据应用，用于诊断口服葡萄糖耐量或其他糖尿病状况的诊断检测需要更确定的敏感性或特异性。因此，确定来自空腹血液样品的口服葡萄糖不耐受的诊断分界点(2小时血糖高于140mg/dl)因特定的检测需要而异。用于确定口服葡萄糖不耐受的诊断临界点的有用范围显示在表6b中。对于每种所选代谢物，提供最低潜在有用临界值的浓度显示在“下限”标题栏下，最高潜在有用临界值显示在“上限”标题栏下。来自对象样品内与葡萄糖不耐受正相关的标志物浓度高于临界值表明该对象为葡萄糖不耐受。关联趋势显示在最右侧栏中。正相关表示，所述标志物浓度的增高表明口服葡萄糖不耐受或糖尿病状况的风险增加或严重性。负相关表示，所述标志物物浓度降低表明口服葡萄糖不耐受或糖尿病状况的风险增加或严重性。表6b.用于确定口服葡萄糖不耐受的有用的诊断临界值范围

除具有葡萄糖AUC和2小时葡萄糖确定的葡萄糖不耐受的独立预测性脂质代谢物之外，许多脂质代谢物可提供改善空腹葡萄糖预测葡萄糖AUC能力的信息。使用线性回归检测空腹脂质代谢物与葡萄糖AUC的关联性，调整空腹葡萄糖检测。这些空腹血浆脂质代谢物显示在表7中。表7.可显著改善空腹葡萄糖检测的空腹脂质代谢物

额外地，通过评价受试者工作曲线的曲线下面积(AUC)来确定每种代谢物预测葡萄糖不耐受对象的能力。对于那些表现出色的代谢物，使用Logistic回归创建将空腹葡萄糖与所述代谢物联合使用的检测方法。使用ROC曲线下面积(AUC)确定结合变量预测葡萄糖不耐受的改进(表8)。表8.正如通过增加的ROC分析曲线下面积(AUC)所评估的通过空腹葡萄测定对葡萄糖不耐受预测有所改善的代谢物

脂质代谢物通过所测定的空腹葡萄糖改善糖耐量预测能力的例子显示在图2中。相对于空腹葡萄糖(ACU0.789)，在预测葡萄糖不耐受方面TG14:0具有更出色的表现。然而，将TG14:0与空腹葡萄糖联合使用可获得0.815的曲线下面积(AUC)，其对于单纯TG14:0或空腹葡萄糖是一种改进。

改善来自空腹葡萄糖检测的葡萄糖不耐受预测性的空腹血浆代谢物浓度：CE14:0，CE20:0，CETotal::LC，DG18:1n7，DG20:3n6，FA14:0，FA18:1n7，FA18:1n9，FA20:5n3，FA22:6n3，FSTotal::LC，LY16:1n7，LY18:1n9，LY20:3n9，LY22:4n6，PC18:0，PC18:2n6，PC20:1n9，PC20:2n6，PC20:4n6，PC22:4n6，PCdm18:0，PCdm18:1n9，PE16:0，PE20:0，PE20:4n6，PE20:5n3，TG14:0，TG14:1n5，TG16:1n7，TG20:0，TG20:2n6和TG22:4n6。

所述标志物CETotal::LC和PC18:0与葡萄糖不耐受正相关，而PC18:2n6与葡萄糖不耐受负相关。小结

本研究使用葡萄糖AUC和2小时血糖作为端点，以此来基准血浆脂质代谢物评估糖尿病状况的能力。我们建议将2小时血糖作为包括2型糖尿病、口服葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗等糖尿病状况的许多方面的逻辑替代，因此，在此认定的葡萄糖AUC的标志物也可以作为其他糖尿病状况的标志物。在此所述的脂质代谢标志物可以单独作为糖尿病状况方面的预测或诊断测试。此外，他们对包括空腹葡萄糖、空腹胰岛素、身体质量指数(BMI)、空腹甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇的现有或将来检验以及在糖尿病状况预测方面的代谢状况的其它检测提供增加的应用价值。实施例2PPARγ激动剂治疗标志物提供对治疗效果和糖尿病逆转的诊断工具基本原理

如上所述，较之空腹血糖和空腹血糖测定的其他增加预测值，一些血浆脂质代谢物提供更好的葡萄糖AUC预测。因此，脂质代谢物在葡萄糖不耐受和其他糖尿病状况方面发挥重要的作用。这一事实被糖尿病状况临床治疗方案采用包括噻唑、贝特类和他汀类这些对脂质代谢具有巨大作用的药物的事实所强调。特别地，作为PPARs受体激动剂的试剂组通过改变脂质代谢途径而改善胰岛素抵抗和糖尿病状况，因此可以产生血浆脂质代谢物浓度的改变，其将作为监测PPARs受体激动剂对糖尿病状况逆转的效果的诊断工具。

三种PPARs受体：PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ均可作为药物治疗的靶点。使用每一类别的示例药物治疗人类对象，分析其所导致的血浆脂质代谢物浓度的变化以确定治疗和有效性的标志物。这些标志物可有效预测这些药物种类治疗糖尿病状况的有效性和安全性。进一步地，通过提供糖尿病状况机理性诊断工具和他们管理的药物治疗，在此认定的所述标志有助于指导治疗选择(什么药物，多大剂量，等)。研究综述

本探索性研究的主要目标是描述使用安慰剂和罗格列酮治疗8周后的药效以及随之产生的血糖变化。入选男性，年龄35-70岁，稳定的2型糖尿病，采取饮食和运动单独处理，批准的单一疗法，或将核准的低剂量联合治疗。完成4周筛选期和5周排洗期(washout phase)之后，合格的受试者被随即分为安慰剂组(20个受试者)或罗格列酮组(21个受试者)。治疗为单盲持续8周，调节罗格列酮剂量以达到最佳血糖控制(每天在4-8mg之间)。空腹血浆样品在基线或开始治疗后4周和8周采样。

每个样品中测定的脂质包括酰基肉碱(AC)、丁基甜菜碱、L-肉碱、胆固醇、胆固醇酯(CE)、甘油二脂(DG)、游离胆固醇(FS)、游离脂肪酸(FA)、溶血磷脂酰胆碱(LY)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)和甘油三酯(TG)。对于CE，DG，FA，LY，PC，PE和TG脂质类，将以下脂肪酸组分量化为所述脂质类中总脂肪酸的比例：14:0，15:0，16:0，18:0，20:0，22:0，24:0，14:1n5，16:1n7，18:1n7，18:1n9，20:1n9，20:3n9，22:1n9，24:1n9，18:2n6，18:3n6，20:2n6，20:3n6，20:4n6，22:2n6，22:4n6，22:5n6，18:3n3，18:4n3，20:3n3，20:4n3，20:5n3，22:5n3，22:6n3，24:6n3，16:0，18:0，18:1n7和18:1n9的缩醛磷脂衍生物，t16:1n7 t18:1n9 t18:2n6。对于AC脂质类，将以下脂肪酸-肉碱酯量化为绝对值(nmol/g血浆或血清)：2:0，3:0，4:0，5:0，6:0，8:0，10:0，12:0，14:0，16:0，18:0，18:1n9，18:2n6。术语“Total.LC”表示所示值是表述为nmol/g血浆或血清的该脂质类的总浓度。因此，缩写“PC18:2n6”表示包含亚油酸的血清或血浆磷脂酰胆碱的百分比(18:2n6)，术语“AC6:0”表示血清或血浆中存在的己酰肉碱的绝对量，术语“TGTotal.LC”表示血浆或血清中存在的甘油三酯的绝对量。结果

用PPARs-γ激动剂治疗可对血浆中脂质代谢物浓度产生强烈的影响。这些改变可提供诊断能力用于评估PPAR-γ剂治疗糖尿病状况的有效性和评价个体治疗安全性和耐受。治疗导致包括血浆葡萄糖和糖化血红蛋白浓度降低的代谢参数的改进，因此可作为糖尿病状况的潜在有效治疗。

由PPARs-γ治疗所带来的血浆脂质代谢物浓度的改变与逆转上述糖尿病状况诊断标志物的机制直接相关，或可指示改善糖尿病状况的可替代途径。无论何种情况，下述标志物均有助于确定PPARs-γ治疗对逆转或阻止糖尿病状况的有效性。

由治疗所带来的血浆脂质代谢物浓度的显著改变(每个治疗组药物治疗前后采用配对t检验计算)描述在下表中。

作为PPARs-γ治疗结果的升高的血浆代谢物浓度包括：PC20:4n3，PC16:1n7，CE16:1n7，CE18:1n9，LY20:3n6，PC18:1n9，CE20:2n6，FA24:0，PE20:3n9，CE20:3n9，PC20:3n9，PE20:3n6，LY18:1n7，TG16:1n7，FA14:0，FA16:1n7，FA22:6n3，FA20:5n3，PC20:2n6，CETotal:.LC，TG16:0，PC20:3n6，PE18:1n7，PE18:2n6，CE18:0，PE16:1n7，CE18:1n7，PE16:0，LY20:3n9，PC18:1n7，LY20:1n9，CE14:0，FA18:1n7，TG14:0，PC20:1n9，CE20:3n6，TG18:1n7，LY18:1n9，LY16:0，PC16:0，DGTotal:.LC，DG16:0，DG18:0，LYTotal:.LC，PETotal:.LC

作为PPARs-γ治疗结果的降低的血浆代谢物浓度包括：PC20:4n6，CE20:4n6，TG22:4n6，PC20:0，LY22:5n3，FA18:1n9，DG18:1n9，LY20:5n3，PC22:6n3，FATotal:.LC，TG22:6n3，PE20:4n6，LY18:0，PC18:0，FA22:5n3，CE18:2n6，LY20:4n6，FA18:2n6，LY18:2n6，DG18:2n6，PC18:4n3，LY18:3n3，TG20:5n3，DG20:4n6，TG20:4n6，PC18:3n3，TG18:3n3，Pedm，TG18:4n3，TG18:2n6，PCdm16:0，PEdm18:0，PEdm18:1n9，PC14:0，TG22:0，TG18:3n6，CE16:0，SP18:0

作为PPARs-γ治疗结果升高的所选血浆代谢物浓度包括：●14:0在TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●16:0在PC，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●16:1n7在PC，CE，TG，FA和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:1n7在PC，CE，TG，FA和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:1n9在PC，CE和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●20:3n9在PC，CE，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；和/或●20:3n6在PC，CE和/域血浆总脂质内的摩尔百分比组成。

作为PPARs-γ治疗结果降低的所选血浆代谢物浓度包括：●20:4n6在PC，CE，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:1n9在FA内的摩尔百分比组成；●22:6n3在PC，CE，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:0在PC和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:2n6在PC，CE，FA，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●缩醛磷脂(dm)在PC，PE和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；和/或●20:3n6在PC，CE和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成。实施例3PPARs-α和-δ激动剂治疗标志物提供对糖尿病状况的治疗效果、安全性和逆转的诊断工具研究综述

在57名受试者中进行临床研究，将使用PPARs-δ改性剂(5mg/10mg)和PPARs-δ改性剂(20mg)治疗12周的效果与安慰剂相比较。在治疗前和治疗28，42和84天后获取血浆样品。Lipomics确定试验中每个时间点脂质代谢物的浓度并评估作为糖尿病状况的治疗有效性、安全性和逆转标志物的脂质代谢物浓度。

所测的脂质包括胆固醇、胆固醇酯(CE)、甘油二脂(DG)、游离胆固醇(FS)、游离脂肪酸(FA)、溶血磷脂酰胆碱(LY)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)和甘油三酯(TG)。对于CE，DG，FA，LY，PC，PE和TG脂质类，将以下脂肪酸组分量化为所述脂质类中总脂肪酸的比例：14:0，15:0，16:0，18:0，20:0，22:0，24:0，14:1n5，16:1n7，18:1n7，18:1n9，20:1n9，20:3n9，22:1n9，24:1n9，18:2n6，18:3n6，20:2n6，20:3n6，20:4n6，22:2n6，22:4n6，22:5n6，18:3n3，18:4n3，20:3n3，20:4n3，20:5n3，22:5n3，22:6n3，24:6n3，16:0，18:0，18:1n7和18:1n9的缩醛磷脂衍生物，t16:1n7 t18:1n9 t18:2n6。对于AC脂质类，将以下脂肪酸-肉碱酯量化为绝对值(nmol/g血浆或血清)：2:0，3:0，4:0，5:0，6:0，8:0，10:0，12:0，14:0，16:0，18:0，18:1n9，18:2n6。术语“Total.LC”表示所示值是表述为nmol/g血浆或血清的脂质类的总浓度。因此，缩写“PC18:2n6”表示包含亚油酸的血清或血浆磷脂酰胆碱的的百分比(18:2n6)，术语“AC6:0”表示血清或血浆中存在的己酰肉碱的绝对量，术语“TGTotal.LC”表示血浆或血清中存在的甘油三酯的绝对量。结果

用PPAR-α和PPAR-δ激动剂治疗可对血浆中脂质代谢物浓度产生强烈的影响。这些改变可提供诊断能力，用于评估PPARs剂治疗糖尿病状况的有效性和评价个体治疗安全性和耐受。治疗导致包括血浆甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)和血糖水平的代谢参数的改善，因此可作为糖尿病状况的潜在有效治疗。

由PPARs治疗所带来的血浆脂质代谢物浓度的改变与逆转上述糖尿病状况诊断标志物的机制直接相关，或可指示改善糖尿病状况的可替代途径。无论何种情况，下述标志物均有助于确定PPARs治疗对逆转或阻止糖尿病状况的有效性。

由治疗所带来的血浆脂质代谢物浓度的显著改变(每个治疗组药物治疗前后采用配对t检验计算)描述在下表中。从1到28，42和84天，每个治疗组的改变均被计算，并使用非配对t检验评估治疗组改变相对于安慰剂组的显著性。

作为PPARs-α治疗结果升高的血浆代谢物浓度包括：CE16:1n7，CE18:1n9，CE18:3n6，CE20:3n9，CE20:4n6，DG14:0，DG14:1n5，DG15:0，DG16:0，DG18:0，DG20:4n6，DG22:6n3，DG24:0，FA14:1n5，FA15:0，FA16:0，FA18:0，FA20:0，FA22:0，FA22:1n9，FA24:0，FA24:1n9，LY16:0，LY18:3n6，LY20:4n3，PC16:0，PC16:1n7，PC18:1n9，PC18:3n6，PC18:4n3，PC20:2n6，PC20:3n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PCdm16:0，PCdm18:1n7，PE16:1n7，PEdn16:0，PEdm18:1n7，TG15:0，TG16:0，TG16:1n7，TG20:3n9，TG20:4n6，TG22:4n6，TG22:5n6，TG24:0，TG18.3n6，TG18.4n3

作为PPARs-α治疗结果降低的血浆代谢物浓度包括：CE18:2n6，CETotal.LC，DG18:1n7，DG18:1n9，DG18:2n6，DGTotal.LC，FA18:1n9，FA18:2n6，FA20:1n9，FATotal.LC，PC18:2n6，PC22:5n3，PE18:0，PE22:0，PE22:1n9，TG18:2n6，TG18:3n3，TGTotal.LC

作为PPARs-δ治疗结果升高的血浆代谢物浓度包括：CE16:1n7，CE18:1n9，CE18:3n6，CE20:3n9，DG14:0，DG15:0，DG16:0，DG16:1n7，FA14:0，FA14:1n5，FA15:0，FA18:0，FA20:0，FA20:4n6，FA22:0，FA22:2n6，FA22:5n6，FA24:1n9，LY16:1n7，LY18:1n9，LY18:3n6，LY20:3n9，PC16:1n7，PC18:1n9，PC18:3n3，PC18:3n6，PC20:2n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PC20:5n3，PCdm16:0，PCdm18:1n9，PE16:1n7，PE18:1n7，PE20:3n9，TG14:0，TG14:1n5，TG16:0，TG16:1n7，TG18:3n6，TG18:4n3，TG20:3n9，TG20:4n6，TG22:4n6，TG24:1n9，L-肉碱和丁基甜菜碱。

作为PPARs-δ治疗结果降低的血浆代谢物浓度包括：CE18:1n7，CE18:2n6，CE20:4n6，CE22:1n9，CETotal.LC，DG18:2n6，FA18:1n7，FA18:1n9，FA20:1n9，FA22:6n3，FATotal.LC，LY18:0，LY20:4n6，LY22:6n3，PC15:0，PC20:4n6，PC22:5n6，PC22:6n3，PE18:0，PE22:6n3，TG18:2n6，TG18:3n3，CE16:0，DG18:3n3，DG20:3n6，DGTotal.LC，FA18:2n6，FA20:2n6，FA20:3n6，PC18:2n6，PE20:2n6，PEdm18:0，PETotal.LC和TGTotal.LC

作为PPARs-α或δ治疗结果升高的所选血浆代谢物浓度包括：●16:0在PC，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●16:1n7在PC，CE，TG，FA和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:1n9在PC，CE和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●20:3n9在PC，CE，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:3n6在PC，CE，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●20:3n6在PC，CE和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；和/或●缩醛磷脂(dm)在PC，PE和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成。

作为PPARs-α或δ治疗结果降低的所选血浆代谢物浓度包括：●18:1n9在FA内的摩尔百分比组成；●22:6n3在PC，CE，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:2n6在PC，CE，FA，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成。实施例4治疗反应标志物

以三种PPARs(PPARs-α，PPARs-δ和PPARs-γ)作为靶点的药物正在用作或已经作为抗糖尿病试剂的潜在用途。下述列出PPARs治疗组合标志物以鉴定治疗反应的标志物。这些标志物被用来评估使用PPARs剂治疗糖尿病状况的有效性。

随口服葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和其他糖尿病状况治疗改善而升高的代谢物：●14:0在TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●16:0在PC，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●16:1n7在PC，CE，TG，FA和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:1n9在PC，CE和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●20:3n9在PC，CE，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；和/或●20:3n6在PC，CE和/或血浆Total：脂质内的摩尔百分比组成。

随口服葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和其他糖尿病状况治疗改善而降低的代谢物：●18:1n9在FA内的摩尔百分比组成；●22:6n3在PC，CE，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:0在PC和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:2n6在PC，CE，FA，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；●18:3n6在PC，CE，TG和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成；和/或20:3n6在PC，CE和/或血浆总脂质内的摩尔百分比组成。

参考文献

上述以尾数值符号所引用的参考文献确认如下：1.Knowler，W.C.，et al.，Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyleintervention or metformin.N Engl J Med，2002.346(6)：p.393-403.2.Kahn，S.E.，The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunctionto the pathophysiology of Type 2 diabetes.Diabetologia，2003.46(1)：p.3-19.3.Chiasson，J.L.and R.Rabasa-Lhoret，Prevention of type 2 diabetes：insulin resistanceand Beta-cell function.Diabetes，2004.53 Suppl 3：p.S34-8.4.Paolisso，G.，et al.，A high concentration of fasting plasma non-esterified fatty acids isa risk factor for the development of NIDDM.Diabetologia，1995.38(10)：p.1213-7.5.Charles，M.A.，et al.，The role of non-esterified fatty acids in the deterioration ofglucose tolerance in Caucasian subjects：results of the Paris Prospective Study.Diabetologia，1997.40(9)：p.1101-6.6.Bays，H.，L.Mandarino，and R.A.DeFronzo，Role of the adipocyte，free fatty acids，and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus：peroxisomal proliferator-activated receptor agonists provide a rational therapeutic approach.J Clin EndocrinolMetab，2004.89(2)：p.463-78.7.Faraj，M.，H.L.Lu，and K.Cianflone，Diabetes，lipids，and adipocyte secretogogues.Biochem Cell Biol，2004.82(1)：p.170-90.8.Kahn，B.B.and J.S.Flier，Obesity and insulin resistance.J Clin Invest，2000.106(4)：p.473-81.9.Greenberg，A.S.and M.L.McDaniel，Identifying the links between obesity，insulinresistance and beta-cell function：potential role of adipocyte-derived cytokines in thepathogenesis of type 2 diabetes.Eur J Clin Invest，2002.32 Suppl 3：p.24-34.10.Dandona，P.，A.Aljada，and A.Bandyopadhyay，Inflammation：the link betweeninsulin resistance，obesity and diabetes.Trends Immunol，2004.25(1)：p.4-7.11.Lam，T.K.，G.van de Werve，and A.Giacca，Free fatty acids increase basal hepaticglucose production and induce hepatic insulin resistance at different sites.Am J PhysiolEndocrinol Metab，2003.284(2)：p.E281-90.12.Park，J.，et al.，Chronic exogenous insulin and chronic carbohydrate supplementationincrease de novo VLDL triglyceride fatty acid production in rats.J Lipid Res，1997.38(12)：p.2529-36.13.Aarsland，A.，D.Chinkes，and R.R.Wolfe，Contributions ofde novo synthesis of fattyacids to total VLDL-triglyceride secretion during prolongedhyperglycemia/hyperinsulinemia in normal man.J Clin Invest，1996.98(9)：p.2008-17.14.Adeli，K.，et al.，Mechanisms of hepatic very low-density lipoproteinoverproduction in insulin resistance.Trends Cardiovasc Med，2001.11(5)：p.170-6.15.Taghibiglou，C，et al.，Mechanisms of hepatic very low density lipoproteinoverproduction in insulin resistance.Evidence for enhanced lipoprotein assembly，reduced intracellular ApoB degradation，and increased microsomal triglyceride transferprotein in a fructose-fed hamster model.J Biol Chem，2000.275(12)：p.8416-25.16.Krssak，M.，et al.，Intramyocellular lipid concentrations are correlated with insulinsensitivity in humans：a IHNMR spectroscopy stud y.Diabetologia，1999.42(1)：p.113-6.17.Petersen，K.F.and G.I.Shulman，Pathogenesis of skeletal muscle insulin resistancein type 2 diabetes mellitus.Am J Cardiol，2002.90(5A)：p.11G-18G.18.Shulman，G.I.，Cellular mechanisms of insulin resistance in humans.Am JCardiol，1999.84(1A)：p.3J-10J.19.Shulman，G.I.，Cellular mechanisms of insulin resistance.J Clin Invest，2000.106(2)：p.171-6.20.Petersen，K.F.，et al.，Inpaired mitochondrial activity in the insulin-resistantoffspring of patients with type 2 diabetes.N Engl J Med，2004.350(7)：p.664-71.21.Hulver，M.W.，et al.，Skeletal muscle lipid metabolism with obesity.Am J PhysiolEndocrinol Metab，2003.284(4)：p.E741-7.22.Polonsky，K.S.，J.Sturis，and G.I.Bell，Seminars in Medicine of the Beth IsraelHospital，Boston.Non-insulin-dependent diabetes mellitus-a genetically programmedfailure of the beta cell to compensate for insulin resistance.N Engl J Med，1996.334(12)：p.777-83.23.Weir，G.C.，Which comes first in non-insulin-dependent diabetes mellitus：insulinresistance or beta-cell failure？Both come first.Jama，1995.273(23)：p.1878-9.24.Mauvais-Jarvis，F.and CR.Kahn，Understanding the pathogenesis and treatment ofinsulin resistance and type 2 diabetes mellitus：what can we learn from transgenic andknockout mice？Diabetes Metab，2000.26(6)：p.433-48.25.Mauvais-Jarvis，F.，et al.，A model to explore the interaction between muscle insulinresistance and beta-cell dysfunction in the development of type 2 diabetes.Diabetes，2000.49(12)：p.2126-34.26.Weir，G.C.and S.Bonner-Weir，Five stages of evolving Beta-cell dysfunctionduring progression to diabetes.Diabetes，2004.53 Suppl 3：p.S 16-21.27.Biden，T.J.，et al.，Chronic effects of fatty acids on pancreatic beta-cell function：new insights from functional genomics.Diabetes，2004.53 SuPPl 1：p.S 159-65.28.Manco，M.，M.Calvani，and G.Mingrone，Effects of dietary fatty acids on insulinsensitivity and secretion.Diabetes Obes Metab，2004.6(6)：p.402-13.29.Mason，T.M.，et al.，Prolonged elevation of plasma free fatty acids desensitizes theinsulin secretory response to glucose in vivo in rats.Diabetes，1999.48(3)：p.524-30.30.El-Assaad，W.，et al.，Saturated fatty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Claims (53)

1.一种评估对象糖尿病状况的方法，所述方法包括测定来自对象的样品中第一代谢标志物的水平，其中所述第一代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal:LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal:LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal:LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CE Total:LC，TG16:1n7，FSTotal:LC，PCdm，CE18:1n9，PC18:1n9和PE16:0，并且其中所述第一代谢标志物的水平表明糖尿病状况的存在、缺失或程度。

2.权利要求1的方法，进一步包括将所述第一代谢标志物的水平与糖尿病状况的存在、缺失或程度相关联，其中如果所述第一标志物是AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal:LC，AC12:0，TGTotal:LC，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，DGTotal:LC，AC4:0，TG18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal:LC，FSTotal:LC或PCdm，那么该第一标志物与糖尿病状况的存在、发生风险或严重性正相关，如果所述第一标志物是G 14:0，PE16:1n7，PE20:0，PC18:2n6，DG18:0和CE18:2n6，CE16:1n7，CE18:1n9，PC16:1n7，PC18:1n9，FA16:1n7，FA18:1n9，TG16:1n7或PE16:0，那么该第一标志物与糖尿病状况的存在、发生风险或严重性负相关。

3.一种评估对象糖尿病状况的方法，所述方法包括测定来自对象的体液中第一和第二代谢标志物的水平，其中所述第一和第二代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal:LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal:LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal:LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal:LC，TG16:1n7，FSTotal:LC，PCdm，CE18:1n9，PC18:1n9和PE16:0，并且其中所述第一和第二代谢标志物的水平表明糖尿病状况的存在、缺失或程度。

4.权利要求3的方法，进一步包括将所述第一和第二代谢标志物的水平与糖尿病状况的存在、缺失或程度相关联，其中如果所述第一或第二标志物是AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal:LC，AC12:0，TGTotal:LC，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，DGTotal:LC，AC4:0，TG18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal:LC，FSTotal:LC或PCdm，那么该第一或第二标志物与糖尿病状况的存在、发生风险或严重性正相关，如果所述第一或第二标志物是TG 14:0，PE16:1n7，PE20:0，PC18:2n6，DG18:0和CE18:2n6，CE16:1n7，CE18:1n9，PC16:1n7，PC18:1n9，FA16:1n7，FA18:1n9，TG16:1n7或PE16:0，那么该第一或第二标志物与糖尿病状况的存在、发展风险或严重性负相关。

5.一种评估对象糖尿病状况的方法，所述方法包括测定来自对象的样品中第一、第二和第三代谢标志物的水平，其中所述第一、第二和第三代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal:LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal:LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal:LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal:LC，TG16:1n7，FSTotal:LC，PCdm，CE18:1n9，PC18:1n9和PE16:0，并且其中所述第一、第二和第三代谢标志物的水平表明糖尿病状况的存在、缺失或程度。

6.权利要求5的方法，进一步包括将所述第一、第二和第三代谢标志物的水平与糖尿病状况的存在、缺失或程度相关联，其中如果所述第一、第二或第三标志物是AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal:LC，AC12:0，TGTotal:LC，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，DGTotal:LC，AC4:0，TG18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal:LC，FSTotal:LC或PCdm，那么该第一、第二或第三标志物与糖尿病状况的存在、发展风险或严重性正相关，如果所述第一、第二或第三标志物是TG 14:0，PE16:1n7，PE20:0，PC18:2n6，DG18:0和CE18:2n6，CE16:1n7，CE18:1n9，PC16:1n7，PC18:1n9，FA16:1n7，FA18:1n9，TG16:1n7或PE16:0，那么该第一、第二或第三标志物与糖尿病状况的存在、发展风险或严重性负相关。

7.一种评估对象糖尿病状况的方法，所述方法包括测定来自对象的样品中第一、第二、第三和第四代谢标志物的水平，其中所述第一、第二、第三和第四代谢标志物选自如下一组：AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal:LC，AC12:0，TG14:0，TGTotal:LC，PE16:1n7，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，PC18:2n6，DGTotal:LC，AC4:0，TG18:1n9，DG18:0，CE18:2n6，CE16:1n7，PC16:1n7，FA16:1n7，FA18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CE Total:LC，TG16:1n7，FSTotal:LC，PCdm，CE18:1n9，PC18:1n9和PE16:0，并且其中所述第一、第二、第三和第四代谢标志物的水平表明糖尿病状况的存在、缺失或程度。

8.权利要求7的方法，进一步包括将所述第一、第二、第三和口第四代谢标志物的水平与糖尿病状况的存在、缺失或程度相关联，其中如果所述第一、第二、第三或第四标志物是AC6:0，PE20:4n6，AC16:0，AC14:0，FA22:2n6，AC8:0，AC10:0，AC3:0，CETotal:LC，AC12:0，TGTota1:LC，PC18:0，L-肉碱，PE20:0，DGTotal:LC，AC4:0，TG18:1n9，PE20:4n6，PC20:4n6，CE14:0，CETotal:LC，FSTotal:LC或PCdm，那么该第一、第二、第三或第四标志物与糖尿病状况的存在、发展风险或严重性正相关，如果所述第一、第二、第三或第四标志物是TG 14:0，PE16:1n7，PE20:0，PC18:2n6，DG18:0和CE18:2n6，CE16:1n7，CE18:1n9，PC16:1n7，PC18:1n9，FA16:1n7，FA18:1n9，TG16:1n7或PE16:0，那么该第一、第二、第三或第四标志物与糖尿病状况的存在、发展风险或严重性负相关。

9.权利要求1-8任一项的方法，其中所述第一标志物选自如下一组：AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0，AC12:0，TG14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和PC18:1n9。

10.权利要求3-8任一项的方法，其中所述第一和第二标志物选自如下一组：AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0，AC12:0，TG14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和PC18:1n9。

11.权利要求5-8任一项的方法，其中所述第一、第二和第三标志物选自如下一组：AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0，AC12:0，TG14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和PC18:1n9。

12.权利要求7-8任一项的方法，其中所述第一、第二、第三和第四标志物选自如下一组：AC6:0，AC16:0，AC14:0，AC8:0，AC10:0，AC12:0，TG14:0，FA16:1n7，FA18:1n9，CE16:1n7，PC16:1n7和PC18:1n9。

13.权利要求1-12任一项的方法，其中糖尿病状况为糖耐量受损，胰岛素抵抗，肝脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，儿童NASH，肥胖症，儿童肥胖症，代谢综合征，多囊卵巢疾病或妊娠期糖尿病。

14.权利要求1-13任一项的方法，其中糖尿病状况为前期糖尿病状况。

15.权利要求13的方法，其中糖尿病状况为糖耐量受损。

16.权利要求13的方法，其中糖尿病状况为胰岛素抵抗。

17.权利要求1-16任一项的方法，其中所述样品为血液、血浆、血清或分离的脂蛋白组分。

18.权利要求1-17任一项的方法，其中所述第一代谢标志物的水平的检测方法包括色谱法、免疫测定法、酶测定法或质谱法。

19.权利要求1-18任一项的方法，是一种糖尿病状况的鉴别、监测或评估严重性的方法。

20.权利要求1-18任一项的方法，是一种评估糖尿病状况的进展或恢复的方法。

21.权利要求1-20任一项的方法，进一步包括：(1)确定糖尿病状况的一个或多个危险因素的存在或缺失，并且将该危险因素的存在或缺失与糖尿病状况的存在、发展风险或严重性相关联；或

(2)测定额外生物标志物的水平，并将该额外生物标志物的水平与糖尿病状况的存在、发展风险或严重性相关联。

22.权利要求21的方法，其中所述一个或多个危险因素选自如下一组：年龄、体重、身体质量指数(BMI)、家族史、病史、种族背景、高血压、胆固醇水平和活动水平。

23.权利要求21或22的方法，其中所述额外生物标志物选自血糖或糖化血红蛋白所组成的组。

24.一种确定试剂特性的方法，所述方法包括将所述试剂给予对象施用并测定第一代谢标志物的水平，所述第一代谢标志物选自如下一组：PC20:4n6，CE20:4n6，TG22:4n6，PC20:0，LY22:5n3，FA18:1n9，DG18:1n9，LY20:5n3，PC22:6n3，FATotal.LC，TG22:6n3，PE20:4n6，LY18:0，PC18:0，FA22:5n3，CE18:2n6，LY20:4n6，FA18:2n6，LY18:2n6，DG18:2n6，PC18:4n3，LY18:3n3，TG20:5n3，DG20:4n6，TG20:4n6，PC18:3n3，TG18:3n3，Pedm，TG18:4n3，TG18:2n6，PCdm16:0，PEdm18:0，PEdm18:1n9，PC14:0，TG22:0，TG18:3n6，CE16:0，SP18:0，其中所述第一代谢标志物的正常水平的降低表明该试剂影响PPAR-γ。

25.权利要求24的方法，进一步包括测定第二代谢标志物的水平，所述第二代谢标志物选自如下一组：PC20:4n6，CE20:4n6，TG22:4n6，PC20:0，LY22:5n3，FA18:1n9，DG18:1n9，LY20:5n3，PC22:6n3，FATotal:LC，TG22:6n3，PE20:4n6，LY18:0，PC18:0，FA22:5n3，CE18:2n6，LY20:4n6，FA18:2n6，LY18:2n6，DG18:2n6，PC18:4n3，LY18:3n3，TG20:5n3，DG20:4n6，TG20:4n6，PC18:3n3，TG18:3n3，Pedm，TG18:4n3，TG18:2n6，PCdm16:0，PEdm18:0，PEdm18:1n9，PC14:0，TG22:0，TG18:3n6，CE16:0，SP18:0，其中所述第一和第二代谢标志物的正常水平的降低表明该试剂影响PPAR-γ。

26.权利要求24的方法，其中所述第一代谢物标志物正常水平的降低表明该试剂治疗糖尿病状况的有效性。

27.一种确定试剂特性的方法，所述方法包括将该试剂给予对象施用并测定第一代谢标志物的水平，所述第一代谢物标志物选自如下一组：PC20:4n3，PC16:1n7，CE16:1n7，CE18:1n9，LY20:3n6，PC18:1n9，CE20:2n6，FA24:0，PE20:3n9，CE20:3n9，PC20:3n9，PE20:3n6，LY18:1n7，TG16:1n7，FA14:0，FA16:1n7，FA22:6n3，FA20:5n3，PC20:2n6，CETotal.LC，TG16:0，PC20:3n6，PE18:1n7，PE18:2n6，CE18:0，PE16:1n7，CE18:1n7，PE16:0，LY20:3n9，PC18:1n7，LY20:1n9，CE14:0，FA18:1n7，TG14:0，PC20:1n9，CE20:3n6，TG18:1n7，LY18:1n9，LY16:0，PC16:0，DGTotal.LC，DG16:0，DG18:0，LYTotal.LC，PETotal.LC，其中所述第一代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂影响PPAR-γ。

28.权利要求27的方法，进一步包括测定第二代谢标志物的水平，所述第二代谢标志物选自如下一组：PC20:4n3，PC16:1n7，CE16:1n7，CE18:1n9，LY20:3n6，PC18:1n9，CE20:2n6，FA24:0，PE20:3n9，CE20:3n9，PC20:3n9，PE20:3n6，LY18:1n7，TG16:1n7，FA14:0，FA16:1n7，FA22:6n3，FA20:5n3，PC20:2n6，CETotal.LC，TG16:0，PC20:3n6，PE18:1n7，PE18:2n6，CE18:0，PE16:1n7，CE18:1n7，PE16:0，LY20:3n9，PC18:1n7，LY20:1n9，CE14:0，FA18:1n7，TG14:0，PC20:1n9，CE20:3n6，TG18:1n7，LY18:1n9，LY16:0，PC16:0，DGTotal.LC，DG16:0，DG18:0，LYTotal.LC，PETotal.LC，其中所述第一和第二代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂影响PPAR-γ。

29.权利要求27的方法，其中所述第一代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂治疗糖尿病状况的有效性。

30.一种确定试剂特性的方法，所述方法包括将该试剂给予对象施用并测定至少一个第一代谢标志物的水平和至少一个第二代谢标志物的水平，所述第一代谢标志物选自如下一组：PC20:4n6，CE20:4n6，TG22:4n6，PC20:0，LY22:5n3，FA18:1n9，DG18:1n9，LY20:5n3，PC22:6n3，FATotal.LC，TG22:6n3，PE20:4n6，LY18:0，PC18:0，FA22:5n3，CE18:2n6，LY20:4n6，FA18:2n6，LY18:2n6，DG18:2n6，PC18:4n3，LY18:3n3，TG20:5n3，DG20:4n6，TG20:4n6，PC18:3n3，TG18:3n3，Pedm，TG18:4n3，TG18:2n6，PCdm16:0，PEdm18:0，PEdm18:1n9，PC14:0，TG22:0，TG18:3n6，CE16:0，SP18:0，所述第二代谢标志物选自如下一组：PC20:4n3，PC16:1n7，CE16:1n7，CE18:1n9，LY20:3n6，PC18:1n9，CE20:2n6，FA24:0，PE20:3n9，CE20:3n9，PC20:3n9，PE20:3n6，LY18:1n7，TG16:1n7，FA14:0，FA16:1n7，FA22:6n3，FA20:5n3，PC20:2n6，CETotal.LC，TG16:0，PC20:3n6，PE18:1n7，PE18:2n6，CE18:0，PE16:1n7，CE18:1n7，PE16:0，LY20:3n9，PC18:1n7，LY20:1n9，CE14:0，FA18:1n7，TG14:0，PC20:1n9，CE20:3n6，TG18:1n7，LY18:1n9，LY16:0，PC16:0，DGTotal.LC，DG16:0，DG18:0，LYTotal.LC，PETotal.LC，其中所述第一代谢标志物的正常水平的降低和第二代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂影响PPAR-γ。

31.一种确定试剂特性的方法，所述方法包括将该试剂给予对象施用并测定第一代谢标志物的水平，所述第一代谢标志物选自如下一组：CE18:2n6，CETotal.LC，DG18:1n7，DG18:1n9，DG18:2n6，DGTotal.LC，FA18:1n9，FA18:2n6，FA20:1n9，FATotal.LC，PC18:2n6，PC22:5n3，PE18:0，PE22:0，PE22:1n9，TG18:2n6，TG18:3n3，TGTotal.LC，其中所述第一代谢物标志物的正常水平的降低表明该试剂影响PPAR-α。

32.权利要求31的方法，进一步包括测定第二代谢标志物的水平，所述第二代谢标志物选自如下一组：CE18:2n6，CETotal.LC，DG18:1n7，DG18:1n9，DG18:2n6，DGTotal.LC，FA18:1n9，FA18:2n6，FA20:1n9，FATotal.LC，PC18:2n6，PC22:5n3，PE18:0，PE22:0，PE22:1n9，TG18:2n6，TG18:3n3，TGTotal.LC，其中所述第一和第二代谢标志物的正常水平的降低表明该试剂影响PPAR-α。

33.权利要求31的方法，其中所述第一代谢标志物的正常水平的降低表明该试剂治疗糖尿病状况的有效性。

34.一种确定试剂特性的方法，所述方法包括将该试剂给予对象施用并测定第一代谢标志物的水平，所述第一代谢标志物选自如下一组：CE16:1n7，CE18:1n9，CE18:3n6，CE20:3n9，CE20:4n6，DG14:0，DG14:1n5，DG15:0，DG16:0，DG18:0，DG20:4n6，DG22:6n3，DG24:0，FA14:1n5，FA15:0，FA16:0，FA18:0，FA20:0，FA22:0，FA22:1n9，FA24:0，FA24:1n9，LY16:0，LY18:3n6，LY20:4n3，PC16:0，PC16:1n7，PC18:1n9，PC18:3n6，PC18:4n3，PC20:2n6，PC20:3n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PCdm16:0，PCdm18:1n7，PE16:1n7，PEdm16:0，PEdm18:1n7，TG15:0，TG16:0，TG16:1n7，TG20:3n9，TG20:4n6，TG22:4n6，TG22:5n6，TG24:0，TG18.3n6，TG18.4n3，其中所述第一代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂影响PPAR-α。

35.权利要求34的方法，进一步包括测定第二代谢标志物的水平，所述第二代谢标志物选自如下一组：CE16:1n7，CE18:1n9，CE18:3n6，CE20:3n9，CE20:4n6，DG14:0，DG14:1n5，DG15:0，DG16:0，DG18:0，DG20:4n6，DG22:6n3，DG24:0，FA14:1n5，FA15:0，FA16:0，FA18:0，FA20:0，FA22:0，FA22:1n9，FA24:0，FA24:1n9，LY16:0，LY18:3n6，LY20:4n3，PC16:0，PC16:1n7，PC18:1n9，PC18:3n6，PC18:4n3，PC20:2n6，PC20:3n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PCdm16:0，PCdm18:1n7，PE16:1n7，PEdm16:0，PEdm18:1n7，TG15:0，TG16:0，TG16:1n7，TG20:3n9，TG20:4n6，TG22:4n6，TG22:5n6，TG24:0，TG18.3n6，TG18.4n3，其中所述第一和第二代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂影响PPAR-α。

36.权利要求34的方法，其中所述第一代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂治疗糖尿病状况的有效性。

37.一种确定试剂特性的方法，所述方法包括将该试剂给予对象施用并测定至少一个第一代谢标志物的水平和至少一个第二代谢标志物的水平，所述第一代谢标志物选自如下一组：CE18:2n6，CETotal.LC，DG18:1n7，DG18:1n9，DG18:2n6，DGTotal.LC，FA18:1n9，FA18:2n6，FA20:1n9，FATotal.LC，PC18:2n6，PC22:5n3，PE18:0，PE22:0，PE22:1n9，TG18:2n6，TG18:3n3，TGTotal.LC，所述第二代谢标志物选自如下一组：CE16:1n7，CE18:1n9，CE18:3n6，CE20:3n9，CE20:4n6，DG14:0，DG14:1n5，DG15:0，DG16:0，DG18:0，DG20:4n6，DG22:6n3，DG24:0，FA14:1n5，FA15:0，FA16:0，FA18:0，FA20:0，FA22:0，FA22:1n9，FA24:0，FA24:1n9，LY16:0，LY18:3n6，LY20:4n3，PC16:0，PC16:1n7，PC18:1n9，PC18:3n6，PC18:4n3，PC20:2n6，PC20:3n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PCdm16:0，PCdm18:1n7，PE16:1n7，PEdm16:0，PEdm18:1n7，TG15:0，TG16:0，TG16:1n7，TG20:3n9，TG20:4n6，TG22:4n6，TG22:5n6，TG24:0，TG18.3n6，TG18.4n3，其中所述第一代谢标志物的正常水平的降低和第二代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂影响PPAR-α。

38.一种确定试剂特性的方法，所述方法包括将该试剂给予对象施用并测定第一代谢标志物的水平，所述第一代谢标志物选自如下一组：CE18:1n7，CE18:2n6，CE20:4n6，CE22:1n9，CETotal.LC，DG18:2n6，FA18:1n7，FA18:1n9，FA20:1n9，FA22:6n3，FATotal.LC，LY18:0，LY20:4n6，LY22:6n3，PC15:0，PC20:4n6，PC22:5n6，PC22:6n3，PE18:0，PE22:6n3，TG18:2n6，TG18:3n3，CE16:0，DG18:3n3，DG20:3n6，DGTotal.LC，FA18:2n6，FA20:2n6，FA20:3n6，PC18:2n6，PE20:2n6，PEdm18:0，PETotal.LC和TGTotal.LC，其中所述第一代谢标志物的正常水平的降低表明该试剂影响PPAR-δ。

39.权利要求38的方法，进一步包括测定第二代谢标志物的水平，所述第二代谢标志物选自如下一组：CE18:1n7，CE18:2n6，CE20:4n6，CE22:1n9，CETotal.LC，DG18:2n6，FA18:1n7，FA18:1n9，FA20:1n9，FA22:6n3，FATotal.LC，LY18:0，LY20:4n6，LY22:6n3，PC15:0，PC20:4n6，PC22:5n6，PC22:6n3，PE18:0，PE22:6n3，TG18:2n6，TG18:3n3，CE16:0，DG18:3n3，DG20:3n6，DGTotal.LC，FA18:2n6，FA20:2n6，FA20:3n6，PC18:2n6，PE20:2n6，PEdm18:0，PETotal.LC和TGTotal.LC，其中所述第一和第二代谢标志物的正常水平的降低表明该试剂影响PPAR-δ。

40.权利要求38的方法，其中所述第一代谢标志物的正常水平的降低表明该试剂治疗糖尿病状况的有效性。

41.一种确定试剂特性的方法，所述方法包括将该试剂给予对象施用并测定第一代谢标志物的水平，所述第一代谢标志物选自如下一组：CE16:1n7，CE18:1n9，CE18:3n6，CE20:3n9，DG14:0，DG15:0，DG16:0，DG16:1n7，FA14:0，FA14:1n5，FA15:0，FA18:0，FA20:0，FA20:4n6，FA22:0，FA22:2n6，FA22:5n6，FA24:1n9，LY16:1n7，LY18:1n9，LY18:3n6，LY20:3n9，PC16:1n7，PC18:1n9，PC18:3n3，PC18:3n6，PC20:2n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PC20:5n3，PCdm16:0，PCdm18:1n9，PE16:1n7，PE18:1n7，PE20:3n9，TG14:0，TG14:1n5，TG16:0，TG16:1n7，TG18:3n6，TG18:4n3，TG20:3n9，TG20:4n6，TG22:4n6，TG24:1n9，L-肉碱和丁基甜菜碱，其中所述第一代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂影响PPAR-δ。

42.权利要求41的方法，进一步包括测定第二代谢标志物的水平，所述第二代谢标志物选自如下一组：CE16:1n7，CE18:1n9，CE18:3n6，CE20:3n9，DG14:0，DG15:0，DG16:0，DG16:1n7，FA14:0，FA14:1n5，FA15:0，FA18:0，FA20:0，FA20:4n6，FA22:0，FA22:2n6，FA22:5n6，FA24:1n9，LY16:1n7，LY18:1n9，LY18:3n6，LY20:3n9，PC16:1n7，PC18:1n9，PC18:3n3，PC18:3n6，PC20:2n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PC20:5n3，PCdm16:0，PCdm18:1n9，PE16:1n7，PE18:1n7，PE20:3n9，TG14:0，TG14:1n5，TG16:0，TG16:1n7，TG18:3n6，TG18:4n3，TG20:3n9，TG20:4n6，TG22:4n6，TG24:1n9，L-肉碱和丁基甜菜碱，其中所述第一和第二代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂影响PPAR-δ。

43.权利要求41的方法，其中所述第一代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂治疗糖尿病状况的有效性。

44.一种确定试剂特性的方法，所述方法包括将该试剂给予对象施用并测定至少一个第一代谢标志物的水平和至少一个第二代谢标志物的水平，所述第一代谢标志物选自如下一组：CE18:1n7，CE18:2n6，CE20:4n6，CE22:1n9，CETota1.LC，DG18:2n6，FA18:1n7，FA18:1n9，FA20:1n9，FA22:6n3，FATotal.LC，LY18:0，LY20:4n6，LY22:6n3，PC15:0，PC20:4n6，PC22:5n6，PC22:6n3，PE18:0，PE22:6n3，TG18:2n6，TG18:3n3，CE16:0，DG18:3n3，DG20:3n6，DGTotal.LC，FA18:2n6，FA20:2n6，FA20:3n6，PC18:2n6，PE20:2n6，PEdm18:0，PETotal.LC和TGTotal.LC，所述第二代谢标志物选自如下一组：CE16:1n7，CE18:1n9，CE18:3n6，CE20:3n9，DG14:0，DG15:0，DG16:0，DG16:1n7，FA14:0，FA14:1n5，FA15:0，FA18:0，FA20:0，FA20:4n6，FA22:0，FA22:2n6，FA22:5n6，FA24:1n9，LY16:1n7，LY18:1n9，LY18:3n6，LY20:3n9，PC16:1n7，PC18:1n9，PC18:3n3，PC18:3n6，PC20:2n6，PC20:3n9，PC20:4n3，PC20:5n3，PCdm16:0，PCdm18:1n9，PE16:1n7，PE18:1n7，PE20:3n9，TG14:0，TG14:1n5，TG16:0，TG16:1n7，TG18:3n6，TG18:4n3，TG20:3n9，TG20:4n6，TG22:4n6，TG24:1n9，L-肉碱和丁基甜菜碱，其中所述第一代谢标志物的正常水平的降低和第二代谢标志物的正常水平的升高表明该试剂影响PPAR-δ。

45.一种评估具有糖尿病状况的对象对糖尿病状况治疗的反应的方法，所述方法包括测定来自所述给予治疗的对象的样品内代谢标志物的水平，其中所述一个或多个代谢标志物选自如下一组：14:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；14:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量。

46.权利要求45的方法，进一步包括测定样品内的第二代谢标志物，其中所述第二代谢标志物选自如下一组：14:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；14:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量。

47.权利要求46的方法，进一步包括测定样品内第三代谢标志物，其中所述第三代谢标志物选自如下一组：14:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；14:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；16:1n7相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；20:3n9相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:1n9相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；22:6n3相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:0相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于FA内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:2n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于TG内总脂肪酸含量的相对量；18:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于PC内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于CE内总脂肪酸含量的相对量；20:3n6相对于总脂质内总脂肪酸含量的相对量。

48.权利要求45-47任一项的方法，其中糖尿病状况为糖耐量受损，胰岛素抵抗，肝脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，儿童NASH，肥胖症，儿童肥胖症，代谢综合征，多囊卵巢疾病或妊娠期糖尿病。

49.权利要求48的方法，其中糖尿病状况为糖耐量受损。

50.权利要求48的方法，其中糖尿病状况为胰岛素抵抗。

51.权利要求45-50任一项的方法，其中所述样品为血液、血浆、血清或分离的脂蛋白组分。

52.权利要求45-51任一项的方法，其中标志物的检测方法包括色谱法、免疫测定法、酶测定法或质谱法。

53.权利要求45-52任一项的方法，其中对糖尿病状况的治疗包括给予PPAR-γ激动剂、PPAR-α激动剂和/或PPAR-δ激动剂。

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