CN106680473B - 生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途，生物标志物包括脂质代谢标志物或氨基酸代谢标志物。本发明公开了一种生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途。
Description
技术领域
本发明属于生物化学领域，尤其涉及生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途。
背景技术
随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变以及人口的老龄化，代谢综合征的发病率逐年上升，且有年轻化趋势。代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是以糖尿病、高血压、高脂血症、脂肪肝为主要特征，以肥胖为使动因素，以胰岛素抵抗为共同基础，以合并出现多种代谢性疾病为临床特点的一组严重影响健康的症状群，是引起心脑血管疾病的高危因素，也是导致死亡和致残的重要原因。
代谢综合征的已知危险因素包括生活方式、饮食不规律、体脂指数、基因多态性、APOE基因多态性、社会经济变量、血糖、HDL-C以及绝经后状态。这些诊断存在局限性，仅能应用于当代谢综合征发展到一定程度，出现血糖升高、血压升高、血脂升高等临床症状后，而且相应的药物治疗大多只是针对症状的对症治疗，延迟病变的发作及发展而已，并不能从根本是完全有效控制该病的发生发展。所以对于代谢综合征的早期预警及对因治疗非常重要，着眼于早预防、早发现、早诊断、早治疗，从而在早期遏制疾病的进行性发展，提高患者的治愈率和生存率。
代谢组学是一门新兴的生物学分支，是20世纪90年代末继三大组学即基因组学、转录组学和蛋白质组学之后兴起和发展起来的，是研究生物系统受到了刺激或扰动后其代谢组变化的科学。代谢组学着重研究代谢物质的代谢途径及其所受到各种内、外在因素影响下代谢途径的变化来研究某些病理生理过程中所产生的系列事件。近年来，代谢组学在各研究领域也显现出了广阔的应用前景包括疾病诊断、药物研发、药效和毒性评价、药物作用机理研究及植物代谢组学等。血清是代谢组学中一种理想的用来寻找生物标记物的生物流体。作为一种新的组学研究手段，代谢组学可从整体水平研究机体对内源和外源刺激的反应，将表观现象及其在分子水平上的变化联系起来，揭示在疾病发生发展过程中的代谢变化规律并挖掘可能的致病机制。随着人们饮食结构与生活习惯的改变，高血压、糖尿病等代谢性疾病的发病率日趋升高，严重影响着人们的健康和生命安全，对其病因和发病机制进行研究并辅助临床诊断与治疗具有非常重要的意义。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种既容易检测、又便于预测代谢综合征的风险的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途或者在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途，利用该生物标志物可识别代谢综合征的高发人群，据此改变这类患者的生活方式，促进其以健康的方式生活，同时，针对代谢综合征患者的代谢异常，给予相应的生物标志物及生物标志物组合的治疗，能够有针对性的治疗代谢综合征。
本发明提供的技术方案为：
一种生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途，所述生物标志物包括脂质代谢标志物或氨基酸代谢标志物，其中，
所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：
胆固醇酯CE(18:0)、胆固醇酯CE(18:3(6Z,9Z,12Z))、胆固醇酯CE(18:2(9Z,12Z))、胆固醇酯CE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、磷脂酰胆碱PC(P-18:1(11Z)/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、磷脂酰胆碱PC(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)和磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/P-16:0)；
所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：
天门冬酰胺ASN、谷氨酰胺GLN、组氨酸HIS、瓜氨酸CIT。
优选的是，所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途中，所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：甘油三酯TG(56:7)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(P-16:0/20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、胆固醇酯CE(18:1(9Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、鞘磷脂SM(d18:1/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱PC(o-22:3(10Z,13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、葡糖Glucosylceramide(d18:1/24:0)、磷脂酰胆碱PC(o-22:2(13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、鞘磷脂SM(d18:1/18:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/P-16:0)、半乳糖Galactosylceramide(d18:1/22:0)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(9Z)/18:3(9Z,12Z,15Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(o-18:1(9Z)/16:0)、溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:2(11Z,14Z)/0:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(P-18:0/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(O-18:1(1Z)/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)/P-18:1(11Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺PE(18:3(6Z,9Z,12Z)/P-18:0)、溶血磷脂LysoPC(18:0:1)、溶血磷脂LysoPC(18:0)以及溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:0/0:0)。
优选的是，所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途中，所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：丙氨酸ALA、精氨酸ARG、天门冬氨酸ASP、甘氨酸GLY、赖氨酸LYS、甲硫氨酸MET、丝氨酸SER、苏氨酸THR、色氨酸TRP、酪氨酸TYR、鸟氨酸ORN。
优选的是，所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途中，所述生物标志物还包括肉碱代谢标志物，所述肉碱代谢标志物包括羟基癸二烯醛肉碱C10-OH、十四酰基肉碱C14:2、甲基戊二肉碱C5-M-DC、庚二肉碱C7-DC以及辛酰肉碱C8。
优选的是，所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途中，所述生物标志物来源于血浆。
一种生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途，所述生物标志物包括脂质代谢标志物或氨基酸代谢标志物，其中，
所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：
胆固醇酯CE(18:0)、胆固醇酯CE(18:3(6Z,9Z,12Z))、胆固醇酯CE(18:2(9Z,12Z))、胆固醇酯CE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、磷脂酰胆碱PC(P-18:1(11Z)/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、磷脂酰胆碱PC(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)和磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/P-16:0)；
所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：
天门冬酰胺ASN、谷氨酰胺GLN、组氨酸HIS、瓜氨酸CIT。
优选的是，所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途中，所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：甘油三酯TG(56:7)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(P-16:0/20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、胆固醇酯CE(18:1(9Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、鞘磷脂SM(d18:1/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱PC(o-22:3(10Z,13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、葡糖Glucosylceramide(d18:1/24:0)、磷脂酰胆碱PC(o-22:2(13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、鞘磷脂SM(d18:1/18:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/P-16:0)、半乳糖Galactosylceramide(d18:1/22:0)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(9Z)/18:3(9Z,12Z,15Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(o-18:1(9Z)/16:0)、溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:2(11Z,14Z)/0:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(P-18:0/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(O-18:1(1Z)/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)/P-18:1(11Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺PE(18:3(6Z,9Z,12Z)/P-18:0)、溶血磷脂LysoPC(18:0:1)、溶血磷脂LysoPC(18:0)以及溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:0/0:0)。
优选的是，所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途中，所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：丙氨酸ALA、精氨酸ARG、天门冬氨酸ASP、甘氨酸GLY、赖氨酸LYS、甲硫氨酸MET、丝氨酸SER、苏氨酸THR、色氨酸TRP、酪氨酸TYR、鸟氨酸ORN。
优选的是，所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途中，所述生物标志物还包括肉碱代谢标志物，所述肉碱代谢标志物包括羟基癸二烯醛肉碱C10-OH、十四酰基肉碱C14:2、甲基戊二肉碱C5-M-DC、庚二肉碱C7-DC以及辛酰肉碱C8。
优选的是，所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途中，所述生物标志物来源于血浆。
本发明所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途或者在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途，上述生物标志物既容易检测、又便于预测代谢综合征，利用该生物标志物可识别代谢综合征的高发人群，据此改变这类患者的生活方式，促进其以健康的方式生活，同时，针对代谢综合征患者的代谢异常，给予相应的生物标志物及生物标志物组合的治疗，能够有针对性的治疗代谢综合征。
附图说明
图1为胆固醇酯CE(18:0)、胆固醇酯CE(18:3(6Z,9Z,12Z))、胆固醇酯CE(18:2(9Z,12Z))以及胆固醇酯CE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))的ROC曲线；
图2为甘油三酯TG(56:7)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(P-16:0/20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、胆固醇酯CE(18:1(9Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))以及鞘磷脂SM(d18:1/24:1(15Z))的ROC曲线；
图3为磷脂酰胆碱PC(P-18:1(11Z)/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、磷脂酰胆碱PC(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)、磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/P-16:0)的ROC曲线；
图4为磷脂酰胆碱PC(o-22:3(10Z,13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、葡糖Glucosylceramide(d18:1/24:0)、磷脂酰胆碱PC(o-22:2(13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、鞘磷脂SM(d18:1/18:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/P-16:0)、半乳糖Galactosylceramide(d18:1/22:0)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(9Z)/18:3(9Z,12Z,15Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(o-18:1(9Z)/16:0)、溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:2(11Z,14Z)/0:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(P-18:0/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(O-18:1(1Z)/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)/P-18:1(11Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺PE(18:3(6Z,9Z,12Z)/P-18:0)、溶血磷脂LysoPC(18:0:1)、溶血磷脂LysoPC(18:0)、溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:0/0:0)的ROC曲线；
图5为天门冬酰胺ASN、谷氨酰胺GLN、组氨酸HIS、瓜氨酸CIT的ROC曲线；
图6为丙氨酸ALA、精氨酸ARG、天门冬氨酸ASP、甘氨酸GLY、赖氨酸LYS、甲硫氨酸MET、丝氨酸SER、苏氨酸THR、色氨酸TRP、酪氨酸TYR、鸟氨酸ORN的ROC曲线；
图7为羟基癸二烯醛肉碱C10-OH、十四酰基肉碱C14:2、甲基戊二肉碱C5-M-DC、庚二肉碱C7-DC、辛酰肉碱C8的ROC曲线。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
本发明提供一种生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途，所述生物标志物包括脂质代谢标志物或氨基酸代谢标志物，其中，所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：胆固醇酯CE(18:0)、胆固醇酯CE(18:3(6Z,9Z,12Z))、胆固醇酯CE(18:2(9Z,12Z))、胆固醇酯CE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、磷脂酰胆碱PC(P-18:1(11Z)/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、磷脂酰胆碱PC(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)和磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/P-16:0)；所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：天门冬酰胺ASN、谷氨酰胺GLN、组氨酸HIS、瓜氨酸CIT。
在一个优选的实施例中，所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途中，所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：甘油三酯TG(56:7)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(P-16:0/20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、胆固醇酯CE(18:1(9Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、鞘磷脂SM(d18:1/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱PC(o-22:3(10Z,13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、葡糖Glucosylceramide(d18:1/24:0)、磷脂酰胆碱PC(o-22:2(13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、鞘磷脂SM(d18:1/18:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/P-16:0)、半乳糖Galactosylceramide(d18:1/22:0)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(9Z)/18:3(9Z,12Z,15Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(o-18:1(9Z)/16:0)、溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:2(11Z,14Z)/0:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(P-18:0/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(O-18:1(1Z)/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)/P-18:1(11Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺PE(18:3(6Z,9Z,12Z)/P-18:0)、溶血磷脂LysoPC(18:0:1)、溶血磷脂LysoPC(18:0)以及溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:0/0:0)。
在一个优选的实施例中，所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途中，所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：丙氨酸ALA、精氨酸ARG、天门冬氨酸ASP、甘氨酸GLY、赖氨酸LYS、甲硫氨酸MET、丝氨酸SER、苏氨酸THR、色氨酸TRP、酪氨酸TYR、鸟氨酸ORN。
在一个优选的实施例中，所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途中，所述生物标志物还包括肉碱代谢标志物，所述肉碱代谢标志物包括羟基癸二烯醛肉碱C10-OH、十四酰基肉碱C14:2、甲基戊二肉碱C5-M-DC、庚二肉碱C7-DC以及辛酰肉碱C8。
在一个优选的实施例中，所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途中，所述生物标志物来源于血浆。
其中，药学上可接受的试剂包括：载体、赋形剂、稀释剂、抗氧化剂、防腐剂、着色、调味盒稀释试剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、填充剂、増量剤、缓冲剂、递送载体、张度剂、助熔剂、湿润剂、络合剂、缓冲试剂、抗微生物剂及表面活性剂。药物组合物适用于通过技术人员可用的任何途径诸如关节内、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、直肠内、脑内、眼内、经皮、口服和吸入途径施用于受试者。
本发明还提供了一种生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途，所述生物标志物包括脂质代谢标志物或氨基酸代谢标志物，其中，所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：胆固醇酯CE(18:0)、胆固醇酯CE(18:3(6Z,9Z,12Z))、胆固醇酯CE(18:2(9Z,12Z))、胆固醇酯CE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、磷脂酰胆碱PC(P-18:1(11Z)/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、磷脂酰胆碱PC(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)和磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/P-16:0)；所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：天门冬酰胺ASN、谷氨酰胺GLN、组氨酸HIS、瓜氨酸CIT。
在一个优选的实施例中，所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途中，所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：甘油三酯TG(56:7)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(P-16:0/20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、胆固醇酯CE(18:1(9Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、鞘磷脂SM(d18:1/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱PC(o-22:3(10Z,13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、葡糖Glucosylceramide(d18:1/24:0)、磷脂酰胆碱PC(o-22:2(13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、鞘磷脂SM(d18:1/18:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/P-16:0)、半乳糖Galactosylceramide(d18:1/22:0)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(9Z)/18:3(9Z,12Z,15Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(o-18:1(9Z)/16:0)、溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:2(11Z,14Z)/0:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(P-18:0/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(O-18:1(1Z)/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)/P-18:1(11Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺PE(18:3(6Z,9Z,12Z)/P-18:0)、溶血磷脂LysoPC(18:0:1)、溶血磷脂LysoPC(18:0)以及溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:0/0:0)。
在一个优选的实施例中，所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途中，所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：丙氨酸ALA、精氨酸ARG、天门冬氨酸ASP、甘氨酸GLY、赖氨酸LYS、甲硫氨酸MET、丝氨酸SER、苏氨酸THR、色氨酸TRP、酪氨酸TYR、鸟氨酸ORN。
在一个优选的实施例中，所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途中，所述生物标志物还包括肉碱代谢标志物，所述肉碱代谢标志物包括羟基癸二烯醛肉碱C10-OH、十四酰基肉碱C14:2、甲基戊二肉碱C5-M-DC、庚二肉碱C7-DC以及辛酰肉碱C8。
在一个优选的实施例中，所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途中，所述生物标志物来源于血浆。
在一个优选的实施例中，所述的检测试剂盒，还包括溶解所述标准品的溶剂和/或提取富集所述生物标志物的溶剂。
现提供以下实施例，以进一步说本发明所述的技术方案。
实施例一
受试群体
本发明所使用的研究方案也得到了医院伦理委员会的批准，并取得参试患者的知情同意，时间为2015年。
本实验临床样本包括代谢综合征组40例、对照组40例。两组在年龄和性别上匹配。
入组标准：
符合以下5项中的3项
血压≧130/85mmHg或正在服用降压药
血糖≧100mg/dL(5.6mM)或此前已诊断为2型糖尿病或正在服用降糖药
甘油三酯≧150mg/dL(1.65mM)
HDL：男性<40mg/dL(1.03mM)，女性<50mg/dL(1.29mM)
腰围：男性>90cm，女性>80cm，或者BMI指数>24
排除标准：
心衰、心梗、1型糖尿病、肿瘤、肾衰、慢性肝脏疾病、怀孕、哺乳期妇女、正在接受激素替代疗法患者、服用避孕药。
收集信息：
年龄、BMI(身高、体重)、腰围、是否吸烟、是否饮酒、饮食习惯、教育程度、体力活动时间、家族史(心脏病、糖尿病、高血压、高脂血症)、血糖、血压、尿酸、胰岛素水平、血脂、心脏病、中风、其他疾病、用药史、药敏史、巨细胞病毒
样品采集及处理方法
每位受试者采血2-3ml，EDTA抗凝，4℃冰箱保存，血清分离后于-80℃保存。
检测方法：
1.血清常规氨基酸前处理：取200ul血清，加入600ul乙腈，混匀。13200r/min离心5min。取100ul上清液用乙腈水3：1稀释8倍。液质进样检测。
2.血清常规肉碱前处理：取100ul血清，加入400ul乙腈，混匀。13200r/min离心5min。取100ul上清液加用乙腈溶解的肉碱同位素内标100ul。混匀，液质进样检测。
液相条件和质谱参数：
3.血清常规脂质前处理：取200ul血清,加入600ul三氯甲烷/甲醇(3：1)，蛋白沉淀。12000rpm，4摄氏度，离心5分钟，取上层溶液200ul。向干燥后的样品中加入100ul异丙醇/乙腈(1：1)，震荡混匀40s。12000rpm离心5分钟，取上清液80ul，置于200ul内衬管中，待测。
部分质谱参数：
洗脱程序参数：
| Time(min) | A(v％) | B(v％) |
| 0 | 60 | 40 |
| 1 | 60 | 40 |
| 16 | 0 | 100 |
| 18 | 0 | 100 |
| 20.1 | 60 | 40 |
| 22 | 60 | 40 |
液相条件：
色谱柱:waters UPLC CSH C18(1.7um 2.1mm*100mm)；
流动相:A(乙腈/水4:6,0.1％甲酸,10mM甲酸铵)和B(乙腈/异丙醇9:1,0.1％甲酸,10mM甲酸铵)；洗脱程序:见上表
流速：0.3ml/min；进样量为2.0μL；柱温：50℃。
数据处理：
峰挑选、峰对齐、去噪音、生成标志物表。分类和连续变量分别用百分数和标准误表示。所有浓度在代谢综合征组与对照组之间进行统计学分析。定量资料用配对T检验,定性资料用卡方检验，相关性分析用logistic回归分析，并通过ROC曲线等统计学方法与目前临床生化标志物进行比较和评估其对代谢综合征的预测和诊断价值。
实验结果：
基于ROC曲线的预测性分析表明，脂质代谢物中有36种代谢物，氨基酸15种，肉碱5种，可以作为代谢综合征新型生物标志物。
代谢物
并且对于脂质代谢标志物而言，从图1中的ROC曲线可知，各代谢标志物的ROC曲线下面积(AUC)均大于0.9，在对代谢综合征的诊断过程中具有较高准确性，具有临床诊断意义；图2中各代谢标志物的ROC曲线下面积均大于0.7，具有一定的准确性；图3中各代谢标志物的ROC曲线下面积均大于0.9，也具有较高准确性；图4中各代谢标志物的ROC曲线下面积均大于0.7，具有一定的准确性。
对于氨基酸代谢标志物，从图5中可知，各代谢标志物的ROC曲线下面积大于0.9，在对代谢综合征的诊断过程中具有较高准确性，具有临床诊断意义；从图6可知，各代谢标志物的ROC曲线下面积为0.7，具有一定的准确性。
对于肉碱代谢标志物，从图7可知，各代谢标志物的ROC曲线下面积为0.7，具有一定的准确性。
上述检验结果说明：本发明所提供的各生物标志物在本发明的方法中可具有风险预测价值及治疗价值，但可通过合并多个生物标志物的值来提高本发明方法的质量和/或预测能力及治疗能力。
实施例二
本发明所使用的技术方案得到了医院伦理委员会的批准，并取得参试患者的知情同意，时间为2015-2016年。
本实验临床样本包括代谢综合征患者40例、对照组40例。
入组标准、排除标准、收集信息同实施例一。
样品采集及处理方法同实施例一。采用内标法检测实施例二中的生物标志物的含量，验证生物标志物对代谢综合征患者的检测敏感性。
实验结果：
再提供多种生物标志物的组合对代谢综合征的诊断结果，如下表所示：
在上述的各项试验数据中，单一一种生物标志物对代谢综合征的诊断敏感性高达92.5％，而多种生物标志物组合则能够进一步提高对代谢综合征诊断的敏感性和特异性。这些生物标志物可以早期诊断代谢综合征，有利于对疾病进行早期干预，早期治疗，防止疾病过度发展，减少病人的经济负担和身体不适。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (8)
1.一种生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途，其特征在于，所述生物标志物包括脂质代谢标志物或氨基酸代谢标志物，其中，
所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：
胆固醇酯CE(18:0)、胆固醇酯CE(18:3(6Z,9Z,12Z))、胆固醇酯CE(18:2(9Z,12Z))、胆固醇酯CE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、磷脂酰胆碱PC(P-18:1(11Z)/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、磷脂酰胆碱PC(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)和磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/P-16:0)；
所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：
天门冬酰胺ASN、谷氨酰胺GLN、组氨酸HIS、瓜氨酸CIT；
所述生物标志物还包括肉碱代谢标志物，所述肉碱代谢标志物包括羟基癸二烯醛肉碱C10-OH、十四酰基肉碱C14:2、甲基戊二肉碱C5-M-DC、庚二肉碱C7-DC以及辛酰肉碱C8。
2.如权利要求1所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途，其特征在于，所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：甘油三酯TG(56:7)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(P-16:0/20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、胆固醇酯CE(18:1(9Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、鞘磷脂SM(d18:1/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱PC(o-22:3(10Z,13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、葡糖Glucosylceramide(d18:1/24:0)、磷脂酰胆碱PC(o-22:2(13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、鞘磷脂SM(d18:1/18:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/P-16:0)、半乳糖Galactosylceramide(d18:1/22:0)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(9Z)/18:3(9Z,12Z,15Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(o-18:1(9Z)/16:0)、溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:2(11Z,14Z)/0:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(P-18:0/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(O-18:1(1Z)/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)/P-18:1(11Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺PE(18:3(6Z,9Z,12Z)/P-18:0)、溶血磷脂LysoPC(18:0:1)、溶血磷脂LysoPC(18:0)以及溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:0/0:0)。
3.如权利要求1或2所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途，其特征在于，所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：丙氨酸ALA、精氨酸ARG、天门冬氨酸ASP、甘氨酸GLY、赖氨酸LYS、甲硫氨酸MET、丝氨酸SER、苏氨酸THR、色氨酸TRP、酪氨酸TYR、鸟氨酸ORN。
4.如权利要求1所述的生物标志物在筛选治疗或缓解代谢综合征的药物中的用途，其特征在于，所述生物标志物来源于血浆。
5.一种生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途，其特征在于，所述生物标志物包括脂质代谢标志物或氨基酸代谢标志物，其中，
所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：
胆固醇酯CE(18:0)、胆固醇酯CE(18:3(6Z,9Z,12Z))、胆固醇酯CE(18:2(9Z,12Z))、胆固醇酯CE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、磷脂酰胆碱PC(P-18:1(11Z)/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、磷脂酰胆碱PC(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)和磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/P-16:0)；
所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：
天门冬酰胺ASN、谷氨酰胺GLN、组氨酸HIS、瓜氨酸CIT；
所述生物标志物还包括肉碱代谢标志物，所述肉碱代谢标志物包括羟基癸二烯醛肉碱C10-OH、十四酰基肉碱C14:2、甲基戊二肉碱C5-M-DC、庚二肉碱C7-DC以及辛酰肉碱C8。
6.如权利要求5所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途，其特征在于，所述脂质标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：甘油三酯TG(56:7)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(16:1(9Z)/P-18:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(P-16:0/20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、胆固醇酯CE(18:1(9Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、鞘磷脂SM(d18:1/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱PC(o-22:3(10Z,13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、葡糖Glucosylceramide(d18:1/24:0)、磷脂酰胆碱PC(o-22:2(13Z,16Z)/22:3(10Z,13Z,16Z))、鞘磷脂SM(d18:1/18:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/P-16:0)、半乳糖Galactosylceramide(d18:1/22:0)、鞘磷脂SM(d18:0/22:1(13Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(11Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(18:1(9Z)/18:3(9Z,12Z,15Z))、溶血磷脂LysoPC(18:2(9Z,12Z))、磷脂酰胆碱PC(o-18:1(9Z)/16:0)、溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:2(11Z,14Z)/0:0)、鞘磷脂SM(d18:0/16:1(9Z))、磷脂酰胆碱PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(P-18:0/18:2(9Z,12Z))、磷脂酰乙醇胺PE(O-18:1(1Z)/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)/P-18:1(11Z))、磷脂酰乙醇胺PE(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺PE(18:3(6Z,9Z,12Z)/P-18:0)、溶血磷脂LysoPC(18:0:1)、溶血磷脂LysoPC(18:0)以及溶血磷脂酰乙醇胺LysoPE(20:0/0:0)。
7.如权利要求5或6所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途，其特征在于，所述氨基酸代谢标志物包括一个或多个如下所述的代谢标志物：丙氨酸ALA、精氨酸ARG、天门冬氨酸ASP、甘氨酸GLY、赖氨酸LYS、甲硫氨酸MET、丝氨酸SER、苏氨酸THR、色氨酸TRP、酪氨酸TYR、鸟氨酸ORN。
8.如权利要求7所述的生物标志物在制备用于诊断代谢综合征的检测试剂盒中的用途，其特征在于，所述生物标志物来源于血浆。
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