CN111983160B - 神经酸在治疗脑卒中药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

神经酸在治疗脑卒中药物中的应用，本发明涉及分子标记物领域。神经酸PE(24:1/18:3)作为分子标记物在治疗脑卒中药物中应用。神经酸PE(24:1/18:3)作为分子标记物检测龙血竭在治疗脑卒中过程中的治疗机制。本发明公开了神经酸在治疗脑卒中药物中的应用，通过代谢组学结合机器学习的方案，本发明发现了神经酸类的标志物PE(24:1/18:3)可以有效的指示龙血竭的服用效果，是核心的分子标志物。通过逻辑回归模型判定，确定标志物的组合AUC值>90％，再重新收取样本进行验证发现AUC值达到0.958。本发明神经酸PE(24:1/18:3)作为分子标记物在龙血竭药物中应用。

Description

神经酸在治疗脑卒中药物中的应用
技术领域
本发明涉及分子标记物领域，具体涉及神经酸在治疗脑卒中药物中的应用。
背景技术
中风是一种由血液循环障碍引起的以脑局部功能障碍为特征的疾病。中风是当今世界上最致命的疾病之一，近年来有发生在年轻人中的趋势。有两种主要的卒中类型，如缺血性卒中和出血性卒中，尤其是缺血性卒中约占所有卒中病例的80％。龙血通络胶囊是从中国龙血总酚类化合物簇中提取的，是临床治疗缺血性中风的新药。赵宾江等采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验方法，选择动脉粥样硬化性血栓性脑梗死恢复期血瘀证患者，试验组患者服用龙血通络胶囊4周后，神经功能缺损程度显著改善，中风病综合疗效等级评分进步率升高；中医证候的意向性分析结果显示，试验组患者的有效率高于对照组，且未见明显的不良反应。目前龙血竭对脑卒中的研究只是在临床的检测及临床量表的基础上，对其潜在的治疗机制的了解仍然很大程度上是未知的。代谢组学通过监测细胞、组织或生物液中内源性低分子代谢物(分子量&lt；1000Da)浓度的扰动，为药理学、病理学、毒理学和遗传学提供了一个整体观点，使其能够广泛应用于疾病诊断、毒性筛选、药物安全性和疗效评估。代谢组学由于其独特的优势，已经越来越多的应用在疾病机制中的研究中。
龙血竭是一种针对脑卒中的常见中药，但是药物起效的标志物目前还不知道。血药浓度的标志物的寻找，从而辅助医生确定患者服用的疗程，是具有重大的价值。
发明内容
本发明的目的之一是提供神经酸在治疗脑卒中药物中的应用。
本发明的目的之二是提供龙血竭对脑卒中的治疗机制。
神经酸PE(24:1/18:3)作为分子标记物在治疗脑卒中药物中应用。
进一步的，所述治疗脑卒中药物为龙血竭。
进一步的，神经酸PE(24:1/18:3)作为分子标记物检测龙血竭在治疗脑卒中过程中的治疗机制。
本发明公开了神经酸在治疗脑卒中药物中的应用，通过代谢组学结合机器学习的方案，本发明发现了神经酸类的标志物PE(24:1/18:3)可以有效的指示龙血竭的服用效果，是核心的分子标志物。通过逻辑回归模型判定，确定标志物的组合AUC值>90％，再重新收取样本进行验证发现AUC值达到0.958，表明加入神经酸后可以有效的指示龙血竭的服用效果。
神经酸作为神经系统结构化合物，所以被认为与多数的神经疾病非常密切的关系，而且被证明是多种神经疾病的主要的分子标志物。代谢组学对生物体内所有代谢物进行定量分析，并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式，是系统生物学的组成部分。本发明通过对龙血竭的代谢组学研究，发现了以神经酸为主的标志物组合，有效的揭示了神经酸在疾病中的作用及龙血竭在脑卒中的可能产生的影响。
附图说明
图1为对除了R12的所有变量做模型，所有模型的ROC曲线，图1中1为RF模型，2为DT模型，3为SVM模型，4为logistics回归；
图2为误判率图；
图3为基于基尼系数的变量重要性排序图；
图4为加入R12的RF模型；
图5为基于精确度的变量重要性排序图；
图6为基于基尼系数的变量重要性排序图；
图7为引入R12的随机森林模型ROC曲线图。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式神经酸PE(24:1/18:3)作为分子标记物在治疗脑卒中药物中应用。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一的不同点是：所述治疗脑卒中药物为龙血竭。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二的不同点是：神经酸PE(24:1/18:3)作为分子标记物检测龙血竭在治疗脑卒中过程中的治疗机制。其它与具体实施方式一相同。
实施例：神经酸PE(24:1/18:3)作为分子标记物在龙血竭中应用，检测龙血竭在治疗脑卒中过程中的治疗机制。
样本的收集：雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(280-300g)，将大鼠随机分为模型组、模型+龙血竭组，每组26只，然后测定脂肪和脂肪酸的分布。
统计学分析：原始数据用Thermo XCalibur软件处理，Waters Progensis QI版本2.3用于多因素分析。然后将处理后的数据送入EZInfo软件包(Waters Progensis QI)进行正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)。在此基础上，筛选出P<0.05,VIP>1的代谢物，然后再用Lasso回归进行筛选后的物质作为潜在的生物标志物。采用R3.6.1的受试者工作特征(ROC)曲线分析对候选生物标志物进行评价。
结果：(1)通过OPLS-DA进行分析后，得到的差异物质总共有26个。(见表1)
表1
Figure BDA0002633707420000031
Figure BDA0002633707420000041
(2)Lasso回归确认交叉验证的最小平均值，并用于变量筛选最终选定5个自变量(其中包含1个24:1)，见表2。
表2
Var Description
R1 Perflenapent
R12 PE(24:1/18:3)
R16 Trichloroethanol glucuronide
R20 Ganodermic acid TQ
R26 SM(d16:1/16:0)
(3)将除了R12的所有变量做模型。所有模型的ROC曲线见图1。
图1为对除了R12的所有变量做模型，所有模型的ROC曲线，图1中1为RF模型，2为DT模型，3为SVM模型，4为logistics回归；
根据表1，表2和图1可知，最优的模型是RF模型，误差线——设定三棵树，误差最终随着子节点提升降到误差为0，理应建出优秀的分类器，但是AUC却比预期的低，说明分类器中的信息不足(缺少R12)。
图2为误判率图；
从图2可知，随着随机森林中树的个数提升，模型OOB误差趋近于0，可预见的范围内数据集性质良好，有能力建立优秀的分类器模型。
图3为基于基尼系数的变量重要性排序图；
从图3可知，R12的基尼系数值在0.4以下，且为全部重要变量的倒数第二位，说明在数据集中随机抽取两个样本，由R12引起的类别标记不一致的概率更低,R12对于数据集的纯度代表性更强，对于数据集纯度提升的贡献更大。
图4为加入R12的RF模型；
从图4可知，加入R12后，再做RF模型发现AUC值由原来的0.8提高到了0.938。
重新收取样本，用上面筛选出的差异物质做RF模型分析，AUC的值达到了0.958，证明RF为最优模型，并且R12为模型中最重要的变量，见图5，图6和图7。
图5为基于精确度的变量重要性排序图；
从图5可知，加入R12后建立的RF模型中，减少R12对于模型精确度的影响最大，说明R12在各变量中最为重要。
图6为基于基尼系数的变量重要性排序图；
从图6可知，R12的基尼系数值在0.6以上，说明此变量对于分类器模型特异性功能的效果提升巨大，再一次印证了R12的重要性。
图7为引入R12的随机森林模型ROC曲线图。
从图7可知，引入R12之后建立的RF模型预测效率达到95％以上，说明建模效果良好，此时的随机森林分类器模型有95％以上的几率对新样本进行正确分类。

Claims (1)

1. 神经酸类的标志物PE(24:1/18:3)的应用，其特征在于神经酸类的标志物PE(24:1/18:3)与Perflenapent、Trichloroethanol glucuronide、Ganodermic acid TQ和SM(d16:1/16:0)组合作为分子标记物在制备检测龙血竭在治疗脑卒中过程中的服用效果的试剂中的应用。
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