JP2010512400A - フィブリン結合ペプチドおよびそのコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、フィブリン沈着または蓄積に関連する病的状態(例えば、血管内血栓形成および血管新生プロセスに関連するような)の検出および/または処置のためのフィブリン結合ペプチド、ポリペプチドおよび組成物に関する。本発明は、フィブリン結合ペプチドを含有する診断および/または治療的適用のための化合物を包含する。また、本発明は、そのようなペプチド、化合物および組成物の製造方法および使用方法を包含する。
フィブリン塊およびフィブリンに関連する病的状態を検出、測定および処置するための、改善された材料および方法の必要に応えるため、我々は、驚くべきことに、予想外に高いフィブリン特異的結合を示す非天然のポリペプチドを発見した。これらのポリペプチドは、従来知られているペプチドに比べ、優れたフィブリン特異的結合が可能であり、溶解度等の改善された物理的特性を有する。
特に明記しないかぎり、本明細書において用いる用語「ポリペプチド」は、ペプチドアミド結合[−C(O)NH−]により主鎖(側鎖に対して)を通して結合する2以上のアミノ酸の化合物を意味するために用いる。本明細書にて用いる「ポリペプチド」と同義で用いられる用語「ペプチド」は一般に、25より少ないアミノ酸を有するポリペプチドを意味するために用いられる。
本発明は、フィブリンの新規な結合部分を提供する。そのような結合部分は、フィブリンまたはフィブリン誘導体化ペプチドを含有する溶液または系における、フィブリンまたはフィブリン誘導体化ペプチドの効果的な検出、イメージングおよび局在化を可能にする。特に、本発明の結合部分は、適当に標識化された場合、フィブリン含有血栓または他のフィブリン特異的な病態生理学的状態の検出、イメージングおよび局在化に有用であり、例えば、血管形成、血栓および癌(特に充実性腫瘍)に関連する病理学的状態の診断および処置のための様々な診断薬および治療薬を形成するのに用いることができる。本発明の好ましい結合部分は、フィブリンおよび/またはフィブリン誘導体化ポリペプチドと高い親和性で結合する、即ち、公知の抗フィブリン抗体および他のフィブリン結合タンパク質と比較して、低い生理学的に適当な濃度で作用し、これまで知られていたフィブリン結合部分に対して改善を示す。
(リンカーGSAGSKおよびAc−WQPC*PAESWTFC*WDPGAGSGK−NH2、(Seq005−P3)[HPLCデータ:SystemD、tR3.54;マススペクトルデータ:Neg. ion:[M-H]:2348.1, [M-2H]/2:1173.4](リンカーGAGSGKを含む)を含む)実施例21に示すように、別のリンカーは、Seq005を有する標的化された微小胞をフィブリンに結合させる能力は有しなかった。
フィブリン結合ポリペプチドの修飾または最適化は、本発明の範囲内である。
具体的には、本発明のポリペプチド配列はさらに修飾してその効力、薬物動態の挙動、安定性および/または他の生物学的、物理的および化学的特性を最適化することができる。
同クラス内でのアミノ酸の置換(例えば、ある塩基性アミノ酸を他のものに置換する)は当分野において周知である。例えば、当業者は、生じたポリペプチドが上記の特性の同様または改善したプロファイルを有することを除いて、元のポリペプチド配列において、以下の等比体積のおよび/または保存的アミノ酸変化を行うことが可能である。
本発明の範囲に含まれる別ノタイプの修飾は、結合ポリペプチドの骨格内に存在するアミド結合の置換である。例えば、血清安定性を損なう、生物活性の減少または消失をもたらす、望ましくないタンパク質分解または他の分解経路を減少または排除するために、またはコンフォメーションの自由度を制限若しくは増大するために、ペプチドの骨格内のアミド結合を、望ましい方式で存在するコンフォメーションを模擬するもしくはコンフォメーションを変更する官能基で置換することは一般的であると理解される。そのような修飾は、増大した結合親和性または改善した薬物動態挙動を生じ得る。ペプチド合成の分野におけるこれらの知見によって、得られるペプチドが同じかまたは改善された活性を有するという予測のもとに、2つのアミノ酸を連結する任意のアミド結合について以下のアミド結合の変更を行うことができることは理解されている:アルファ−N−メチルアミドまたはペプチドアミド骨格チオアミドの挿入、同族の第二級のアミンを生じるカルボニルの脱離、セミカルバゾン誘導体を生じる1つのアミノ酸のアザ−アミノ酸の置換、アミド結合代理としてのおよびE−オレフィンおよび置換されたE−オレフィンの使用。
本発明の範囲におけるべつのアプローチは、不安定なペプチド結合に、遠位または近位でD−アラニン、他のD−アミノ酸を導入することである。この場合、当業者は、そのようなD−アミノ酸置換は、その際、側鎖が置換されるL−アミノ酸について保存的置換でないD−アミノ酸によって行わなければならないことを理解している。これは、キラリティーの相違のため、および側鎖の配向で、置換されるL−アミノ酸の側鎖によって供されるものと比較して、異なる電荷、疎水性、立体的条件の部分を有する標的の結合部位のこれまで暴露されていない領域に接近するようにし得る。
さらに、具体的な適用において本発明の結合部分の使用は、薬物動態または薬物動力学の挙動を改善するためにペプチドまたはペプチドの製剤の修飾を必要とすることがあることは理解される。ペプチドの特性が、所望の物理的または化学的特性を有すると予想される部分を付加することにより変化しうることは予想される。薬物動態および薬物動力学の挙動に影響を与えるそのような部分は、それぞれ、酸またはアミンを用いアミド結合または尿素結合を介して、ペプチドのN末端またはC末端、または適切に位置するリジンまたはリジン誘導体、ジアミノプロパン酸、オルチニン、または末端のアミン基または末端のアルコキシアミノまたはヒドラジン基を有するペプチドにおける他のアミノ酸の末端のアミノ基に結合させることができる。導入した部分は、目的のペプチドおよびその特性の修飾について存在する必要条件に依存して、親水性、塩基性または非極性のアルキルまたは芳香族基である基であってよい。
本発明の範囲における更なる修飾は、グリコシル化アミノ酸残基(例えばセリン、トレオニンまたはアスパラギン残基)を、単独でまたは結合部分もしくはリンカー部分のいずれかとあるいは両方を組み合わせて採用することである。グリコシレーションは、標準的な条件を用いて行うことができ、溶解度を増大させるため、薬物動態および薬物動力学を変化させるため、またはグリコシド部分を伴う特異的または非特異的相互作用を介する結合を増大させるために用いることができる。別のアプローチでは、グリコシル化アミノ酸(O−(2−アセトアミド−2−デオキシ−3,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)セリンまたはトレオニン誘導体アナログ(D−またはL−アミノ酸)等)は、マニュアルまたは自動化された固相ペプチド合成またはマニュアルまたは自動化された液相ペプチド合成によってペプチドに導入することができる。同様に、D−またはL−Nγ−(2−アセトアミド−2−デオキシ−3,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−アスパラギンを用いることができる。グリコシレーションに用いることのできる適切に官能化されたおよび活性化された炭化水素部分の作用による末端の酸素、窒素または硫黄官能基においてグリコシル化されたアミノ酸の使用は企図される。そのような炭化水素官能基はモノサッカライド、ジサッカライドまたはさらに大きな構造のオリゴサッカライドであり得る(Kihlberg, Jan. (2000) Glycopeptide synthesis. In: Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach (Chan, W.C. and White, P.D. Eds) Oxford University Press, New York, NY Chap. 8, pp195-213)。
水溶解度を増大させるまたはこれらペプチド製剤化を容易にする、種々の塩を形成することも本発明の範囲に含まれる。これらには、n−メチルグルカミン(メグルミン)、酢酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられるがこれに限定されない。
さらに、本発明の範囲に含まれる修飾は環状ポリペプチドの切断である。本発明の多くのポリペプチドの環状の性質は、ペプチド配列に利用可能な立体的空間、特に環内、を制限する。従って、N末端またはC末端領域でペプチドを環の遠位またはさらには近位の1以上の残基で切断することにより、同様または改善された生物活性を有する末端が切断されたペプチドが得られる。アミノ酸の独特な配列(結合活性に関与する3アミノ酸でさえ)RGDペプチドとして有名な同定され得る。例えば、本明細書の一部を構成するE.F. Plow et al., Blood (1987), 70(1), 110-5; A. Oldberg et al., Journal of Biological Chemistry (1988), 263(36), 19433-19436; R. Taub et al., Journal of Biological Chemistry (1989 Jan. 5), 264(1), 259-65; A. Andrieux et al., Journal of Biological Chemistry (1989 Jun. 5), 264(16), 9258-65;および米国特許第5,773,412および5,759,996号を参照。
さらに、本発明の結合ポリペプチド内のジスルフィド結合のジスルフィド模擬体への置換も本発明の範囲に含まれる。本発明のジスルフィド含有ペプチドについて、ジスルフィド結合は、ジスルフィド結合の存在によって時にもたらされる特定の問題を回避するために置換する必要があることもある。例えば、99mTc(または他の放射性核種)ベースの−放射性医薬品または本発明のペプチドとの特定の他の構造体を製造する場合、ジスルフィド結合の存在は、有意の問題となり得る。過テクネチウム酸イオンの還元およびその後の還元されたTcのTc適合のキレート化基を有する物質への取込に依存する経路を介して99mTcを取り込ませるよう設計された手法においては、ジスルフィド結合の完全性を保持することが困難である。これは、ジスルフィド結合が放射性医薬品のワンステップ調製のために考案されたキットにおいて一般に用いられる還元剤によって、かえって容易に還元されるからである。したがって、Tcキレート化の間にジスルフィド結合が還元されやすいため、このジスルフィド結合の模擬体で置換することが必要となりうる。したがって、本発明の範囲にふくまれる更なる修飾は、ジスルフィド部分を、本発明において用いられる結合ポリペプチドの活性および所望の特性を保持しつつ、本明細書において開示したまたは当業者に知られた方法を用いて模擬体で修飾することである。
オキシム部分は、数多くの研究によってリンカーとして用いることができる。最も興味深いのは、Wahl, F and Mutter, M, Tetrahedron Lett. (1996) 37, 6861-6864による仕事である。アミノアルコール官能基を含むアミノ酸(4)およびアルコキシアミノ官能基を含むアミノ酸(5)をペプチド鎖に導入することができるが、ペプチド鎖の末端に導入する必要はない。ペプチドの形成後、側鎖の保護基を脱離する。アルデヒド基はマスクせずオキシム結合を形成させる。
ランチオニンは、ジスルフィド結合(S−S)が(C−S)結合で置換された環状硫化物である。このように、還元され易さがかなり低減され、この結合は塩化スズに対して安定である。ランチオニンは数多くの方法によって調製することができる。
ランチオニンは、公知の方法を用いて容易に調製される。例えば、当分野において、(Robey, F.A. and Fields, R.L. Anal. Biochem. (1989) 177, 373-377) and Inman, et al. (Inman, J.K.; Highet, P.F.; Kolodny, N.; and Robey, F.A. Bioconjugate Chem. (1991) 2, 458-463; Ploinsky, A. Cooney, M.C. Toy-Palmer, A. Osapay, G. and Goodman, M. J. Med. Chem. (1992) 35, 4185-4194; Mayer, J.P.; Zhang, J.; and Liu, C.F. in : Tam, J.P. and Kaumaya, P.T.P. (eds), "Peptides, Frontiers of Peptide Science, " Proceedings of the 15th American Peptide Symposium, June 14-19 Nashville, Tenn. Klumer Academic Pub. Boston. pp 291-292;. Wakao, Norihiro; Hino, Yoichi; Ishikawa, Ryuichi. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1995), 7 pp. JP 07300452 A2 19951114 Heisei; JP 95-49692 19950309; JP 94-41458 19940311が公開されている。Boc自動化ペプチド合成、次いでペプチド末端とブロモ酢酸のカップリングを用いたペプチドの調製により、ブロモアセチル化ペプチドが高収率で得られる。ペプチドの切断と脱保護は、HF/アニソールを用いて行うことができる。ペプチドがシステイン基を含んでいる場合、その反応性は低いpHにより制御することができる。媒質のpHが6〜7に上昇した場合は、ペプチドのポリマー化または環化が起きる。ポリマー化は高濃度(100mg/mL)濃度で起こり易く、環化は低濃度(1mg/mL)で起こり易い。例えば、以下の反応式1(6から7への環化)を参照。
予備実験において、彼らは、環化する傾向のあるシステインからブロモアセチル−リジン誘導体を隔てる4〜6アミノ酸を有するペプチドを見出し、この方法の有用性の可能性を示している
この方法のいくつかの変法を実施することができる。樹脂結合セリンを用いて、ボロモ化−脱臭化水素化−チオール付加配列を用いるまたはジスクシンイミジル炭酸塩による脱水反応、次いでチオール付加によって、樹脂においてランチオニン環を調製することができる。Ploinsky et al., M. J. Med. Chem., 35:4185-4194 (1992); Mayer et al., "Peptides, Frontiers of Peptide Science", in Proceedings of the 15th American Peptide Symposium, Tam & Kaumaya (eds), June 14-19, 1995, Nashville, Tenn. (Klumer Academic Pub. Boston) pp. 291-292. チオールのアクリルアミドへのコンジュゲート付加についても、十分に記載されており、2−メルカプトエタノールのアクリルアミドへの付加についても言及されている。Wakao et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 07300452 A2 (1995)。
アリールボロン酸およびチロシンの分子内環化からのジアリールエーテル結合
酢酸銅の存在下、空気中、常温にて、塩基としてピリジンまたはトリエチルアミンを用いるジクロロメタン中での、アリールボロン酸とフェノールアミンおよび複素環アミンの反応により、非対称のジアリールエーテルおよび関連のアミンが好収率(およそ98%)で得られることが報告されている。Evans et al., Tetrahedron Lett., 39:2937-2940 (1998); Chan et al., Tetrahedron Lett., 39:2933-2936 (1998); Lam et al., Tetrahedron Lett., 39:2941-2944 (1998)を参照。フェノール成分としてn−保護チロシン誘導体の場合も、収率は98%と高かった。このことから、アミノ酸アミド(ペプチド)がトランスフォーメーションに対して安定であり、収率が高いことが期待される。容易なペプチドのラクタムへの分子内環化、SNAr反応に基づく分子内ビアリールーテル形成および高希釈条件下でのまたは偽希釈効果が高い希釈条件を模擬する樹脂における分子内環化反応の普遍性に鑑み分子内反応の先例が存在する。
大環状ペプチドは、頭−尾結合または末端の基の環化によりラクタム形成によって調製することができる。この基本となる方法は、選択的にアミン保護基およびカルボキシ保護基を脱離することが可能である完全に保護されたポリペプチドを調製するためのものである。オルソゴナル・プロテクション反応が開発されている。そのうち、アリル, トリチルおよびDde方法が最も採用されている。Mellor et al., “Synthesis of Modified Peptides,” in Fmoc Solid Phase Synthesis: A Practical Approach, White and Chan (eds) ([Oxford University Press,, New York, 2000]), Chapt. 6, pp. 169-178を参照。Dde法は、カルボン酸官能基(Dmabエステル)およびアミノ基(Dde基)について同様の保護基を利用するので興味深い。両者とも、DMF中常温で2〜10%のヒドラジンで脱離する。あるいは、アミノ基にはDdeを、カルボキシルにはアリル基を用いることができる。
Grubbs反応(以下の反応式4)は、オレフィン結合のメタセシス/環化によるものであり、以下に示すとおり説明される。Schuster et al., Angewandte. Chem. Int. Edn Engl., 36:2036-2056 (1997); Miller et al., J. Am. Chem. Soc., 118:9606-9614 (1996)を参照。
本発明の範囲に含まれる他の修飾としては、同様のまたは改善された生物学的特性を有するペプチドが得られると考えられるペプチド配列の操作が挙げられる。これらには、アミノ酸転位(配列内でのアミノ酸の交換)、元の配列または修飾された元の配列に代わるretro-inversoペプチドの使用、ペプトイド、retro-inversoペプトイド配列、および合成ペプチドが挙げられる。具体的な残基がペプチドの代わりにハイブリット分子を生じるペプトイドであって、完全にペプチド性でも完全にペプトイドでもない構造も同様に包含される。
[Bound]=N x [Free]/((1/Ka)+[Free])
例えば、蛍光標識したフィブリン結合ペプチドを、結合が起きるような条件下でペプチドをフィブリンについて試験する溶液に加える、インビトロフィブリン検出に用いることができる。蛍光標識したフィブリン結合ペプチドとフィブリンの錯体は、フリーのペプチドに対し、相対的なフィブリン結合ペプチドから生じる増大した蛍光偏光を測定することにより、検出・測定することができる。
本発明のフィブリン結合部分は、MRIにおいて使用する造影剤を形成させるために、MRI検出可能な部分(例えば、常磁性金属キレート剤または鉄粒子(例えば、超常磁性FeO粒子))と有利にコンジュゲートを形成させることができる。好ましい常磁性金属イオンは原子番号21−31、39、42、43、44、49または57−83のものである。これには、遷移金属のイオンまたは1およびより好ましくは5またはそれ以上の、不対電子と少なくとも1.7ボーア磁子の磁気モーメントを有する一連のランタニドが含まれる。好ましい常磁性金属は以下からなる群から選択される:Fe(2+)、Fe(3+)、Cu(2+)、Ni(2+)、Rh(2+)、Co(2+)、Cr(3+)、Gd(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、Tb(3+)、Pm(3+)、Nd(3+)、Tm(3+)、Ce(3+)、Y(3+)、Ho(3+)、Er(3+)、La(3+)、Yb(3+)、Mn(3+)、Mn(2+)。Gd(3+)(Gd(III)とも称する)は、高い緩和能と低い毒性および唯一生物学的に可能な酸化状態で利用可能であることから、MRIに特に好ましい。Gd(III)キレートは、1988年以降、臨床および放射能MRでの適用に関して用いられており、現在、およそ30%のMR試験がガドリニウムベースの造影剤を採用している。さらに、本発明のフィブリン−結合部分は、他のMRI検出可能な部分(例えば、1以上の超常磁性粒子)とコンジュゲートを形成することもできる。
アミド、尿素、アセタール、ケタール、二重エステル、カルボニル、カルバメート、チオ尿素、スルホン、チオエステル、エステル、エーテル、ジスルフィド、ラクトン、イミン、ホスホリルまたはホスホジエステル結合;置換されたまたは置換されていない、飽和または不飽和のアルキル鎖;単一のまたは異なるアミノ酸の、直鎖状、分岐鎖または環状のアミノ酸鎖(例えば、フィブリン結合部分のN末端またはC末端の延長);誘導体化または非誘導体化ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンまたはポリビニルピリジン鎖;置換または非置換ポリアミド鎖;誘導体化または非誘導体化ポリアミン、ポリエステル、ポリエチレンイミン、ポリアクリレート、ポリ(ビニルアルコール)、ポリグリセロールまたはオリゴ糖(例えばデキストラン)鎖;交互ブロックコポリマー;マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸およびピメリン酸;カプロン酸;単独ジアミンおよびジアルコール;および当分野で知られる他の任意の単独ポリマー性リンカー(例えばWO98/18497およびWO98/18496)または本明細書に記載した他のリンカー。好ましくはリンカーの分子量は、厳密にコントロールする。分子量は、100未満〜1000以上の範囲である。好ましくはリンカーの分子量は100未満である。さらに、インビボで生物分解性のリンカーを用いて、本発明の造影剤の排出の効果的な経路を提供することが望ましい場合もある。リンカーにおけるそれらの位置にもよるが、そのような生物分解性の官能基としては、エステル、二重エステル、アミド、ホスホエステル、エーテル、アセタール、およびケタール官能基が挙げられる。
MRIについて、標的(例えば血管形成部位)におけるMRシグナルを少なくとも10%増強するのに十分な投与量の造影剤を対象が投与されることが意図される。フィブリン結合部分を含有するMRI試薬による注射後、患者をMRI設備内でスキャンし、血栓の位置を測定する。治療設備において、血栓の位置を決定した後、必要ならば血栓溶解剤をすぐに投与し、次いで患者をスキャンして治療効果を視覚化することができる。
超音波が物質を透過するとき、その物質の音響特性は透過速度および物質の密度に依存するだろう。音響特性における変化は、異なる物質(固体、液体、気体)の接合部分においてもっとも顕著であろう。超音波造影剤は、溶液(例えば血液)と、その溶液中に溶解しているガス含有微小胞(例えばマイクロバブルまたはマイクロバルーン)、リポソーム、またはミクロスフェアとの間の音響上の相違のため、強烈な音波反射体である。マイクロバブル(microbubble)、マイクロバルーン(microballoon)などを含む超音波造影剤は、その大きさのため、他の検出可能部分よりも注射後、血流中に長時間とどまることができ、従って標的化されたフィブリン特異的超音波薬剤は、血栓および血管新生の部位の優れたイメージングを明らかにすることができる。
、その分子が物質の安定化フィルム(典型的には単分子層の)を形成することが可能な任意の両親媒性のリン脂質化合物を包含することを意図する。したがって、これらの物質はまた、当分野において「フィルム形成リン脂質」とも称される。
この今後ロールされた分布は、例えば、血餅の治療(音響血栓溶解法としても知られる技術)のために、所望により適当な治療剤の局在化した放出と組み合わせて、用いることができる。あるいは、この治療的イメージングには、微小胞の局在化した破裂によって誘導される細胞レベルでの膜貫通浸透性の結果として、治療薬剤の細胞へのデリバリーを含んでいてもよい。この技術を、例えば、遺伝物質の細胞への効果的な送達に用いることができ、所望により、薬剤を遺伝物質と組み合わせて局地的に送達し、患者の複合的な医薬/遺伝子治療を可能にすることができる(例えば、癌治療の場合)。
さらなる態様では、本発明のフィブリン−結合部分は、光学的、音発光性(sonolumiscent)または光音響標識とコンジュゲート(直接またはリンカーを介して)することができる。好ましい態様では、本発明のフィブリン結合部分は、光学的に活性なイメージング部分とコンジュゲート(直接またはリンカーを介して)する。光学活性なイメージング部分の適切な例としては、例えば有機発色団またはフルオロフォアなどの拡張された非局在化環系を有し、400−1500nmの範囲内に最大吸収または放出を有する光学色素;例えばフルオレセインなどの蛍光分子;リン光分子;UVスペクトルに吸収される分子;量子ドット;または近もしくは遠赤外線を吸収可能な分子が挙げられる。好ましい光学活性な部分は5−カルボキシフルオレセイン(CF5)である。
フィブリン結合部分はまた、シンチグラフィー、SPECT、またはPETイメージングに適当な放射性核種レポーターおよび/または放射線治療に適当な放射性核種を用いて放射性核種とコンジュゲートを形成することができる。フィブリン結合部分が診断イメージングに有用な放射性核種のためのキレート化剤と放射線治療に有用なキレート化剤の両方にコンジュゲートしている構築物は、本発明の範囲に含まれる。
a.物理的半減期−これは、放射性金属およびコンジュゲートから構成される放射線治療構築物の合成および精製と、注射の前の有意の放射能減衰なしに、注射部位への該構築物の送達が可能なように十分長いものでなければならない。好ましくは、放射性核種の物理的半減期は約0.5〜8日である。
b.放射性核種からの放射のエネルギー−放射体(例えばアルファ線放射体、ベータ線放射体およびAuger電子放射体である放射性核種は、短い距離でエネルギーをため込む高エネルギーの粒子を放出し、それにより高度に局在化された損傷を与えるので特に有用である。これらの同位体からのベータ線照射体からのエネルギーは5〜約150細胞直径内でため込まれるので、ベータ線を発する放射性核種は特に好ましい。これらの核種から調製される放射線治療薬は、それらの存在部位に比較的近い疾患を有する細胞を死滅させることができるが、長い距離を移動して骨髄等の近くの正常な組織を破壊することはできない。
c.比活性(即ち、放射性核種の質量あたりの放射能)−高い比活性を有する放射性核種(例えばジェネレーターで発生した90−Y、111−In、177−Lu)は特に好ましい。放射性核種の比活性は、その製造方法、それを製造するために用いる特定の標的、および問題となる同位体の特性によって決まる。
本発明の別の態様では、本発明のフィブリン結合部分を治療薬剤(治療的に活性な薬剤または部分とも称される)にコンジュゲートする。
線維素溶解薬の適切な例は、例えばプラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよびアニストレプラーゼなどの線維素溶解酵素を含む。コンジュゲートのそのような部位への親和性を改善する。コンジュゲートの血栓溶解活性または抗血管新生活性が問題の部位にてより局在化し集中されるように、本発明の治療的に有効な化合物のフィブリン結合ポリペプチド部分は、血栓溶解剤をフィブリン塊の部位または血管新生部位に「誘導」させた。
従って、Tが血栓溶解剤または線維素溶解剤である式(I)の化合物は、ヒトなどの哺乳動物における血栓関連疾患、特に急性心筋梗塞、卒中および肺塞栓症の治療に特に有用であろう。
その好ましい具体的態様にて、本発明は、有効成分として少なくとも一つの式(I)の化合物(その医薬的に許容される塩を含む)を1以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とともに含む、医薬組成物に関する。
例えば非経口投与について、組成物は、好ましくはpHが6.0〜8.5の範囲であることができる、滅菌水溶液または懸濁液として製剤化することができる。
胃腸管用途または体腔内注射について、これらの薬剤は、例えば粘性を制御するために適宜適切な賦形剤を含んでもよい溶液または懸濁液として製剤化することができる。
経口投与について、薬剤は医薬技術にて通常用いられる製造方法により、または胃の酸性pHに対してさらなる保護を得るためにコーティング製剤として製剤化することができ、従って特に胃液の典型的なpH値にて起こるキレート金属イオンの放出を予防することができる。
例えば甘味料および/または着香料などの他の賦形剤もまた、医薬製剤の既知の技術により加えることができる。
線維素溶解薬の適切な例は、例えばプラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよびアニストレプラーゼなどの線維素溶解酵素を含む。コンジュゲートのそのような部位への親和性を改善する。コンジュゲートの血栓溶解活性または抗血管新生活性が問題の部位にてより局在化し集中されるように、本発明の治療的に有効な化合物のフィブリン結合ポリペプチド部分は、血栓溶解剤をフィブリン塊の部位または血管新生部位に「誘導」させた。
従って、Tが血栓溶解剤または線維素溶解剤である式(I)の化合物は、ヒトなどの哺乳動物における血栓関連疾患、特に急性心筋梗塞、卒中および肺塞栓症の治療に特に有用であろう。
腫瘍標的治療剤の適切な例は、例えば白金化合物(例えばスピロプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチン)、メトトレキセート、アドリアマイシン、マイトマイシン、アンサミトシン、ブレオマイシン、シトシン、アラビノシド、アラビノシルアデニン、メルカプトポリリジン、ビンクリスチン、ブスルファン、クロラムブシル、メルファラン(例えばPAM、L-PAMまたはフェニルアラニンマスタード)、メルカプトプリン、ミトタン、塩酸プロカルバジン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、タキソール、マイトマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、アミノグルテチミド、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリン(m-AMSA)、アスパラギナーゼ(L-アスパラギナーゼ)、エルウィニア(Erwina)アスパラギナーゼ、エトポシド(VP-16)、インターフェロンcx-2a、インターフェロンcx-2b、テニポシド(VM-26)、硫酸ビンブラスチン(VLB)、硫酸ビンクリスチンおよび硫酸ブレオマイシンなどの抗腫瘍剤を含む。
本明細書において用語「患者」は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
本化合物は、標的組織の損傷または切除を引き起こすのに十分であるが、実質的な損傷が非標的(正常な組織)にもたらされるほどではない放射能の量を用いた単回または複数回のIVまたはIP注射を含むが、これらに限定されない、多くの方法を用いて投与することができる。必要な量および投与量は、用いられる同位体のエネルギーおよび半減期、薬剤の摂取の程度および体内から薬剤を除去する程度、および腫瘍量に応じて構築物で異なる。一般に投与量は、約0.01 mCi〜約100 mCi、好ましくは1 mCi〜50 mCiの範囲であることができる。典型的に、約30-50 mCiの単回用量から約3 Curiesまでの累積用量を適用することができる。
放射性核種イメージングの場合、本発明化合物は注射により患者に投与することができる。イメージング剤に取り込まれる核種のガンマ線エネルギーを測定するPETカメラまたはガンマカメラを用いて、薬剤の摂取領域を造影し、部位内に存在する放射能量を定量する。インビボにおける部位のイメージングは数分で生じうる。しかし、イメージングは所望ならば、放射性標識ペプチドを患者に注射した後数時間またはそれ以上にて生じうる。たいていの場合、十分な量の投与量が約1時間の約0.1内にイメージされる領域に蓄積されて、シンチフォトの撮影を可能にする。
本明細書において用語「有効用量または有効量」は、その目的とする診断または治療目的:すなわち例えば細胞、体液および生物組織ならびにフィブリン沈着により影響されるヒト体器官、領域もしくは組織などの患者生物学的要素を視覚化するため、またはそれを目的とする治療目的;またはフィブリンと関連する病態の発症を遅延させもしくは予防させるため;または症状の進行、重大化または悪化を遅らせもしくは停止させるためという目的を果たすのに十分な、本発明の診断もしくは治療分子またはその医薬組成物の任意の量を意味する。
さらなる具体的態様にて、本発明、インビトロおよびインビボの両方における生存哺乳類患者、好ましくはヒト患者由来の細胞、体液および生物組織などの病理学的系ならびにフィブリン沈着が起こる腫瘍またはがん組織、炎症などのヒト体器官、領域または組織の予防および/または治療に用いられる治療用製剤の製造のためのTが治療的に活性な部分である式(I)の化合物の使用に関する。
-OC−Z −CO- , および
-NH−Z−NH-,
where Zは鎖好ましくはselected from 以下の:
-(CH2)n−
−CH2−(CH2O)m−
−(CH2(CH2)pO)m-(CH2)m−
−(CH2)n−NHCO−(CH2)n−
−(CH2)n−NHCO−CH2O-(CH2(CH2)pO)m -(CH2)m−
−(CH2)p−CH(R2)−(CH2)m−
−(CH2)p− CH(R2)-(CH2)m -NHCO− CH2O- (CH2(CH2)pO)m -(CH2)m −,
(n=1-10, m=1-5およびp=0-5)
およびカルボキシルおよびアミノ基が適当に活性化されているまたは保護された形態であるそれらの誘導体。
-HN−(CH2) n−CO-
HN−(CH2) n-CH(R2)−CO-
-HN−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−CO-
−HN-(CH2)p-CH(R2)-(CH2)m-CO-
-OC−CH(NR1)−(CH2)m−NH-
-OC−(CH2)m −NHOC−(CH2)mO-(CH2)m −NH -
−HN-(CH2)p− CH(R2)-(CH2)m -NHCO−CH2O-(CH2(CH2)pO)m -(CH2)m -NH −
(ここで、n, mおよびp は前記と同意義である)およびそれらの適当な組合せが挙げられる。
-HN−CH2 −CO-,
-OC-(CH2)n−CO-,
-HN−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−CO-,
-HN-CH(CONH2)−(CH2)m-NH-,
-NH-CH(CONH2)-(CH2)m-NHCO-(CH2)n−CO-,
-CO-CH2O-(CH2)2−O−(CH2)2−NHCO-CH2O-(CH2)2−O−(CH2)2−NH-,
またはそれらの適当な反復および/または組合せ。
(a) N-分枝リジン系(f. i., Veprek, P et al., J. Pept. Sci. 5, 5 (1999); 5, 203 (1999)を参照のこと)
(b) ポリカルボキシル化合物およびその適切な誘導体(ここに、カルボキシル基は適切に活性化または保護された形態である)
(c) ポリアミノ化化合物およびその適切な誘導体(ここに、アミノ基は適切に活性化または保護された形態である)
(d) アミノ酸およびポリオルニチン、ポリアルギニン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸などのポリアミノ酸
を挙げることができる。
−HN-(CH2)n-CH(NR3)−CO-
−OC-CH(NR3)-(CH2)n−NH-
−OC-(CH2)m−NR3−(CH2)m−CO-
−HN-CH(R4)−(CH2)m CO-
−HN-CH(R4)−( CH2)n−NH-
−HN-(CH2)p-((CH2)p −CH(R4))−(CH2)m-NH-
−OC-(CH2)p-((CH2)p −CH(NR3)−(CH2)m-NH-
(ここで、n, m, p , R3 およびR4 は上記と同意義である)。
−Gly-Gly-Gly-Lys、
−OC-(CH2)p-((CH2)p−CH(NH2))−(CH2)m-NH-
-HN−CH(CONH2)−(CH2)m-NHCO-CH2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH-
−OC-CH(NH2)-(CH2)m−NHCO-CH(NH2)−(CH2)2−NH-
−OC-(CH2)m−CO-
−HN-CH(COOH)−( CH2)n−NH-
-HN−CH2 −CO-
-OC-(CH2)n−CO-
-HN−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−CO-
-OC−CH2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH-
またはそれらの適当な反復 および/または組合せ(ここでサブユニットのH2N-およびHOOC-基のそれぞれは、連結部分の伸張および/または分岐が可能なカルボキサミド架橋-連結反応を可能とするものである)である。
任意のやり方で、イメージング診断技術(例えば、磁気共鳴映像法(MRI)、放射性イメージング、X線イメージング、光イメージング)により検出されるシグナルを有利に修飾するために提供、改善し、診断上有用な記録、好ましくはそのような技術と関連して用いた場合にコントラストの高いイメージが可能な任意の部分を意味する。
本発明の特に好ましい態様では、式(I)の化合物において、TがMRI検出可能な部分である。
キレート錯体1
本発明の別の好ましい具体的態様にて、式(I)の化合物中、Tは放射性イメージング検出可能部分または放射性治療部分である。
99mTc、186Reおよび188Re放射性核種について、特に好ましくは以下のリガンド:
本発明のさらなる具体的態様にて、式(I)の化合物中、Tは標識される場合、PETイメージングに用いるために適宜標識されていてもよい糖部分である。
本発明の別の具体的態様にて、式(I)の化合物中、Tは治療的に活性な部分である。
それゆえ、本明細書において同義である、Tが治療的に活性な部分または治療薬剤である式(I)の化合物は本発明のさらなる目的を構成する。
a. 物理的半減期−これは、注射前の有意な放射性崩壊を伴わないで、放射性金属およびコンジュゲートからの放射線治療構築体の合成および精製、注射部位への該構築体の送達を可能とするのに十分長くあるべきである。好ましい放射性核種は約0.5〜約8日の物理的半減期を有するべきである。
b. 放射性核種からの放出エネルギー−短い距離にわたりそのエネルギーを預ける高エネルギー的な粒子を放出し、それにより非常に局在化した損傷を生じるため、粒子放射体である放射性核種(アルファ放射体、ベータ放射体およびAuger電子放射体など)は特に有用である。これらの同位体からのベータ粒子放出からのエネルギーが約5〜約150細胞直径内に預けられるため、ベータ放出放射性核種が特に好ましい。これらの核種から製造された放射線治療薬剤は、その局在化部位に比較的近いが骨髄などの隣接する正常な組織を損傷するほど長距離を移動できない疾患細胞を殺傷することができる。
c. 特異的活性(すなわち放射能/放射性核種の質量)−高い特異的活性を有する放射性核種(例えばジェネレータ生成90Y、111In、177Lu)は特に好ましい。放射性核種の特異的活性は、その製造方法、製造についての特定の標的および問題の同位体の特性により決定される。
リガンドおよび式(I)で示される常磁性または放射性核種キレート化合物は両者とも生理学的な塩の形態であってよい。
本発明のさらなる好ましい態様において、式(I)の化合物中、Tは光学活性なイメージング部分を示す。
インビボでの診断イメージングにおいて使用するための医薬組成物の製造のための診断的に活性な部分である、式(I)の化合物の使用に関する。
Tが、常磁性金属イオンまたは放射性核種で標識されたキレート化剤の残基である、式(I)で示される化合物または生理学的に許容し得る塩の形態の製造は、本発明のさらなる目的である。
材料:
用いられるFmoc保護アミノ酸は、Nova-Biochem(San Diego, CA, USA)、Advanced ChemTech(Louisville, KY, USA)、Chem-Impex International(Wood Dale Ill, USA)およびMultiple Peptide System(San Diego, CA, USA)から得た。DPPE、DSPE-PG4-NH2およびDPPE-PG4-NH2はAvanti Polar Lipids(Alabaster, AL)から得た。Fmoc-PEG3400-NHSはShearwater Polymers (Huntsville, AL)から得た。他の試薬はAldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI)およびVWR Scientific Products(Bridgeport, NJ)から得た。ペプチド合成用溶媒はPharmco Co.(Brookfield, CT)から得た。
ペプチド合成の手順
手順A:自動ペプチド固相ペプチド合成
個別のペプチドはABI 433A器具(Applied Biosystems, Foster City, CA)を用いて製造した。PAL-Peg-PS-樹脂(1.2 g, 0.18 mmol/g)またはNovaSyn TGR樹脂(1.25 g, 0.20 mmol/g)(NovaBiochem, Novato, CA)をすべての合成について用いた。FastMocTMプロトコールを用いて樹脂上にペプチドを組み立てた。合成後、樹脂をDCM(2×)で洗浄し、乾燥した。
特に明記されなければ、カップリング溶媒としてDMFを用いた。DMF中の適当なFmoc-アミノ酸(0.25M溶液, 3当量)をHATU(NMP中0.5M, 3.0当量)およびDIEA(6.0当量)で処理した。混合物を〜2分間振盪した後、樹脂の入った合成容器に移した。次いで容器を常温にて終夜振盪した。樹脂をろ過し、過剰な試薬を除去した後、DMFで洗浄した(4×)。
Fmoc保護アミノ酸を含む樹脂を10分間DMF中の20%ピペリジンで処理した(v/v, 15.0 mL/g樹脂)。溶液を樹脂から排出した。この手順を一度繰り返した後、DMFで樹脂を洗浄した(4×)。
ivDde保護アミノ酸を含む樹脂をDMF(10 mL/g樹脂)中の10%(v/v)ヒドラジンで10分間処理した。溶液を樹脂から排出した。この手順を一度繰り返した後、樹脂をDMFで洗浄した(4×)。
ペプチド50 mgをDMF(2.0 mL)に溶解し、ニートのヒドラジン40-200μLで10分間処理した。混合物を水で希釈し、10 mLの容積とし、これを直接C18逆相カラムに適用し、一般的手順に記載の分取用HPLCにより精製した。
Fmoc-Adoa(2当量)およびHATU(2当量)をDMFに溶解し、DIEA(4当量)を混合物に加えた。混合物を1分間撹拌した後、活性化された酸を樹脂に担持させた。試薬の濃度を上記標準的ペプチドカップリングについてのものとした。カップリングを常温にて12時間続けた。樹脂から反応体を除去し、DMFで洗浄した(4×)。二のAdoa単位が樹脂に担持した場合、第一担持Fmoc-Adoa単位のFmoc基を除去し(手順C)、樹脂をDMFで洗浄した後(4×)、第二Adoa部分をカップリングした。
試薬B(88:5:5:2 - TFA:水:フェノール:TIPS - v/v/wt/v)、15 mL/g樹脂を樹脂〜1.0 gに加え、容器を常温にて4.5時間振盪した。樹脂をろ過し、TFAで2回洗浄した(5 mL/g樹脂)。ろ液を集め、濃縮してシロップを得、これをEt2O 20 mL/樹脂gでトリチュレーションし固体残渣を得、これを5-15分間撹拌した後、遠心分離した。上清をデカンテーションし、工程を3回繰り返した。得られた固体を高真空下または乾燥窒素ガス流下で乾燥した。
Et2Oとの粗製の開裂混合物のトリチュレーションから得られた析出物をビーカーに移し、DMSO(5-10μL/mg粗製ペプチド)を加えた。N-メチル-D-グルカミン(H2O中10-100 mM)を加えることにより溶液のpHを8に調節した。混合物を48時間撹拌した後、分取用HPLCにより精製した。
ペプチドのDMF(15μL/mg)およびDIEA(20当量/ペプチド当量)溶液に5-カルボキシフルオレセインNHSエステル(1.3-1.5当量)のDMF(20μL/mg)を加えた。混合物を1-3時間撹拌した。反応を質量分析および分析用HPLCによりモニターした。反応完了後、組成物をろ過し、分取用HPLCにより精製した。
Gly-O-t-Bu・AcOH(1 g, 5.24 mmol)をDCM(15 mL)に溶解し、ジアリルピロカーボネート(1.1 g, 5.91 mmol, 1.13当量)を滴加した。混合物を常温にて0.5時間撹拌した。次いでDIEA(3.7 g, 5 mL, 28.68 mmol, 5.47当量)を加えた。混合物を常温にて終夜撹拌した。揮発物を除去し、粗製の残渣をEtOAc(100 mL/粗製物g)に溶解し、有機層を1N HCl(2×)で洗浄した。揮発物を除去し、粗製物を高真空下乾燥した。NMR(500 MHz, CDCl3)は純粋な生成物を示し、構造式と一致した。次いで粗製物をTFA/DCM(1/1, v/v, 25 mL)の溶液に溶解し、溶液を終夜撹拌した。揮発物を除去し、EtOAcを加えてフラスコ壁から残渣を洗浄した後、揮発物をロータリーエバポレータにて留去した。これを繰り返した。得られた生成物を終夜高真空下にて乾燥した。物質のNMR分析(CDCl3, 500 MHz)は予測された構造式と一致し、純度はカップリングマニュアルプロトコールにおける使用に十分であることが分かった。
H-Arg(Pmc)-OH(5 g, 11.35 mmol)をH2Oおよびジオキサン(1/1, v/v, 125 mL)の混合物に溶解し、ジアリルピロカーボネート(6.34 g, 34.05 mmol, 3.0当量)を加えた。Na2CO3を加えることにより混合物のpHを>10.0に調節した。混合物を撹拌し、還流温度にて終夜維持した。揮発物をロータリーエバポレーションにて留去し、粗製物をEtOAc(粗製物100 mL/g)に溶解し、溶液を1N HCl(2×)で洗浄した。揮発物をロータリーエバポレーションにより留去し、粗製物をCHCl3に溶解し、溶液をシリカゲルカラムに充填した。カラムを2のカラム容積のCHCl3で溶出した後、同様にMeOHの5%CHCl3溶液で溶出した。所望の化合物を含むフラクションを集め、揮発物をロータリーエバポレーションにより留去し、高真空下にて減圧し、Aloc-Arg(Pmc)-OH 4.2 g(70%収率)を得た。プロトンNMRスペクトル(CDCl3, 500 MHz)を予測された構造式および必要な純度と一致した。
Aloc保護ペプチドを5-20 mL/ペプチド100 mgのNMM:酢酸:DMF(1:2:10)溶液に溶解した。Pd(PPh3)4(1-10当量/ペプチド当量)を加えた。混合物を0.5〜4時間撹拌した。MSおよび分析用HPLCを用いて反応をチェックした。反応完了後、粗製の反応混合物をH2O中10%〜25% CH3CNで2倍に希釈し、ろ過し、分取用HPLCにより精製した。
分析用HPLC
カラム: Waters Corp. X-Terra, MS-C18; 4.6 mm i.d. x 50 mm; 5μm粒子; 溶離液A: 水(0.1重量%のTFAを含むHPLCグレード); 溶離液B: アセトニトリル(0.1重量%のTFA)。用いられる初期条件および勾配溶出プロファイルは、標記化合物の分析のための各実験手順に記載する。溶出速度: 3 mL/min; 検出: UV 220 nm.
カラム: Waters Corp. X-Terra MS-C18; 50 mm i.d. x 250 mm; 10μm粒子; 溶離液: 溶離液A: 水 (0.1重量% TFAを含むHPLCグレード); 溶離液B: アセトニトリル (0.1重量% TFA); 用いられる初期条件および勾配溶出プロファイルは、標記化合物の分析のための各実験手順に記載する。溶出速度: 100 mL/min; 検出: UV 220 nm.
Kromasil Prep C4 HPLC カラムを用いるリン脂質ペプチド コンジュゲートの精製
反応混合物を脱イオン蒸留水で希釈し、逆相 C4 分取用 カラムで精製した(Kromasil(登録商標)Prep C4, 粒子サイズ 10 μm, 孔サイズ 300Å, 20 x 250 mm), CH3OH:CH3CN (1:1, v/v, 0.1%TFA)中50-100%水(0.1%TFA)のグラジェント、100 mL/minにて30分間)。フラクション (15 mL)ををHPLCにより解析した (カラム: YMC C-4, 5μm, 300Å, 4.6 x 250 mm)および純粋な生成物を含むフラクションををプールした。 ロータリーエバポレーターにより、集めた生成物を含有するフラクションからメタノールを留去し; 得られた溶液を10%アセトニトリル水溶液で希釈し, 凍結乾燥して所望の生成物を得た。
−希釈した反応混合物を、予め流速30 mL/分間にて25% B (CH3CN with 0.1% TFA)で平衡化したZorbax C-3 カラム (21.2 mm i.d. × 150 mm)に付し、流速30 mL/minにて同溶離液にてDMFのプラグが溶出するまで溶出した。3分間で溶離液Bの割合を25%から30%に高め、50分間で100%まで高めた。フラクション (15 mL) を集め、生成物を含有するフラクション をプールし、凍結乾燥した。
脂質ペプチド コンジュゲートの分析に用いられるHPLC系
A系: カラム: Waters XTerra MS-C18 4.6 x 50 mm; 粒子サイズ: 5ミクロン; 溶離液: A: 水 (0.1% TFA), B: アセトニトリル (0.1% TFA); 溶出: 7分で直線勾配5-55% B; 流速: 3 mL/min; 検出: UV, λ= 220 nm.
プロトコル
1. 0.01%Tweenを添加したHEPES希釈バッファー (HDB)中、5−カルボキシ蛍光標識ペプチドの40nM溶液1mLを調製。
HDB (10 mM HEPE、 150 mM NaCl2, 2 mM CaCl2)
2. 40 nM溶液を希釈し、試験用5−カルボキシ蛍光標識 ペプチドの20nM溶液1mLを得る。
3. 予想されるKDの約5〜10倍となる濃度のDDE溶液を調製する。記載したアッセイについて8μM の濃度のDDEを調製した。
4. 同容量のDDE溶液と40 nM ペプチド溶液を混合する。
5. 0.01% Tween20および20 nMの5−カルボキシ蛍光標識 ペプチドを添加した結合緩衝液を含有する溶液中でDDEを連続希釈する。
6. Labsystems 384-ウェルマイクロプレートにて以下の表に示すうように希釈を行い、溶液の吸引とウェルへのディスペンスの繰り返しにより混合を行う。
7. プレートを2000 RPMにて5分間遠心し、ウェル中の気泡を除去する。
8. 485 nm にてTecan 極性プレートリーダーで異方性値(anisotropy value)を読み取る。
10-5Mの濃度のDDEを96ウェルプレートに分注した。標準的な5CF-標識ペプチドSeq000-CF5をDDE含有ウェルに加え、初発トレーサー濃度を10-6Mとした。競合ペプチドのアリコートを各ウェルに加え、10-10M to 10-3Mの濃度範囲とした。ペプチドをDDE/Seq000-CF5錯体と2時間インキュベーションした。次いで、異方性値をTecan 極性プレートリーダーで485 nmにて読み取った。試験ペプチドのすべての濃度を用いて競合曲線を作製した。データの数学的解析およびPrism Graph Pad(登録商標)ソフトウェアにおける回帰ルーティーンを用いて試験ペプチドのIC50の計算を行った。実験手順およびデータ解析についての理論的および数学的根拠は、例えば: ”Practical Use of Fluorescence Polarization In Competitive Receptor Binding Assays” - Section P of ”Receptor Binding Assays” http://www.Ncgc.Nih.Gov/Guidance/Section5.Html#Practical-Fluor-Polar. 著作権 2005, Eli Lilly and Company and National Institutes Of Health Chemical Genomics Centerに記載されている。試験ペプチド対Seq000-CF5のIC50の相対値は、それらのIC50をSeq005-CF5/DDE 錯体へのSeq005の滴定によって得られた値で割ることにより求めた。
IC50の相対値が低いほど、強力な結合ペプチドであることを示す。上記Table 1および2を参照。
FastMocTMプロトコールを用いて行ったFmoc化学を用いて、ペプチド配列をABIペプチドシンセサイザーを用いた手順Aに記載のFmoc-PAL-PEG-PS樹脂(0.18 mmol/g, 1.38 g, 0.25 mmol)からSPSSにより製造した。開裂および側鎖脱保護を手順Gに記載のように行い、ジスルフィド環化を手順Hに記載のように行った。HPLC精製により精製環状ペプチド105 mg(17.8%収率)を得た。
手順A、GおよびHを用いて0.266 mmolスケールにてペプチドを製造し、HPLC精製により純粋な生成物130 mg(18.8%収率)を得た。
手順A、GおよびHの方法を用いてペプチドを製造した。HPLC精製により生成物140 mg(27.5%収率)部を綿状白色固体として得た。
ivDde保護ペプチドAc-W(Nin-Boc)-Q(Trt)-P-C(Trt)-P-A-E(OtBu)-Ser(tBu)-W(Nin-Boc)-T(tBu)-F-C(Trt)-W(Nin-Boc)-D(OtBu)-P-GGGK(ivDde)-NH-TGRを130μmolスケール(0.65 g樹脂)にて組み立てた(手順A)。DMF中10%ヒドラジン6.5 mLで10分間(2×)樹脂を処理することによりivDde基を除去した(手順D)。次いで樹脂をDMF(4×)で洗浄した。分離フラスコにて、NMP(1 mL)中のFmoc-Adoa (100 mg, 0.26 mmol, 2.0当量)をDMF(0.5 mL)中のHATU (99 mg, 0.26 mmol, 2当量)およびDIEA (67 mg, 91μL, 0.52 mmol, 4当量)で2分間処理した後、樹脂を含む容器に溶液を移し、次いで常温にて12時間容器を撹拌した(手順F)。
実施例5:Aloc−RWQPC*PWESWTFC*WDPGGGK−NH2環状(5→13)ペプチド(Seq023−Aloc)の調製
ペプチドを手順A、B、GおよびHの方法により製造し、生成物230 mg (26.7%収率)を綿状白色固体として得た。
ペプチドAloc-RWQPC*PAESWTFC*WDPGGGK-NH2環状(5→13)ペプチド (Seq056-Aloc)を手順A、B、GおよびHの方法により製造し、HPLCにより精製した。N-末端Aloc Nε20-CF5誘導体を以下の手順Iにより製造した。ペプチド (70 mg, 0.029 mmol)を撹拌しながら無水DMF (1 mL)に溶解した後、DIEA (0.074 g, 100μL, 0.572 mmol, 19.7当量)、次いでCF5-NHS (20 mg, 0.042 mmol, 1.45当量)の無水DMF溶液を加えた。混合物を常温にて1時間撹拌した。反応混合物をH2O中20% CH3CNでその容積の2倍に希釈し、C18逆相分取用HPLCカラムで精製し、Aloc-RWQPC*PAESWTFC*WDPGGGK(CF5)-NH2環状(5→13)ペプチド50 mg (62.8%収率)を得た。
ペプチドAc-WQPC*PAESWTFC*WDPGGGK-NH2 環状 (4→12)ペプチド(Seq005) (150 mg, 0.069 mmol)のDMF (1.0 mL)溶液をDSG (0.34 mmol, 112 mg, 5 当量)およびDIEA (15 mg, 20 μL, 0.12 mmol, 1.67 当量)のDMF (1.0mL)溶液に攪拌しながら加えた。混合物を0.5時間攪拌し、反応の進行をHPLCおよびMSによりモニターした。反応が完了したら、揮発性成分をを減圧留去し、残留物を酢酸エチル(3 × 10 mL) で洗浄して未反応のDSGを除去した。残留物を乾燥し、無水DNF (1.0 mL) に再溶解し、DSPE-PG4-NH2 (134 mg, 0.048 mmol)のDMF (1.0 mL)溶液、次いで、DIEAA (15 mg, 20 μL, 0.12 mmol, 1.67 当量)を加えた。混合物を 16時間攪拌した。反応の進行をHPLCによりモニターし、アミノPEG化リン脂質が16時間で消費されたことを示した。
DSG (50 mg, 0.15 mmol, 4.41 当量)およびDIEA (20 mg, 0.15 mmol, 4.41 当量)の無水DNF (2.0 mL)溶液を攪拌し、ペプチドAc-SGSGSGSGWQPC*PWESWTFC*WDPGGGK-NH2 環状 (12→20)ペプチド(Seq024) (100 mg, 0.034 mmol)を固体の形態で、上記溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温にて30分間攪拌た。反応混合物の体積をEtOAcの添加により50 mLに調整し、遠心および上清の傾斜により、析出した固体をペレット化した。洗浄を繰り返し(3回)てペプチドのグルタル酸モノアミド モノ−NHSエステル(マススペクトル解析により同一性が確認された [(M-2H)/2: 1546.1, (M-3H)/3: 1030.5])を無色の固体として得た。
DSPE-PG4-NH2 (45 mg, 0.038 mmol, 0.9 当量)を固体として加え、混合物を常温にて24時間攪拌した。CH3OH (50%)およびCH3CN−水(1:1) (50%)の添加により混合物の体積を100 mLに調整し、得られた溶液を濾過して 不溶性物質を除去した。
ペプチドAc-GWQPC*PWESWTFC*WDPGGGK-NH2 環状 (5→13)ペプチド(Seq016) (90 mg, 0.038 mmol)を無水DNF (0.5 mL)に溶解し、この溶液をDSG (65 mg, 0.2 mmol, 5.26 当量)およびDIEA (25 mg, 33.8 μL, 0.2 mmol, 5.26 当量)の無水DNF (0.5 mL)溶液に攪拌しながら加えた。混合物を2時間攪拌した後、EtOAc (20 mL)を加え、固体を形成させ、これを遠心によりペレット化した。上清液を傾斜し、この操作を2回繰り返して残存するDSGを除去した。固体を減圧下(<0.1 mm) 30分間乾燥した後、DMF (0.5mL)中で攪拌することにより再溶解した。固体のDSPE-PG4-NH2 (53 mg, 0.19 mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を 一晩攪拌した。混合物を水(5 mL)で希釈し、粗製の混合物を分取用HPLCにより精製して60 mg (30% 収率)の所望の生成物を 白色の凍結乾燥物として得た。
ペプチドAc−SGSGJWQPC*PWESWTFC*WDPGGGK−NH2環状(9→17)ペプチド(Seq017) (100 mg, 0.039 mmol)を、SEQ005-PL1の調製について記載した手順を用いて使用した。HPLC 精製により53 mg (25.7% 収率) 目的とする リン脂質-ペプチド コンジュゲートを得た。
Aloc-RWQPC*PWESWTFC*WDPGGGK-NH2 環状 (5→13)ペプチド(Seq023-Aloc) (100 mg, 0.04 mmol) のDMF (0.5 mL)溶液をDSG (50 mg, 0.153 mmol, 3.825 当量)のDMF (0.5mL)溶液に加えた。DIEAA (7.4 mg, 10 μL, 0.057 mmol, 1.43 当量)をこの溶液に加え、常温で1時間攪拌を続けた後、質量分析は反応の完了を示した。揮発性成分を高真空下で留去して半固体の残留物を得た。EtOAc (5 mL)をこの残留物に加えて微細な固形物を形成させ、これを遠心によりペレット化した。上清液を傾斜し、洗浄をを繰り返した(5回)。これにより、100 mg (92%収率)の白色の固体(ペプチドの中間体Nε19-グルタル酸酸モノアミド モノ−NHSエステル)を得た。同じように2回目の操作を行い、さらに100 mgの白色の固体を得た。マススペクトル解析は予測される中間体の構造と一致した。中間体NHSエステルのモノアイソトピック分子量は2713である。上記の手順により得られた白色の固体のマススペクトル解析 (API-ES 陰イオン)は1356 [(M-2H)/2]および1431.6 [(M+TFA-2H)/2]にピークを有していた。
Seq005-PL1で記載したのと同様にして、Ac-RWQPC*PAESWT-Cha-C*WDPGGGK-NH2 環状 (5→13)ペプチド(94 mg, 0.04 mmol, 1.25 当量)を用いて57 mg (34% 収率)の目的とするリン脂質ペプチド コンジュゲートを得た。
Aloc-RWQPC*PAESWT-Cha-C*WDPGGGK-NH2 環状 (5→13)ペプチド(Seq057-Aloc) (230 mg, 0.096 mmol) の無水DNF (1 mL)溶液を、DIEAA (110 mg, 0.86 mmol, ペプチドに対して8.9当量)を含有するDSG (180 mg, 0.55 mmol, 5.75 ペプチドに対して当量) の無水DNF (0.5 mL)溶液に攪拌しながら滴加した。反応混合物を3時間攪拌し、反応の進行を解析 HPLCおよび質量分析によりモニターした。溶媒を30℃にて高真空下で留去して粘稠な残留物を得た。残留物をEtOAc (15 mL)容器にさらに加えてトリチュレートし白色の固体を得、これを遠心によりペレット化した。上清液を傾斜し、同様にして固体を洗浄(3回)し、乾燥窒素ガス気流により乾燥した。
実施例15A:Ac−WQPC*PAESWTFC*WDPGGGK(DPPE−PG4−Glut)−NH2環状(4→12)ペプチド(Seq005−PL2)の調製
DSPE-PG4-NH2の代わりにDPPE-PG4-NH2を用いることを除いては、Seq005-PL1について記載したのと同様の手順により行った。ペプチドAc-WQPC*PAESWTFC*WDPGGGK-NH2 環状 (4→12)ペプチド(Seq005) (66 mg, 0.03 mmol)およびDIEA (11 mg, 15 μL, 0.085 mmol, 2.84 当量)のDMF (0.5 mL)溶液を、DSG (33 mg, 0.10 mmol, 3.3 当量)のDMF (0.5mL)溶液に攪拌しながら加えた。混合物を 1時間攪拌し、反応の進行をHPLCおよびMSによりモニターした。反応が完了したら, 揮発性成分をを減圧留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄し(4 × 5 mL)、未反応のDSGを中間体ペプチドグルタル酸モノアミド モノ−NHSエステルから除去した。
実施例15Aの手順と同様にして、Ac-WQPC*PWESWTFC*WDPGGGK(DPPE-PG4-Glut)-NH2 環状 (4→12)ペプチドSeq000-PL1を調製した。ペプチドAc-WQPC*PWESWTFC*WDPGGGK-NH2 環状 (4→12)ペプチド(Seq000) (115 mg, 0.05 mmol)およびDIEA (130 mg, 176 μL, 1.0 mmol, 20 当量)のDMF (2.0 mL)溶液をDSG (100 mg, 0.30 mmol, 6 当量)のDMF (0.5mL)溶液に攪拌しながら加えた。混合物を 1時間攪拌し、反応の進行をHPLCおよびMSによりモニターした。反応が完了したら、揮発性成分を減圧留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄し(4 × 20 mL) 未反応のDSGを中間体ペプチドグルタル酸モノアミド モノ−NHSエステルから除去した。
マススペクトル: 方法: MALDI, モード: 陽イオン, [M+Na+2H]: 5199 (average)
HPLC: Ret. time: 5.88 min; アッセイ: >98% (area %); カラム: YMC C-4, 5μM, 300Å, 4.6 x 50 mm; 溶離液: A: 水(0.1% TFA), B: アセトニトリル:メタノール(1:1, v/v)(0.1%TFA); 溶出: 初期条件: 80% B,直線勾配 80-100% B (10分間); 流速: 3.0 mL/min; 検出:紫外線( 220 nm) & ELSD.
実施例16A:Ac−WQPC*PAESWTFC*WDPGGGK(DPPE−Glut−PG2−JJ)−NH2環状(4→12)ペプチド(Seq005−PL3)の調製
ペプチド Ac-WQPC*PAESWTFC*WDPGGGK(JJ)-NH2 環状 (4→12)ペプチド(Seq005-JJ) (63 mg, 0.025 mmol) をDMF (1.0 mL)に溶解し、DIEA (9.8 mg, 13.3 μL, 0.076 mmol, 3 当量)を加えた。溶液を手短に攪拌し、Fmoc-PG2-NHS (111 mg, 0.032 mmol, 1.28 当量)のDMF (1.0 mL)溶液を攪拌しながら滴加した。混合物を16時間攪拌し、HPLC解析により出発物質のペプチドの消費を示した。反応混合物をピペリジン(172 mg, 200 μL, 2.02 mmol, 80 equiv, final 濃度 ~9% v/v in 反応混合物) で30分間処理した後、反応混合物をH2Oで希釈し、以下の方法により、逆相 C4 カラム (Kromasil(登録商標)Prep C4, 10μm, 300Å, 20 x 250 mm)を用いる分取用HPLCにより精製し(溶出: DMFのプラグを初濃度20%のCH3CN水溶液(0.1% TFA)で溶出した後、20%-80%CH3CN (0.1% TFA)のH2O (0.1% TFA)への直線勾配(40分間流速:25 mL/min)生成物を溶出した。フラクション (15 mL) を集め、純粋な生成物を含むフラクション (HPLC 解析) をプールし、凍結乾燥して 70 mg (47% 収率)のPG2-誘導体化されたペプチドAc−WQPC*PAESWTFC*WDPGGGK(NH2−PG2−JJ)−NH2環状(4→12)ペプチドを得た。
Seq005-P2(Ttda-Dga)の調製
0.2 mmol スケール(手順A)の1.2 gのFmoc-Pal-Peg-PS樹脂 (0.17 mmol/g)にてペプチド鎖の伸張を行い、Ac-W(Nin-Boc)-Q(Trt)-P-C(Trt)-P-A-E(OtBu)-S(tBu)-W(Nin-Boc)-T(tBu)-F-C(Trt)-W(Nin-Boc)-D(OtBu)-P-GS(tBu)-A-G-S(tBu)-K (ivDde)-NH-Pal-Peg-PS樹脂を得た。これを2回行い、得られた樹脂を合わせた。ivDde基を20 mLの10% ヒドラジンのDMF溶液を用いて脱離した (2 x 10 min)。次いで無水ジグリコール酸 (0.464 g, 10当量)およびDIEA (0.516 g, 0.7 mL, 4.0 mmol)のDMF (20 mL)溶液を樹脂に加え、樹脂を15時間攪拌した。樹脂をDMF (5 x 20 mL)で洗浄した後、N1-(tert−ブトキシカルボニル)-1,3-ジアミノ-4,7,10−トリオキサトリデカン (0.513 g, 1.6 mmol, 4当量), HATU (0.608 g, 1.6 mmol, 4当量)およびDIEA (0.413 g, 0.558 mL, 3.2 mmol, 8当量) のDMF (20 mL) 溶液で15時間処理した。樹脂をDMF (5 x 20mL)で洗浄した。ペプチドを試薬B (手順G)を用いて樹脂から開裂させ、粗製の固形物ペプチドをジスルフィド環化 (手順H)に付した。粗製の混合物 を水で約5倍量に希釈し、Waters XTerra C-18 (250 mm x 50 mm i.d.) カラムに付し、標題の手順に記載したとおりACN (0.1% TFA) のH2O (0.1% TFA) への直線勾配溶出を用いて精製した。純粋な生成物を含有するフラクションをプールし、凍結乾燥して 175 mg (16.2%収率)のペプチドを綿状の白色の固体として得た。
DPPE-(Pro)9-H(120 mg, 0.077 mmol)をDSG (100 mg, 0.306 mmol, 4.0当量)のDMF (2 mL)溶液に加えた後、DIEAA (0.059 g, 0.08 mL, 0.46 mmol, 6.0 当量)を加えた;混合物を4時間攪拌した。揮発性成分を高真空下で留去した。得られた粗製の残留物をEtOAcで2回洗浄してDSG、残留した微量のDMFおよびDIEAを除去した。粗製物をDMF (1 mL)に再溶解し、Seq005-P2(Ttda-Dga) [Ac-WQPCPAESWTFCWDPGSAGSK(Dga-Ttda)-NH2], (170 mg, 0.063 mmol) のDMF (1 mL)溶液を加え、次いでDIEAA (0.088 g, 0.12 mL, 0.69 mmol, 加えたペプチドに対し11当量)を加えた。 混合物を40℃にて15時間攪拌した。 得られた混合物を35% MeOH水溶液(25 mL) で希釈し、0.45 ミクロンのフィルターで濾過した。溶液を分取用HPLCで精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを集め、凍結乾燥して生成物(90 mg, 32.8% 収率)を綿状の固形物として得た。
Seq005-P3(Ttda-Dga)の調製
0.2 mmol スケール(手順A)の1.2 gのFmoc-Pal-Peg-PS樹脂 (0.17 mmol/g)にてペプチド鎖の伸張を行い、Ac-W(Nin-Boc)-Q(Trt)-P-C(Trt)-P-A-E(OtBu)-S(tBu)-W(Nin-Boc)-T(tBu)-F-C(Trt)-W(Nin-Boc)-D(OtBu)-P-G-A-G-S(t-Bu)-G-K(ivDde)-NH-Pal-Peg-PS樹脂を得た。これを2回行い、得られた樹脂を合わせた。ivDde基を20 mLの10% ヒドラジンのDMF溶液を用いて脱離した (2 x 10 min)。次いで無水ジグリコール酸(0.464 g, 10当量)およびDIEA(0.516 g, 0.7 mL, 4.0 mmol)のDMF (20 mL)溶液を樹脂に加え、樹脂を15時間攪拌した。樹脂をDMF (5 x 20 mL)で洗浄した後、N1-(tert−ブトキシカルボニル)-1,3-ジアミノ-4,7,10−トリオキサトリデカン(0.385 g, 1.2 mmol, 3当量), HATU (0.456 g, 1.2 mmol, 3当量)およびDIEA (0.310 g, 0.419 mL, 2.4 mmol, 6当量)のDMF (15 mL) 溶液で15時間処理した。樹脂をDMF (5 x 20mL)で洗浄した。ペプチドを試薬B (手順G)を用いて樹脂から開裂させ、粗製の固形物ペプチドをジスルフィド環化 (手順H)に付した。粗製の混合物 を水で約5倍量に希釈し、Waters XTerra C-18 (250 mm x 50 mm i.d.) カラムに付し、標題の手順に記載したとおりACN (0.1% TFA) のH2O (0.1% TFA) への直線勾配溶出を用いて精製した。純粋な生成物を含有するフラクションをプールし、凍結乾燥して227.7 mg (21.3%収率)のペプチドを綿状の白色の固体として得た。
DSG (75 mg, 0.230 mmol, 3.59当量)のDMF (0.75 mL)溶液を攪拌し、この混合物にDCM (0.5mL)に溶解したDPPE-(Pro)9-H (100 mg, 0.064 mmol)を加えた。次いで、DIEAA (0.03 g, 0.04 mL, 0.23 mmol, 3 当量)を加え、混合物を4時間攪拌した。マススペクトル解析により、DPPE-(Pro)9のグルタル酸モノ−アミド-モノ−NHSエステルの形成を確認した。揮発性成分を高真空下で留去し、粗製の残留物を高真空下に2時間維持した。得られた粗製の残留物をトリチュレートし、EtOAcで洗浄して、DSGおよび残留する微量のDMFおよびDIEAを除去した。粗製物をDCM (1 mL)に再溶解し、Seq005-P3(Ttda-Dga) [Ac-WQPCPAESWTFCWDPGSAGSK(Ttda-Dga)-NH2], (165 mg, 0.062 mmol)のDMF (1 mL)溶液を加えた後、DIEAA (0.088 g, 0.12 mL, 0.69 mmol, 加えたペプチドに対し11当量)を加えた。混合物を40℃にて15時間攪拌した後、HPLCおよびMS解析は所望の生成物を形成を示した。得られた混合物を35% MeOH の水(15 mL)溶液 で希釈し、0.45ミクロンのフィルターを用いて濾過した。溶液を分取用HPLCC2 カラムを用いて精製した。化合物をカラム(25% ACN-MeOH 1:1, v/v (溶離液B) 水(溶離液A)中)に付した。化合物をアプライした後、溶媒プラグを溶出し、溶離組成物の濃度を50% Bに高め、ついで30分間で50-100% Bに増加させた。純粋な生成物を含有するフラクションを集め、大部分のMeOHをロータリーエバポレーターにより留去した。Tert−ブチルアルコールを混合物に加え、混合物を 凍結乾燥して生成物 (125 mg, 46.5% 収率)を綿状の固形物として得た。
完全に側鎖が保護されたペプチド配列Ac-W(Boc)-Q(Trt)-P-C(Trt)-P-W(Boc)-E(O-t-Bu)-S(t-Bu)-W(Boc)-T(ΨMe,Mepro)-F-C(Trt)-W(Boc)-D(O-t-Bu)-P-GGGK(ivDde)-TGRを0.2 mmolスケールで調製した。ivDde 保護基を400 mg (通常0.08 mmol)の樹脂から脱離した(手順D)。樹脂をDMF (2 × 20 mL)およびDCM (20 mL)で洗浄し、DMF (10 mL)に再懸濁し、Fmoc-Adoa (154 mg, 0.4 mmol), HOBt (54 mg, 0.4 mmol),DIC (51 mg, 62 μL, 0.4 mmol)およびDIEA (139 μL, 0.8 mmol) で4時間処理した。試薬を濾過し、樹脂をDMF (2 × 20 mL)およびDCM (20mL)で洗浄した。Fmoc基を20%ピペリジンのDMF (2x20 mL) (修飾した手順C)で処理することにより脱離し、樹脂をDMF (2 × 20 mL)およびDCM (20mL)で洗浄した。Fmoc-Adoaとカップリングし、Fmoc脱離を繰り返した。樹脂をDMF (7 mL)に再懸濁し、3,6,9-トリオキサウンデカン-1,11−二酸無水物溶液で [対応する酸(1.0 g, 0.45 mmol))およびDIC (0.56 g, 0.45 mmol)を塩化メチレン (5.0 mL)中12時間反応させることにより調製、溶液を濾過し直接用いた]16時間処理した。試薬を濾取し、樹脂をDCM (2x 20 mL)およびDMF (2x 20 mL)で洗浄し、DCM (10 mL)に再懸濁し、ジパルミトイル ホスファチジル エタノールアミン (690 mg, 1.0 mmol), HATU (450 mg, 1.0 mmol)DIEAA (400 mg)のDCM (5.0 mL)溶液で処理し、混合物を26時間振盪した(修飾した手順B)。試薬を濾取し、樹脂をDMF (2 × 20 mL)およびDCM (2x 20 mL)で洗浄し、乾燥した。次いで、樹脂を試薬B (30 mL)で4時間処理した(手順G)。樹脂を濾取し、ろ液を濃縮し、200 mLの無水 Et2Oで処理して、濾過により粗製物を固体として集めた。得られた400 mgの粗製物をDMSO (4.0 mL)に溶解した後、溶液のpHをn-メチル-D-グルカミンの水溶液によりを7.5に調整し、空気中で48h攪拌して環状ペプチドジスルフィドを形成させた。溶液 を水で40 mLに希釈し、逆相 分取用HPLC (Kromasil(登録商標)Prep C4, 10μ, 300Å, 20 x 250 mm, 流速 10 mL/min)(50-100%水(0.1%TFA)/アセトニトリル:MeOH (1:1, 0.1%TFA)グラジェント(15分間))で精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを集め、凍結乾燥して標的化合物 (28 mg, 10% 収率)を綿状の白色の固体として得た。
実施例17: DSPC/DPPGエンベロープを有する標的化されたマイクロバブルの調製
実施例17A − 比較リポペプチド Seq000-PL1を有する
383 mgのDSPC/DPPG/Seq000-PL1混合物(モル比47.5/47.5/5, それぞれ157.5, 148.5および 77.3 mgの3成分に対応)および22.6 gのPEG-4000を、120 gのt-ブチルアルコール(湯浴中60℃)に溶解した。溶液をそれぞれ0.8 mLバイアルに封入した。サンプルを−45℃にて凍結乾燥した。ヘッドスペースの空気をC4F10/窒素 (50/50)混合物で置換し、バイアルをキャップしておよび圧着した。凍結乾燥したサンプルを、各バイアルにつき、5 mLのH2Oで再構成した。
Seq000-PL1を同モル比のSeq005-PL1に置き換えて実施例17A を繰り返した。
実施例18A - 比較 リポペプチド Seq000-PL1
DSPE-PEG1000 (0.5 mg − 0.28 μmole)およびSeq000-PL1 (3.3 mg − 0.63 μmole) の水性懸濁液を500μLの蒸留 水(60℃)中で調製してミセル懸濁液を得た。
Seq000-PL1を同モル比のSeq017-PL1に置き換えて実施例18A を繰り返した。
Seq000-PL1を同モル比のSeq005-PL1に置き換えて実施例18A を繰り返した。
実施例19A - DSPC/DSPG 製剤比較 リポペプチド Seq000-PL1
DSPE-PEG1000 (0.5 mg − 0.28 μmole)およびSeq000-PL1 (3.3 mg − 0.63 μmole)の水性懸濁液を500μLの蒸留 水(60℃)中で調製してミセル懸濁液を得た。
2.6mg of DSPE-PEG1000 (1.44 μmoles)および1.9mgのSeq000-PL1 (0.36μmole)を用いて実施例19A を繰り返してミセル懸濁液を調製した。
2.6mg Seq024-PL1 (0.45 μmoles)および0.8mg DSPE-PEG1000 (0.45 μmoles) を用いて実施例19A を繰り返してミセル懸濁液を調製した。
2.4mg Seq023-PL1 (0.45 μmoles)および0.8mg DSPE-PEG1000 (0.45 μmoles) を用いて実施例19A を繰り返してミセル懸濁液を調製した。
2.3mg Seq016-PL1 (0.45 μmoles)および0.8mg DSPE-PEG1000 (0.45 μmoles) を用いて実施例19A を繰り返してミセル懸濁液を調製した。
実施例20A - 比較 リポペプチド Seq000-PL1
DSPE-PEG1000 (0.5 mg − 0.28 μmoles)およびSeq000-PL1 12 (3.3 mg − 0.63 μmoles) の水性懸濁液を500μLの蒸留 水(60℃)中で調製してミセル懸濁液を得た。
Seq000-PL1を同モル比のSeq017-PL1に置き換えて実施例20Aを繰り返した。
Seq000-PL1を同モル比のSeq005-PL1に置き換えて実施例20を繰り返した。
DSPGを5.8 μmolesのステアリン酸に置き換えて実施例20を繰り返した。
実施例20E − Seq005-PL4
DSPC (16.3 mg − 20.58 μmoles), DSPA (3.7 mg − 5.15 μmoles)およびSeq005-PL4(0.26 μmole、上記のとおり調製)をシクロオクタン (1.6 mL)(80℃)に再溶解した。
凍結: 2h (-50℃)
主乾燥: 12h(-25℃および0.2mBar)
最終乾燥: 6h (30℃および0.1mBar)
DSPC (16.3 mg − 20.58 μmoles), DSPA (3.7 mg − 5.15 μmoles)およびSeq005-PL4(0.795 μmole、上記のとおり調製)をシクロオクタン (1.6 mL)(80℃)に再溶解した。
凍結: 2h (-50℃)
主乾燥: 12h(-25℃および0.2mBar)
最終乾燥: 6h (30℃および0.1mBar)
DSPC (16.3 mg − 20.58 μmoles), DSPA (3.7 mg − 5.15 μmoles)およびSeq005-PL5(0.26 μmole、上記のとおり調製) をシクロオクタン (1.6 mL)(80℃)に再溶解した。
凍結: 2h (-50℃)
主乾燥: 12h(-25℃および0.2mBar)
最終乾燥: 6h (30℃および0.1mBar)
DSPC (16.3 mg − 20.58 μmoles), DSPA (3.7 mg − 5.15 μmoles)およびSeq000-PL2 (0.26 μmole、上記のとおり調製) をシクロオクタン (1.6 mL)(80℃)に再溶解した。
凍結: 2h (-50℃)
主乾燥: 12h(-25℃および0.2mBar)
最終乾燥: 6h (30℃および0.1mBar)
フィブリンコートカバーガラスの調製
カバーガラス (40 mm 経, Bioptechs Inc., Butler, PA, USA)を以下の方法にしたがってフィブリンでコーティングした。
標的化された 微小胞の結合試験は、パラレルプレートフローチェンバー(FCS2, Bioptech Inc., Butler, PA, USA) (チェンバーガスケット厚:0.25mm、上下のチェンバーの反転のためにアダプターを取付)を用いて行った。ガス充填 微小胞 (5 x 106 バブル/mL(50% ヒト 血漿PBS中)) を、60 mL syringe (Terumo)を取り付けた調整可能な注入ポンプ(Auto Syringe(登録商標) AS50 Infusion Pump, Baxter, Deerfiel−ジL, USA)を用いてフローチェンバーがら吸引した。所望のずり速度(約 114 s-1)になるようにポンプの流速を1 mL/minに調整した。10分後、フローを停止し、Olympus IX 50 倒立顕微鏡に取り付けた、40 x 対物レンズおよびCCDモノクロカメラ(F-View II, Soft Imaging System、 Germany)を用いて、カバーガラスの異なる位置(約 0.025 mm2の表面)でランダムに写真撮影を行った。各写真における微小胞の数を測定し、写真全体について平均値を求め、得られた数値を10で割った(“スロープ”即ち、 1分当たりの結合下微小胞の平均数を求めた)。
キレート錯体1の調製
図1に図示されるように製造したFmoc-PAL-PEG-PS樹脂担持中間体A (5.00 g; 0.90 mmol)をSPPS容器にてDMAC (40 mL)中1時間振盪し、樹脂を膨潤させた。溶媒をろ過した後、Fmoc-GGG-OH (1.48 g; 3.60 mmol)、HOBt (0.55 g; 3.60 mmol)、DIC (0.56 mL; 3.60 mmol)およびDMAC (40 mL)を樹脂に加え、懸濁液を室温にて6時間振盪し、混合物をろ過し、樹脂をDMAC (5x40 mL)で洗浄した。次いで樹脂をDMAC (7 mL)中50%モルホリンで10分間振盪し、混合物をろ過し、新たにDMAC (7 mL)中50%モルホリンを加えた。懸濁液を20分間撹拌した後、混合物をろ過し、樹脂をDMAC (5x40 mL)で洗浄した。Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (2.13 g; 3.60 mmol)、HOBt (0.55 g; 3.60 mmol)、DIC (0.56 mL; 3.60 mmol)およびDMAC (40 mL)を樹脂に加え、懸濁液を室温にて6時間振盪し、ろ過し、樹脂をDMAC (5x40 mL)で洗浄した。次いで樹脂をDMAC (7 mL)中50%モルホリンで10分間振盪し、混合物をろ過し、新たにDMAC (7 mL)中50%モルホリンを加えた。懸濁液を20分間撹拌した後、混合物をろ過し、樹脂をDMAC (5x40 mL)で洗浄した。Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (4.26 g; 7.20 mmol)、HOBt (1.10 g; 7.20 mmol)、DIC (1.12 mL; 7.20 mmol)およびDMAC (40 mL)を樹脂に加え、懸濁液を室温にて6時間振盪し、ろ過し、樹脂をDMAC (5x40 mL)で洗浄した。次いで樹脂をDMAC (7 mL)中50%モルホリンで10分間振盪し、混合物をろ過し、新たにDMAC (7 mL)中50%モルホリンを加えた。懸濁液を20分間撹拌した後、混合物をろ過し、樹脂をDMAC (5x40 mL)で洗浄した。DTPA-Glu (10.7 g; 14.4 mmol)、HOBt (2.20 g; 14.4 mmol)、DIC (2.26 mL; 14.4 mmol)、DIEA (4.90 mL; 28.8 mmol)およびDMAC (40 mL)を樹脂に加えた。懸濁液を室温にて24時間振盪し、ろ過し、樹脂をDMAC (5x40 mL)、CH2Cl2 (5x40 mL)で洗浄した後、減圧乾燥した。樹脂を「試薬B」150 mLとフラスコ中にて4.5時間振盪した。樹脂をろ過し、溶液を減圧留去し、油状粗製物を得、Et2O (40 mL)で処理した後、析出物を得た。析出物を遠心分離し、デカンテーションし、Et2O (4x40 mL)で洗浄し、白色固体2.10 gを得た。この生成物2.10 gをDMSO (36 mL)およびH2O (4.0 mL)の混合物に溶解し、D-(-)-N-メチルグルカミン1.23 gでpHを8に調節した。溶液を室温にて96時間撹拌した後、分取用HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥し、所望のキレートリガンド (0.280 g; 0.058 mmol)を白色固体として得た。リガンド (0.240 g; 0.050 mmol)をH2O (80 mL)に懸濁し、0.1 N NaOH (8.50 mL; 0.85 mmol)をpH 6.5まで加えて溶解した。0.1 N NaOH (6.0 mL; 0.60 mmol)によりpH 6.5を維持して5.187 mM水性GdCl3 (38.3 mL; 0.202 mmol)を加えた。溶液を0.1 N NaOHでpH 7.0に調節した後、XAD 1600 カラムに充填し、H2O/ACN勾配(所望の生成物はACN = 30の百分率で溶出する)で溶出し、溶媒を留去した後、化合物キレート錯体1ナトリウム塩(0.167 g; 0.029 mmol)を白色固体として得た。総収率 3.8 %。
Mr: 5663.73 (C205H276Gd4N48Na10O83S2)
CE (キャピラリー電気泳動): 88.5%(領域%)
MS: 得られたデータはキレート錯体1構造と一致する。
キレート錯体2の調製
上記手順Aにより得られたFmoc-PAL-PEG-PS樹脂担持中間体B (3.00 g; 0.60 mmol)をDMAC (25 mL)の入ったSPPS容器中1時間振盪し、樹脂を膨潤した。溶媒をろ過した後、樹脂をDMF (5x25 mL)で洗浄した。次いで樹脂をDMF (25 mL)中10%ヒドラジンと15分間振盪し、溶媒をろ過し、新たにDMF (25 mL)中10%ヒドラジンを加えた。
Mr: 5202.26 (C187H245Gd4N43Na10O74S2)
CE: 87.8%(領域%)
MS: 得られたデータはキレート錯体2構造と一致する。
WO 02/055544により既知のペプチドAc-WQPC*PWESWTFC*WDGGGK-NH2を出発物質とし、反応式5および6の合成手順に従い、キレート配位子部分を適切に改変してリンカー官能基化ペプチド中間体にコンジュゲートすることにより、いくつかのキレート化合物をインビボおよびインビトロ試験のためのリファレンス化合物として製造した。
以下の参照化合物を特に製造した:
リファレンス1
ヒト/マウス凝血塊におけるフィブリンMRIイメージング
インビトロMRI試験
異なる種(ヒト、モルモットおよびマウス)からの小血漿凝血塊は、クエン酸血漿 (1:3,v/v) リン脂質(試薬パトロンチン(Pathromtin))およびCaCl2 0.008 M (Dade Behring, Germany)を2ml小バイアル中37℃にて混合することにより形成した。凝血塊をTBS 1Xで3回洗浄し、造影剤で100μMの錯体濃度にて37℃30分間インキュベートした。二の凝血塊をインキュベーションの各溶液について調製した。インキュベーション後、凝血塊をTBS 1Xで4回洗浄し、MRI分析のためにTBS 1Xを充填した小バイアルに入れた。T1加重2Dスピンエコー(SE)イメージを以下のパラメータ:TR/TE = 400/8 ms、空間分解能 = 430μmおよびスライス厚さ = 2 mmを用いて取得した。凝血塊を含む各イメージの最大シグナル強度を測定し、TBSでインキュベーションされた凝血塊のシグナルと比較した。MRI後に凝血塊をICP分析のために調製した。
腫瘍モデルにおけるフィブリンMRIイメージング
インビボMRI試験:
それぞれ5匹の群(3群;2.106神経芽細胞腫細胞をPBで接種)を用い、以下のとおり試験した:
群a: リファレンス化合物 2,
群 b: キレート錯体1
群 c: ProHance(登録商標)(プロトコル参照)
すべての群において腫瘍サイズは同様であった(訳500mm3)
プロトコル
本発明のフィブリン標的化化合物のスクリーニング
本発明の化合物の特異性および効率を試験する目的で、以下の2つのプロトコルを開発し、用いた。1つは、凝血塊に対するインビトロMRIについて記載するものであり、もう一方は、神経芽細胞腫マウスに対するインビボMRI試験について記載するものである。
このプロトコルは、本発明のフィブリン標的化構築物試薬の特異性と効率を試験するために開発し用いた。本試験を種々の血漿種からインビトロで生成した凝血塊をに対して行った。フィブリン標的化構築物試薬とインキュベーションした各サンプルからのシグナル増強を評価し、標準の構築物試薬ProHance(登録商標)と比較した。
被験物質
化合物:試験における造影剤は、フィブリンペプチド、任意のリンカーおよび少なくとも一のガドリニウムのキレート錯体を含む本発明化合物である。
試薬
化合物:生物サンプル(種、生体液および株):
モルモット血漿(Dunkin Hartley)
マウス血漿CD(登録商標)-1(ICR)BR IGS
ウサギ血漿(New Zealand White)
保存:−20℃
用いた試験系は、適切なモデルであり、本検討のために複製しやすいことから選択した、異なる血漿種(ヒト、モルモット、マウスおよびウサギ)からインビトロにて生成した凝血塊であった。
すべてのMRI実験は、最大強度110 mT/mおよび回転速度75μsで勾配設定をし、6つのTECHRON(登録商標)アンプ(4:1:1配置)により駆動するセルフシールドグラジェントセット(16cm径)を取り付けた、MRRSコンソール(MR Research Systems Ltd, Surrey UK)と接続した、2T Oxford magnet (bore= 45 cm i.d.)にて行った。バードケージ共振器アンテナ(7.3 cm i.d.)を用いた。
インビトロ試験
送達された対照血漿Nを健康な血液ドナーから集めたプールされた血漿から得、HEPES緩衝溶液(12g/L)で安定化し、凍結乾燥した。使用前に、注意深く懸濁液を振盪して凍結乾燥血漿を溶解させることにより血漿対照Nを蒸留水中にて再構成した。凝血塊を2mLバイアル中に形成させ、ここに、再構成された血漿300μlおよびパトロンチン**SL(二酸化ケイ素粒子、野菜リン脂質、塩化ナトリウム2.4g/L, Hepes 14.3 g/L, pH 7.6) 300μLを加えた。混合物を37℃で2分間インキュベーションした後、先に37℃にてインキュベーションした塩化カルシウム溶液300μLを加え、37℃にて30分間さらにインキュベーションして新たな混合物を得た。得られた塊を5mLチューブに移し、TBS3mLで3回洗浄し、被験物質を0.0〜0.2mMの最終濃度にて37℃30分間インキュベーションした。インキュベーションの終わりに、凝血塊をTBS3mLで4回洗浄し、未結合被験物質を除去した後、MRI法のために1.5mlバイアルに入れた。
装置
アッセイは、以下の装置パラメータで操作するJobin-Yvon Mod 24分光計にて行った:
サンプル流速: 1 mL/min
プラズマフレア: 6000〜10000℃
波長: 342.247 nm
アルゴンフロー: ネブライザー0.3 L/min, トランスポートガス0.2 L/min, 冷却ガス12 L/min.
サンプル分解をマイクロウェーブ系により行った(MDS-2000 CEM Corporation)。
各生物学的マトリックスについて、種々の調製物を用いた。
硝酸(65% v/v)1.5 mL中に塊を懸濁させることにより凝血塊溶液を調製した。硝酸(65% v/v)1.5 mLをインキュベーション(インキュベーション前および後)の溶液および洗浄溶液に加えた。
簡潔に、直線性を二の標準についてそれぞれHCl 5% (v/v)中0.00〜20 mg(Gd)/Lの範囲にて低および高と評価した。機器較正直線を用いて、試験サンプル中のガドリニウムの全含量を算出し、μg(Gd)/mLとして表す。
平均シグナル強度を、凝血塊などの目的の領域(ROI)内にて測定し、専用ソフトウェア(MR Research Systems Ltd, Surrey UK)を用いて各MRイメージにてオペレータにより示した。シグナル強度増強(Enh%)を以下のように測定した:
Enh%= 100*(SIx-SI0)/SI0
(式中、SI0およびSIxはそれぞれ試験化合物無し、および有りでインキュベーションさせた凝血塊のシグナル強度である)。
本試験の目的は、充実性腫瘍内のフィブリンの感受性検出のための造影剤として本発明のフィブリン標的物質の特異性および有効性を評価することであった。
材料
試験物
化合物:試験した造影剤は、フィブリン標的ペプチド、任意のリンカーおよび少なくとも一のガドリニウムのキレート複合物を含む。
参照物
化合物: ProHance(登録商標)
濃度: 0.5 M
バッチ:T2059
保存条件:室温、遮光
試薬
化合物: ペニシリン/ストレプトマイシン (10000μg/mL), 供給業者: Biochrom KG, Berlin, Germany
化合物: L-グルタミン (200mM), 供給業者: SIGMA-ALDRICH, Steinheim, Germany
化合物: ウシ胎仔血清, 供給業者: HyClone(登録商標), Logan, Utah, USA
化合物: 最小必須培地イーグル, 供給業者: SIGMA-ALDRICH, Steinheim, Germany
化合物: ダルベッコリン酸緩衝食塩水(PBS), 供給業者: SIGMA Chemicals, St. Louis, MO, U.S.A.
化合物: Zoletil 100, 供給業者: Virbac, Carros, France
化合物: Rompun(登録商標), 供給業者: Bayer AG, Laverkusen, Germany
動物
種および株: マウスA/J(神経芽細胞腫に対する薬物毒物学的およびイメージング試験に適当なモデルを選択)
動物の数および性別:10匹(雄性)(5匹(雄性)/群);交換用に5匹
到着時の体重および齢:20〜25g;5〜6週齢
供給元:Harlan Italy, S. Pietro al Natisone (UD), Italy
すべての実験は、最大グラジェント強度110 mT/mおよびスルーレート75μsで、six TECHRON(登録商標)増幅装置により運転し、16cm i.d. セルフシールド勾配設定を設けた、2T Oxford magnet (bore= 45 cm i.d.)と接続した、MRRSコンソール(MR Research Systems Ltd, Surrey UK)にて行った。R.F.コイルとして、マウスの大きさに最適化された直交共振器を用いた。
実験設計
マウス神経芽細胞株(BS TCL 128 Neuro-2a)は、Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell'Emilia, Bresciaにより供給された。細胞を90% MEM培地および10%ウシ胎仔血清中にて増殖させ、集め、生理食塩水で2回洗浄し、PBS (106細胞/0.2mL)中にて再懸濁した。106細胞を各動物の右脇腹に皮下注射した。
装置
アッセイは、以下の器具パラメータで操作したJobin-Yvon Mod 24分光計にて行った:
サンプル流速: 1 mL/min
プラズマフレア: 6000〜10000℃
波長: 342.247 nm
アルゴンフロー: ネブライザー0.3 L/min, トランスポートガス0.2 L/min, 冷却ガス12 L/min.
サンプル分解をマイクロウェーブ系により行った(MDS-2000 CEM Corporation)。
各生物学的マトリックスについて、異なる調製物を用いた:
硝酸(65% v/v)1.5 mL中に正確に重量を量った腫瘍を懸濁させることにより腫瘍溶液を調製した。
簡潔に、直線性を二の標準についてそれぞれHCl 5% (v/v)中0.00〜20 mg(Gd)/Lの範囲にて低および高と評価した。機器較正直線を用いて、試験サンプル中のガドリニウムの全含量を算出し、μg(Gd)/mLとして表す。
シグナル強度を全腫瘍などの興味の領域(ROI)内にて測定し、専用ソフトウェア(MR Research Systems Ltd, Surrey UK)を用いて各MRイメージにてオペレータにより示した。シグナル強度増強(Enh%)を以下のように測定した:
Enh%=100*(SIx−SI0)/SI0
(式中、SI0およびSIx(t)はそれぞれ造影剤(被験物質または参照物質)の注射前および後の腫瘍のシグナル強度であった)。
以下に列挙するの非限定的な態様により、本発明をさらに記載する:
1.Table1またはTable2に示される配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する単離されたフィブリン結合ペプチド。
2.フィブリン結合ペプチドが検出可能な標識に連結している、態様1のフィブリン結合ペプチドを含んでなる診断用造影剤。
3.フィブリン結合ペプチドが、所望によりキレート化剤を介して、少なくとも1つの常磁性金属原子に連結している、磁気共鳴映像法に適した態様2の造影剤。
4.フィブリン結合ペプチドが音波を発生する標識に連結している、超音波イメージングに適当な態様2の造影剤。
5.フィブリン結合ペプチドが、所望によりキレート化剤を介して、診断用放射性核種に連結している、態様2の造影剤。
6.診断用放射性核種が64Cu、67Ga、68Ga、99mTcおよび111Inからなる群から選択される、態様5の造影剤。
7.フィブリン結合ペプチドがフルオレセイン化されている態様2の造影剤。
8.フィブリン結合ペプチドが治療薬剤に連結している態様1のフィブリン結合ペプチドを含んでなる治療薬剤。
9.フィブリン結合ペプチドが、所望によりキレート化剤を介して、治療用放射性核種に連結している、態様8の治療薬剤。
10.治療用放射性核種が64Cu、90Y、105Rh、111In、117mSn、149Pm、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186-188Reおよび199Auからなる群から選択される、態様9の治療薬剤。
11.キレート化剤が、DTPA、DTPA−GLU、DTPA−Lys、DOTA、AAZTA、および以下に示すそれらの誘導体:
12.以下からなる群から選択される態様3の造影剤:
キレート錯体1
14.超音波イメージングに適当な音波発生標識がガスを含んでなるマイクロバブルを含んでなる、態様4の造影剤。
15.マイクロバブルが、DSPC、DPPG、DPPA、DSPE−PEG1000、DSPE−PEG2000、DSPE−PEG3400、DPPE−PEG3400、パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から選択される2またはそれ以上の混合物を含んでなる、態様14の造影剤。
16.ガスを含んでなるマイクロバブルを含んでなる超音波造影剤であって、マイクロバブルが、リン脂質に連結した態様1のフィブリン結合ペプチドを含んでなるリポペプチドを含んでなる、超音波造影剤。
17.Seq000−PL1、Seq005−PL1、Seq016−PL1、Seq017−PL1、Seq023−PL1およびSeq024−PL1からなる群から選択されるリポペプチドを含んでなる、態様16の超音波造影剤。
18.マイクロバブルがさらにDSPCおよびDPPGを含んでなる態様17の超音波造影剤。
19.マイクロバブルがさらにDSPE−PEG1000、DPPEおよびDPPGを含んでなる態様17の超音波造影剤。
20.マイクロバブルがさらにDSPE−PEG1000、DSPCおよびDSPGを含んでなる態様17の超音波造影剤。
21.ガスが、所望により空気、窒素、酸素または二酸化炭素と混合されているSF6またはaペルフルオロ炭素を含んでなる、態様17の超音波造影剤。
22.ガスが、所望により空気、窒素、酸素または二酸化炭素と混合されているC4F10を含んでなる態様18〜20のいずれかの超音波造影剤。
23.さらに凍結乾燥添加剤および/または充填剤を含んでなる態様16の超音波造影剤。
24.アミノ酸配列Ac−WQPC*PWESWTFC*WDPGGGK−NH2において以下の修飾:
(a)Trp6をAlaに置換;
(b)Phe11をChaに置換;および
(c)N末端での1以上の極性アミノ酸の付加
の1以上を有する単離されたフィブリン結合ペプチド。
25.態様24のフィブリン結合ペプチドを含んでなる診断用造影剤であって、フィブリン結合ペプチドが検出可能な標識に連結している診断用造影剤。
26.態様24のフィブリン結合ペプチドを含んでなる治療薬剤であって、フィブリン結合ペプチドが治療薬剤と連結している治療薬剤。
27.一般式(I)
A[-Y(-T)r]s (I)
[式中、
Aは、Table1またはTable2に示す配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるフィブリン結合ペプチド部分;
Yは、少なくとも1つのTと連結している適当な連結部分であり、Sが2であるとき、Yは同一または互いに異なっていてもよく;
Tは、独立にそれぞれ診断的または治療的に活性な部分;
sは、1または2、および
rは、独立にそれぞれ1〜8の整数]
で示される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
28.Tが診断的に活性な部分である態様27の化合物。
29.診断的に活性な部分が、キレート化ガンマ線またはキレート化またはポリキレート化錯体の形態の陽電子放出核種、常磁性金属イオン、原子番号20を超える原子を含むX線吸収剤、色素分子、蛍光分子、リン光分子、紫外線スペクトルに吸収される分子、量子ドット、近赤外線または遠赤外線における吸収が可能な分子および超音波により検出可能な部分からなる群から選択される、態様28の化合物。
30.Tが治療上活性な部分である態様27の化合物。
31.治療上活性な部分が、血栓溶解剤、フィブリン溶解剤、細胞毒性物質、腫瘍細胞の選択的な殺傷および/または成長阻害のための薬剤および放射線治療薬からなる群から選択される態様30の化合物。
32.Yが、直鎖状または分岐鎖の2価の連結部分および直鎖状または分岐鎖の多官能性連結部分からなる群から選択される態様27の化合物。
33.2価の連結部分が−GGGKを含んでなる態様32の化合物。
34.Table1に示されるSeq005を含んでなる態様27の化合物。
35.所望により保護されたY部分、または所望により保護されたY部分のサブユニットとコンジュゲートを形成するペプチド部分Aを含んでなる中間体化合物であって、Aが、Table1またはTable2に示す配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するフィブリン結合ペプチドであり、Yが連結部分である、中間体化合物。
Claims (60)
- Seq005およびSeq014−057からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる単離されたフィブリン結合ペプチド。
- Seq005−P、Seq005−P2およびSeq005−P3からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる単離されたフィブリン結合ペプチド。
- 請求項1記載のフィブリン結合ペプチドまたはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
- 製薬的に許容し得る成分、賦形剤、担体、アジュバントまたはビークルをさらに含んでなる請求項3記載の医薬組成物。
- 前記フィブリン結合ペプチドが、所望によりリンカーまたはスペーサーを介して、検出可能な標識に連結している、請求項1に記載の少なくとも1つのフィブリン結合ペプチドを含んでなる診断用造影剤。
- 前記Tが、磁気共鳴映像法、放射性イメージング、超音波イメージング、X線イメージング、および光学イメージングからなる群から選択される手段における使用に適している、請求項5記載の診断用造影剤。
- 前記造影剤が光学イメージングにおける使用に適している、請求項6記載の診断用造影剤。
- 検出可能な標識が、色素分子、蛍光分子、リン光分子、紫外線スペクトルに吸収される分子、量子ドット、近赤外線または遠赤外線における吸収が可能な分子からなる群から選択される、請求項7記載の診断用造影剤。
- さらにリンカーを含んでなる請求項8記載の診断用造影剤。
- 検出可能なリンカーが、Cy5.5、IRDye800、インドシアニングリーン(ICG)、テトラスルホン酸置換されたインドシアニングリーン(TS−ICG)、およびそれらの組合せからなる群から選択される、近赤外線または遠赤外線における吸収が可能な分子である、請求項8記載の診断剤。
- 検出可能な標識が、拡張された非局在化環系および、400−1500nmの範囲内に最大吸収または放出を有する有機発色団および蛍光からなる群から選択される色素分子である請求項8記載の診断剤。
- 検出可能な標識が蛍光分子である請求項8記載の診断用造影剤。
- 前記Tが、超音波イメージングにおける使用に適している請求項4記載の診断用造影剤。
- ガス充填微小胞を含んでなる請求項4記載の診断用造影剤。
- 前記微小胞がガス充填マイクロバブルを含んでなる請求項5記載の診断用造影剤。
- 請求項1記載のフィブリン結合ペプチドおよびリン脂質を含んでなるペプチド−リン脂質コンジュゲート。
- リン脂質がDSPEおよびDPPEからなる群から選択される請求項16記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
- リン脂質がPEG化されている請求項16記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
- PEG化されたリン脂質がDSPE−PEG2000およびDPPE−PEG2000からなる群から選択される請求項18記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
- ペプチドおよびリン脂質が連結基によって結合している請求項16記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
- 親水性ポリマーおよびアミノ酸鎖からなる群から選択される連結基が部分を含んでなる請求項19記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
- 親水性ポリマーがポリエチレングリコールである請求項21記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
- アミノ酸鎖がプロリンを含んでなる請求項21記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
- ペプチド−リン脂質コンジュゲートを含んでなる請求項16記載の超音波造影剤。
- 造影剤がガス充填微小胞を含んでなる請求項24記載の超音波造影剤。
- ガス充填微小胞がリン脂質を含んでなる請求項25記載の超音波造影剤。
- リン脂質が、DSPC、DPPG、DPPE、DSPG、およびDSPAからなる群から選択される請求項25記載の超音波造影剤。
- リン脂質がDSPCおよびDPPGを含んでなる、請求項27記載の超音波造影剤。
- リン脂質がDPPEおよびDPPGを含んでなる、請求項27記載の超音波造影剤。
- リン脂質がDSPCおよびDSPGを含んでなる、請求項27記載の超音波造影剤。
- リン脂質がDSPCおよびDSPAを含んでなる、請求項27記載の超音波造影剤。
- ガス充填微小胞が、DSPC、DPPG、DPPA、DSPA、DPPE、DSPG、DSPE−PEG1000、DSPE−PEG2000、パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から選択される2またはそれ以上の成分を含んでなる請求項25記載の超音波造影剤。
- ガスが、空気、窒素、酸素、CO2、水素、亜酸化窒素、希ガスまたは不活性ガス、放射性ガス、過分極希ガス、フッ素化ガス、低分子量炭化水素、シクロアルカン、アルケン、アルキン、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化ガスおよび/またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項26記載の超音波造影剤。
- ガスがフッ素化ガスを含んでなる、請求項33記載の超音波造影剤。
- ガスがC4F10と窒素の混合物である、請求項34記載の超音波造影剤。
- さらに治療薬剤を含んでなる、請求項26記載の超音波造影剤。
- 請求項1記載の少なくとも1つのフィブリン結合ペプチドを含んでなる超音波造影剤。
- 造影剤がガス充填微小胞を含んでなる、請求項37記載の超音波造影剤。
- ガス充填微小胞がリン脂質を含んでなる、請求項38記載の超音波造影剤。
- リン脂質が以下からなる群から選択される請求項39記載の超音波造影剤:ジラウリロイル−ホスファチジルコリン(“DLPC”)、ジミリストイルホスファチジルコリン(“DMPC”)、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン(“DPPC”)、ジアラキドイルホスファチジルコリン(“DAPC”)、ジステアロイル−ホスファチジルコリン(“DSPC”)、1−ミリストイル−2−パルミトイルホスファチジルコリン(“MPPC”)、1−パルミトイル−2−ミリストイルホスファチジルコリン(“PMPC”)、1−パルミトイル−2−ステアロイルホスファチジルコリン(“PSPC”)、1−ステアロイル−2−パルミトイル−ホスファチジルコリン(“SPPC”)、ジオレオイルホスファチジルyコリン(“DOPC”)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(エチル−DSPC)、ジラウリロイル−ホスファチジルグリセリン(“DLPG”)およびそのアルカリ金属塩、ジアラキドイルホスファチジルグリセリン(“DAPG”)およびそのアルカリ金属塩、ジミリストイルホスファチジルグリセリン(“DMPG”)およびそのアルカリ金属塩、ジパルミトイル−ホスファチジルグリセリン(“DPPG”)およびそのアルカリ金属塩、ジステアロイルホスファチジルグリセリン(“DSPG”)およびそのアルカリ金属塩、ジオレオイルホスファチジルグリセリン(“DOPG”)およびそのアルカリ金属塩、ジミリストイルフォスファチジン酸(“DMPA”)およびそのアルカリ金属塩、ジパルミトイルフォスファチジン酸(“DPPA”)およびそのアルカリ金属塩、ジステアロイルフォスファチジン酸(“DSPA”)、ジアラキドイルフォスファチジン酸(“DAPA”)およびそのアルカリ金属塩、ジミリストイルホスファチジル−エタノールアミン(“DMPE”)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(“DPPE”)、ジステアロイルホスファチジル−エタノールアミン(“DSPE”)、ジミリストイルホスファチジルセリン(“DMPS”)、ジアラキドイルホスファチジルセリン(“DAPS”)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(“DPPS”)、ジステアロイルホスファチジルセリン(“DSPS”)、ジオレオイルホスファチジルセリン(“DOPS”)、ジパルミトイルスフィンゴミエリン(“DPSP”)、およびジステアロイルスフィンゴミエリン(“DSSP”)。
- リン脂質がDSPC、DPPG、DPPE、DSPG、およびDSPAからなる群から選択される、請求項39記載の超音波造影剤。
- ガス充填微小胞が、DSPC、DPPG、DPPA、DSPA、DPPE、DPPG、DSPE−PEG1000、DSPE−PEG2000、パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から選択される2またはそれ以上の成分を含んでなる、請求項38記載の超音波造影剤。
- ガスが、空気、窒素、酸素、CO2、水素、亜酸化窒素、希ガスまたは不活性ガス、放射性ガス、過分極希ガス、フッ素化ガス、低分子量炭化水素、シクロアルカン、アルケン、アルキン、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化ガスおよび/またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項38記載の超音波造影剤。
- ガスがフッ素化ガスを含んでなる請求項38記載の超音波造影剤。
- ガスがC4F10と窒素の混合物である、請求項44記載の超音波造影剤。
- さらに治療薬剤を含んでなる請求項38記載の超音波造影剤。
- 請求項1に記載の少なくとも1つのフィブリン結合ペプチドおよび治療薬剤を含有する組成物。
- 請求項1記載の少なくとも1つのフィブリン結合ペプチドを含有する組成物を哺乳類に投与することを含んでなる、診断または治療方法。
- 組成物が、検出可能な標識または治療薬剤をさらに含有する請求項48記載の診断または治療方法。
- 検出可能な標識が光学的造影剤を含んでなる、請求項48記載の診断または治療方法。
- 検出可能な標識が超音波造影剤を含んでなる、請求項48記載の診断または治療方法。
- 組成物が、凝血塊の溶解が可能な抗凝固−血栓溶解剤またはフィブリン溶解剤、抗血管形成剤、細胞毒性物質、化学療法剤、殺腫瘍剤、および放射線治療薬からなる群から選択される治療薬剤を含んでなる請求項48記載の診断または治療方法。
- 請求項1に記載の少なくとも1つのフィブリン結合ペプチドを含有する組成物を哺乳類に投与することを含んでなる、フィブリン沈着に関連する病的状態を診断または治療するための方法。
- 前記病的状態が、血栓、血栓塞栓性疾患、炎症性疾患、腫瘍、および転移プロセスからなる群から選択される、請求項53記載の方法。
- 前記組成物が検出可能な標識または治療薬剤をさらに含んでなる、請求項54記載の方法。
- 検出可能な標識が光学的造影剤を含んでなる、請求項55記載の方法。
- 検出可能な標識が超音波造影剤を含んでなる、請求項55記載の診断または治療方法。
- 組成物が、凝血塊の溶解が可能な抗凝固−血栓溶解剤またはフィブリン溶解剤、抗血管形成剤、細胞毒性物質、化学療法剤、殺腫瘍剤、および放射線治療薬からなる群から選択される治療薬剤を含んでなる、請求項55記載の診断または治療方法。
- 有効量の請求項5、7、14または25のいずれかに記載の組成物を哺乳類に投与し、哺乳類のイメージングを行うことを含んでなる、フィブリン含有組織のイメージングを行うための方法。
- 有効量の請求項5、7、14、25、36または46のいずれかに記載の組成物を哺乳類に投与し、該哺乳類を超音波スキャニングに付して該フィブリン含有組織のイメージングおよび/または治療を行うことを含んでなる、哺乳類におけるフィブリン含有組織のイメージングおよび/または治療の方法。
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