JP2010047597A - 腫瘍において示差的に発現される遺伝子産物およびこの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】同定された腫瘍関連抗原は、(a)特定の配列からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸からなる群から選択された核酸によりコードされたアミノ酸配列を有する。腫瘍に関連して発現された遺伝子産物が、異常な方式で発現されることになり、疾患の療法および診断が可能となる。
【選択図】なし
Description
本発明において、この目的は、特許請求の範囲の主題により達成される。
療法および/または診断のための好ましい疾患は、本発明において同定された1種または2種以上の腫瘍関連抗原が、選択的に発現しているか、または異常に発現しているものである。
−可変転写開始部位の使用、
−追加のエクソンの使用、
−1つまたは2つまたは3つ以上のエクソンからの完全な、または不完全なスプライシング、
−突然変異(新たなドナー/アクセプター配列の欠失または発生)により変化したスプライス調節配列、
−イントロン配列の不完全な除去
により、スプライスバリアントが産生され得る。
本発明の医薬組成物中に存在する宿主細胞は、腫瘍関連抗原またはこの一部を分泌し、これを表面上で発現することができるか、またはさらに、前述の腫瘍関連抗原またはこの前述の一部に結合するHLA分子を発現することができる。1つの態様において、宿主細胞は、HLA分子を内在性に発現する。他の態様において、宿主細胞は、HLA分子および/または腫瘍関連抗原またはこの一部を、組み換え方式で発現する。宿主細胞は、好ましくは非増殖性である。好ましい態様において、宿主細胞は、抗原提示細胞、特に樹状細胞、単球またはマクロファージである。
本発明の医薬組成物中に存在するアンチセンス核酸は、6〜50、特に10〜30、15〜30および20〜30の、本発明により同定された腫瘍関連抗原をコードする核酸の近接する(contiguous)ヌクレオチドの配列を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、薬学的に適合性の担体および/またはアジュバントを含むことができる。アジュバントは、サポニン、GM−CSF、CpGヌクレオチド、RNA、サイトカインまたはケモカインから選択することができる。本発明の医薬組成物を、好ましくは、腫瘍関連抗原の選択的発現または異常な発現により特徴づけられる疾患の処置のために用いる。好ましい態様において、疾患は、癌である。
本発明において、抗体の検出または抗体の量のモニタリングを、前述の抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドを用いて実施することができる。
好ましくは、本発明において用いる宿主細胞は、非増殖性であるか、または非増殖性とされる。腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる疾患は、特に癌である。
他の観点において、本発明は、本発明の核酸を含む組み換え核酸分子、特にDNAまたはRNA分子に関する。
宿主細胞はまた、HLA分子をコードする核酸を含むことができる。1つの態様において、宿主細胞は、HLA分子を内在性に発現する。他の態様において、宿主細胞は、HLA分子および/または本発明の核酸またはこの一部を、組み換え的に発現する。好ましくは、宿主細胞は、非増殖性である。好ましい態様において、宿主細胞は、抗原提示細胞、特に樹状細胞、単球またはマクロファージである。
本発明において、腫瘍細胞において選択的にまたは異常に発現され、腫瘍関連抗原である遺伝子が、記載される。
本発明において、これらの遺伝子またはこれらの誘導体は、治療的方法に好ましい標的構造である。概念的に、前述の治療的方法は、選択的に発現された腫瘍関連遺伝子産物の活性を阻害することを目的とすることができる。これは、前述の異常なそれぞれの選択的な発現が腫瘍病理学において機能的に重要である場合、およびこの連結が対応する細胞の選択的損傷に伴う場合に、有用である。他の治療的概念は、腫瘍関連抗原を、腫瘍細胞に選択的に細胞損傷能力を有するエフェクター機構を補強する標識として意図する。ここで、標的分子自体の機能および腫瘍進展におけるこの作用は、完全に無関係である。
2.負に帯電した残基およびこれらのアミド:Asn、Asp、Glu、Gln
3.正に帯電した残基:His、Arg、Lys
4.大きい脂肪族無極性残基:Met、Leu、Ile、Val(Cys)
5.大きい芳香族残基:Phe、Tyr、Trp。
医薬組成物は、適切な場合には、また、好適な保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラベンおよびチメロサールを含むことができる。
医薬組成物は、通常、均一な投薬形態で提供され、自体公知の方法で製造することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、トローチ剤、懸濁液、シロップ、エリクシルの形態またはエマルジョンの形態であることができる。
本発明を、以下の図面および例により詳細に記載し、これは、例示目的でのみ用い、限定的であることを意味しない。この記載および例のために、本発明に同様に含まれるさらなる態様は、当業者により到達可能である。
図1:eCTのクローン化の図式的表示。この方法は、データベース中の候補遺伝子(GOI=「目的とする遺伝子(Genes of interest)」)を同定し、前述の遺伝子を、RT−PCRにより試験することを含む。
図2:LDH Cのスプライシング。オルタナティブスプライシングにより、エクソン3(配列番号:2)、2つのエクソン3および4(配列番号:3)、エクソン3、6および7(配列番号:4)ならびにエクソン7(配列番号:5)の欠如がもたらされる。ORF=オープンリーディングフレーム、aa=アミノ酸。
図4:リアルタイムPCRによる種々の組織におけるLDH Cの定量。精巣以外の正常な組織において、転写物は検出されず、顕著なレベルの発現が、腫瘍において検出された。
図6:可能なTPTEタンパク質のアライメント。オルタナティブスプライシングにより、コードされたタンパク質の変化がもたらされ、リーディングフレームは、原則として保持されている。推定される膜貫通ドメインを、太字で記載し、触媒ドメインを枠で囲む。
図8:タンパク質レベルでのTSBPバリアントのアライメント。本発明において見出されたTSBPバリアントによりコードされるタンパク質(配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36)において、フレームシフトにより、上記に記載したタンパク質(配列番号:30、NM_006781)に対する実質的な差異が生じ、これを、太字で示す。
図10:BRCO1についてのRT−PCR。BRCO1は、正常な乳腺組織における発現と比較して、乳房腫瘍において、明確に過剰発現されている。
図12:MCF−7乳癌細胞株におけるLDHCのミトコンドリアの局在。MCF−7細胞に、LDHC発現プラスミドを、一過性トランスフェクトした。抗原をLDHC特異的抗体で検出し、これは、ミトコンドリア呼吸鎖酵素であるチトクロームCオキシダーゼとの明確な共局在(colocalization)を示した。
図14:細胞膜上のMS4A12の局在。腫瘍細胞に、GFPタグ付MS4A12コンストラクトを一過性にトランスフェクトし、これは、共焦点免疫蛍光顕微鏡観察において、原形質膜マーカーとの完全な共局在を示した。
材料および方法
用語「インシリコ(in silico)」、「電子的」および「仮想(virtual)クローニング」は、単に、データベースに基づく方法を用いることを意味し、これはまた、実験室実験的プロセスを模擬するために用いることができる。
他に明確に定義しない限り、すべての他の用語および表現を、当業者により理解されるように用いる。述べた手法および方法は、自体公知の方法で実施し、これは、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第2版(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.に記載されている。キットおよび試薬を用いることを含むすべての方法は、製造者の情報に従って実施する。
2種のインシリコ方法、即ちGenBankキーワード検索およびcDNAxProfilerを、組み合わせた(図1)。NCBI ENTREZ Search and Retrieval System(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Entrez)を用いて、GenBank検索を、精巣組織中で特異的に発現するとして注釈を付された候補遺伝子について、実施した(Wheeler et al., Nucleic Acids Research 28:10-14, 2000)。
キーワード「testis-specific gene(精巣特異的遺伝子)」、「sperm-specific gene(精子特異的遺伝子)」、「spermatogonia-specific gene(精原細胞特異的遺伝子)」でのクエリーを実施して、候補遺伝子(GOI、目的とする遺伝子)を、データベースから抽出した。検索は、これらのデータベースの全体的な情報の一部に、生物体について「ホモサピエンス」、および分子のタイプについて「mRNA」の制限を用いることにより、限定された。
見出されたGOIのリストを、同一の配列について異なる名称を決定し、このような過剰なものを除去することにより、実施した。
すべての他の遺伝子を、先ず、特定のRT−PCRにより、正常な組織において評価した。非精巣正常組織において発現していることが明らかになった、すべてのGOIを、フォルスポジティブ(false-positive)と見なさなければならず、これを、さらなる研究から除外した。残りのものを、広範囲の腫瘍組織の大きいパネルにおいて研究した。以下に示す抗原は、ここでは、腫瘍細胞において異所的に活性化されたことが明らかになった。
全RNA(total RNA)を、生来の組織材料から、カオトロピック剤としてイソチオシアン酸グアニジウムを用いることにより抽出した(Chomczynski & Sacchi, Anal. Biochem. 162:156-9, 1987)。酸性フェノールで抽出し、イソプロパノールで沈殿させた後に、前述のRNAを、DEPC処理水に溶解した。
2〜4μgの全RNAからの一本鎖cDNA合成を、20μlの反応混合物において、Superscript II (Invitrogen)により、製造者の情報に従って実施した。用いたプライマーは、dT(18)オリゴヌクレオチドであった。cDNAの完全性および品質を、p53の30サイクルPCR(センスCGTGAGCGCTTCGAGATGTTCCG、アンチセンスCCTAACCAGCTGCCCAACTGTAG、ハイブリダイゼーション温度67℃)における増幅により、チェックした。
プライマーを、2つの異なるエクソン中に位置するように選択し、フォルスポジティブの結果の理由となる、ゲノムDNAのコンタミネーションによる干渉がないことを、鋳型として逆転写されていないDNAを試験することにより確認した。HotStarTaq DNAポリメラーゼを活性化させるために95℃で15分後、35サイクルのPCRを実施した(94℃で1分、特定のハイブリダイゼーション温度で1分、72℃で2分および72℃で6分の最終的な伸長)。
この反応のうちの20μlを、分画し、臭化エチジウムで染色したアガロースゲル上で分析した。
LDHC発現を、リアルタイムPCRにより定量した。
全長遺伝子および遺伝子フラグメントを、一般的な方法によりクローン化した。配列を、対応する抗原をpfuプルーフリーディング(proof-reading)ポリメラーゼ(Stratagene)により増幅させることにより、決定した。PCRの完了の後に、アデノシンを、HotStarTaq DNAポリメラーゼにより、単位複製配列の末端につないで、フラグメントをTOPO−TAベクター中に、製造者の情報に従ってクローン化した。市販のサービスにより、配列決定を実施した。配列を、一般的な予測プログラムおよびアルゴリズムにより分析した。
LDH C(配列番号:1)およびこの翻訳産物(配列番号:6)は、乳酸脱水素酵素ファミリーの精巣特異的イソ酵素として記載されていた。配列は、GenBankにおいて、アクセッション番号NM_017448の下に公開されていた。酵素は、140kDaの分子量を有するホモテトラマーを形成する(Goldberg, E. et al., Contraception 64(2):93-8, 2001; Cooker et al., Biol. Reprod. 48(6):1309-19, 1993; Gupta, G.S., Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 34(6):361-85, 1999)。
TPTE転写物(配列番号:19)およびこの翻訳産物(配列番号:22)の配列は、GenBankにおいて、アクセッション番号NM_013315の下に公開されている(Walker, S.M. et al., Biochem. J. 360(Pt 2):277-83, 2001; Guipponi M. et al., Hum. Genet. 107(2):127-31, 2000; Chen H. et al., Hum. Genet. 105(5):399-409, 1999)。TPTEは、可能な膜貫通チロシンホスファターゼをコードする遺伝子として記載され、精巣特異的発現は、染色体21、13、15、22およびYの動原体周囲領域中に位置する(Chen, H. et al., Hum. Genet. 105:399-409, 1999)。さらに、本発明のアライメント研究により、染色体3および7上の相同性ゲノム配列が明らかである。
機能的ドメインを予測するための分析により、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:58、配列番号:60についてチロシンホスファターゼドメインが存在するが、配列番号:59、配列番号:61については存在しないことが明らかである。すべてのバリアントについて、3〜4個の膜貫通ドメインが予測される(図6)。
本発明において用いる電子的クローン化方法により、TSBP(配列番号:29)およびこれから由来するタンパク質(配列番号:30)が得られた。遺伝子は、以前に、精巣特異的に調節されると記載されている(アクセッション番号NM_006781)。遺伝子は、塩基性タンパク質をコードし、MHC複合体(C6orf10)をコードする配列に近い染色体6上に位置すると予測された(Stammers M. et al., Immunogenetics 51(4-5):373-82, 2000)。本発明において、以前に記載された配列は、不正確であることが示された。本発明の配列は、実質的に、既知の配列とは異なる。本発明において、3種の異なるスプライシングバリアントを、クローン化した。本発明において見出されたTSBPバリアントのヌクレオチド配列(配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33)の、既知の配列(NM_006781、配列番号:29)に対する差異を、図7に示す(差異を、太字で示す)。これらは、フレームシフトをもたらし、従って、本発明において見出されたTSBPバリアントによりコードされたタンパク質(配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36)は、以前に記載されたタンパク質(配列番号:30)とは実質的に異なる(図8)。
特異的な抗体を用いた、TSBP抗原発現の分析により、精巣およびリンパ節における、並びにまた黒色腫および気管支癌腫におけるタンパク質の選択的局在が確認された。さらに、GFPタグ付TSBPを用いた免疫組織学的研究により、明確な核周囲(perinucleic)蓄積が明らかになった。
MS4A12(配列番号:37、アクセッション番号NM_017716)およびこの翻訳産物(配列番号:38)は、以前に、B細胞特異的抗原CD20、造血細胞特異的タンパク質HTm4および高親和性IgEレセプターのβ鎖に関する多遺伝子ファミリーの要素として記載されている。すべてのファミリーの要素は、少なくとも4つの潜在的膜貫通ドメインにより特徴づけされており、C末端およびN末端の両方は、細胞質性である(Liang Y. et al., Immunogenetics 53(5):357-68, 2001; Liang Y. & Tedder, Genomics 72(2):119-27, 2001)。本発明において、MS4A12に対するRT−PCR研究を、実施した。プライマーを、公開されたMS4A12配列(NM_017716)(センス:CTGTGTCAGCATCCAAGGAGC、アンチセンス:TTCACCTTTGCCAGCATGTAG)に基づいて選択した。試験した組織において、発現を、精巣、大腸(6/8)および結腸直腸癌腫(大腸癌腫)(16/20)において、並びに大腸転移(12/15)においてのみ検出した(図9)。
BRCO1およびこの翻訳産物は、以前には記載されていない。本発明のデータマイニング方法により、EST(expressed sequence tag)(発現配列タグ)AI668620が得られた。特異的なプライマー(センス:CTTGCTCTGAGTCATCAGATG、アンチセンス:CACAGAATATGAGCCATACAG)を用いたRT−PCR研究を、発現分析のために実施した。本発明において、特異的な発現が、精巣組織およびさらに正常な乳腺において見出された(表5)。すべての他の組織において、この抗原は、転写的に抑制されている。これは、同様に、乳腺腫瘍において検出される(20/20)。BRCO1は、正常な乳腺組織における発現と比較して、乳房腫瘍において明確に過剰発現される(図10)。
従って、BRCO1は、正常な乳腺上皮についての新たな示差抗原であり、これは、乳房腫瘍において過剰発現される。
TPX1の配列(アクセッション番号NM_003296;配列番号:40)およびこの翻訳産物の配列(配列番号:41)は、知られている。抗原は、以前に精巣特異性であるとして、即ち外側繊維および精子の先体の要素としてのみ記載されている。以前に、精子のセルトリ細胞への付着における接着分子としての関与が、前述の抗原に帰した(O'Bryan, M.K. et al., Mol. Reprod. Dev. 58(1):116-25, 2001; Maeda, T. et al., Dev. Growth Differ. 41(6):715-22, 1999)。本発明により、初めて、固体腫瘍におけるTPX1の異常な発現が明らかである(表6)。TPX1と好中球特異性マトリックス糖タンパク質SGP28との間の顕著なアミノ酸相同性のために(Kjeldsen et al., FEBS Lett 380:246-259, 1996)、ペプチドSREVTTNAQR(配列番号:84)を含むTPX1特異的タンパク質配列は、本発明において、診断および治療分子を製造するのに適する。
BRCO2およびこの翻訳産物は、以前は記載されていなかった。本発明の方法により、EST(expressed sequence tag)(発現配列タグ)BE069341、BF330573およびAA601511が得られた。特定のプライマー(センス:AGACATGGCTCAGATGTGCAG、アンチセンス:GGAAATTAGCAAGGCTCTCGC)を用いたRT−PCR研究を、発現分析のために実施した。本発明において、特異的な発現は、精巣組織において、およびさらに正常な乳腺において見出された(表7)。すべての他の組織において、この遺伝子産物は、転写的に抑制されている。これは、乳腺腫瘍において、同様に検出される。ESTコンティグ(contig)(以下のESTが含まれた:BF330573、AL044891およびAA601511)を用いて、1300bpのこの転写物を、本発明において、電子的全長クローン化(配列番号62)によりクローン化した。配列は、染色体10p11−12に位置づけられる。同一の領域において、すぐ近接して、乳房示差遺伝子産物についての遺伝子であるNY−BR−1が、以前に記載され(NM_052997; Jager, D. et al., Cancer Res. 61(5):2055-61, 2001)、ここでは、例6の下の上記のBRCO1を、位置させる。さらなる遺伝子的分析により、本発明において、配列番号:62の下に列挙された配列が、NY−BR−1遺伝子の3’非翻訳領域を表すことが明らかになり、これは、以前には記載されていなかった。
PCSC(配列番号:63)およびこの翻訳産物は、以前には記載されていなかった。本発明のデータマイニング方法により、EST(expressed sequence tag(発現配列タグ))BF064073が得られた。特定のプライマー(センス:TCAGGTATTCCCTGCTCTTAC、アンチセンス:TGGGCAATTCTCTCAGGCTTG)を用いたRT−PCR研究を、発現分析のために実施した。本発明において、特異的な発現は、正常な大腸およびさらに大腸癌腫において見出された(表5)。すべての他の組織において、この遺伝子産物は、転写的に抑制されている。PCSCは、2種の推定上のORF(配列番号64および配列番号65)をコードする。配列番号64の配列分析により、CXCサイトカインに対する構造的相同性が明らかになった。さらに、4種のオルタナティブPCSC cDNAフラグメントを、クローン化した(配列番号:85〜88)。各々の場合において、本発明において、各々のcDNAは、配列番号:89〜100に示すポリペプチドをコードする3種の推定上のORFを含む。
SGY−1転写物の配列(配列番号:70)およびこの翻訳産物の配列(配列番号:71)は、GenBankにおいて、アクセッション番号AF177398の下で公開されている(Krupnik et al., Gene 238, 301-313, 1999)。Soggy-1は、Wntファミリーのタンパク質の阻害剤およびアンタゴニストとして作用する、Dickkopfタンパク質ファミリーの要素として、以前に記載されている。次に、Wntタンパク質は、胚発生において重要な機能を有する。SGY−1の配列(配列番号:70)に基づいて、PCRプライマー(5’−CTCCTATCCATGATGCTGACG−3’および5’−CCTGAGGATGTACAGTAAGTG−3’)を、本発明において作製し、多くのヒト組織において、RT−PCR分析(95℃、15分;94℃、1分;63℃、1分;72℃、1分;35サイクル)のために用いた。正常組織における発現は、精巣に限定されることが示された。他のeCTについて記載したように、SGY−1は、本発明において、多くの腫瘍組織において、異所的に活性化されていることが示された;表9を参照。
MORC転写物の配列(配列番号:74)およびこの翻訳産物の配列(配列番号:75)は、GenBankにおいて、アクセッション番号XM_037008の下で公開された(Inoue et al., Hum Mol Genet. Jul:8(7):1201-7, 1999)。
MORCは、最初は、精子形成に関与すると記載されていた。マウス系におけるこのタンパク質の変異の結果、生殖腺の発育不全(underdevelopment)がもたらされる。
MORCの配列(配列番号:74)に基づいて、PCRプライマー(5’−CTGAGTATCAGCTACCATCAG−3’および5’−TCTGTAGTCCTTCACATATCG−3’)を、本発明により作製し、これを、多くのヒト組織において、RT−PCR分析(95℃、15分;94℃、1分;63℃、1分;72℃、1分;35サイクル)のために用いた。正常な組織における発現は、精巣に限定されることが示された。他のeCTについて記載したように、MORCは、本発明において、多くの腫瘍組織において、異所的に活性化されていることが示された:表10を参照。
Claims (117)
- 医薬組成物であって、腫瘍関連抗原の発現または活性を阻害する剤を含み、前記腫瘍関連抗原が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記医薬組成物。 - 医薬組成物であって、腫瘍阻害活性を有し、腫瘍関連抗原を発現するか、または異常に発現する細胞に対して選択性である剤を含み、前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記医薬組成物。 - 剤が、細胞死の誘発、細胞増殖の減少、細胞膜への損傷またはサイトカインの分泌を生じる、請求項2に記載の医薬組成物。
- 剤が、腫瘍関連抗原をコードする核酸と選択的にハイブリダイズするアンチセンス核酸である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 剤が、腫瘍関連抗原に選択的に結合する抗体である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 剤が、腫瘍関連抗原に選択的に結合する補体活性化抗体である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物であって、投与された際に、HLA分子と、腫瘍関連抗原またはこの一部との間の複合体の量を選択的に増大させる剤を含み、前記腫瘍関連抗原が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記医薬組成物。 - 剤が:
(i)腫瘍関連抗原またはこの一部、
(ii)腫瘍関連抗原またはこの一部をコードする核酸、
(iii)腫瘍関連抗原またはこの一部を発現する宿主細胞、および
(iv)腫瘍関連抗原またはこの一部とHLA分子との間の単離された複合体
からなる群から選択された1種または2種以上の成分を含む、請求項7に記載の医薬組成物。 - 剤が、各々の場合において、異なる腫瘍関連抗原の発現または活性を選択的に阻害し、各々の場合において、異なる腫瘍関連抗原を発現する細胞に選択的であり、またはHLA分子と異なる腫瘍関連抗原またはこの一部との間の複合体の量を増大させる、2種または3種以上の剤を含み、前記腫瘍関連抗原の少なくとも1種が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、請求項1、2または7に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物であって:
(i)腫瘍関連抗原またはこの一部、
(ii)腫瘍関連抗原またはこの一部をコードする核酸、
(iii)腫瘍関連抗原またはこの一部に結合する抗体、
(iv)腫瘍関連抗原をコードする核酸に特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)腫瘍関連抗原またはこの一部を発現する宿主細胞、および
(vi)腫瘍関連抗原またはこの一部とHLA分子との間の単離された複合体
からなる群から選択された1種または2種以上の成分を含み、前記腫瘍関連抗原が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記医薬組成物。 - (ii)の核酸が、発現ベクター中に存在する、請求項8または10に記載の医薬組成物。
- (ii)の核酸が、プロモーターに機能的に結合している、請求項8または10に記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が、腫瘍関連抗原またはこの一部を分泌する、請求項8または10に記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が、さらに、腫瘍関連抗原またはこの一部に結合するHLA分子を発現する、請求項8または10に記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が、HLA分子および/または腫瘍関連抗原またはこの一部を、組み換え方式で発現する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 宿主細胞がHLA分子を内在性に発現する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が抗原提示細胞である、請求項8、10、14または16に記載の医薬組成物。
- 抗原提示細胞が、樹状細胞またはマクロファージである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 宿主細胞が非増殖性である、請求項8、10および13〜18のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項5または10に記載の医薬組成物。
- 抗体がキメラまたはヒト化抗体である、請求項5または10に記載の医薬組成物。
- 抗体が天然の抗体のフラグメントである、請求項5または10に記載の医薬組成物。
- 抗体が治療剤または診断剤に結合している、請求項5または10に記載の医薬組成物。
- アンチセンス核酸が、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6〜50の近接するヌクレオチドの配列を含む、請求項4または10に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物により提供された、腫瘍関連抗原またはこの一部が、異常な量の前記腫瘍関連抗原またはこの一部を発現する細胞の表面上のMHC分子に結合している、請求項8および10〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 結合が、細胞溶解反応を生じ、および/またはサイトカイン放出を誘発する、請求項25に記載の医薬組成物。
- さらに、薬学的に許容し得る担体および/またはアジュバントを含む、請求項1〜26のいずれかに記載の医薬組成物。
- アジュバントが、サポニン、GM−CSF、CpG、サイトカインまたはケモカインである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる疾患の処置に用いることができる、請求項1〜28のいずれかに記載の医薬組成物。
- 疾患が癌である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 疾患が、肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、黒色腫、大腸腫瘍、大腸腫瘍の転移、腎臓細胞癌腫または子宮頸癌腫、大腸癌腫または乳房癌腫である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 腫瘍関連抗原が、配列番号:6〜13、14〜18、22〜24、30、34〜36、38、41、58〜61、64、65、71、75、80〜84、89〜100からなる群から選択されたアミノ酸配列、この一部または誘導体を含む、請求項1〜31のいずれかに記載の医薬組成物。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる疾患を診断する方法であって、この方法が、
(i)腫瘍関連抗原もしくはこの一部をコードする核酸の検出、および/または
(ii)腫瘍関連抗原もしくはこの一部の検出、および/または
(iii)腫瘍関連抗原もしくはこの一部に対する抗体の検出、および/または
(iv)患者から単離された生物学的試料中の腫瘍関連抗原またはこの一部に特異的な、細胞障害性もしくはヘルパーTリンパ球の検出
を含み、前記腫瘍関連抗原が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記方法。 - 検出が、
(i)生物学的試料を、腫瘍関連抗原またはこの一部をコードする核酸、腫瘍関連抗原もしくはこの一部、抗体または細胞障害性もしくはヘルパーTリンパ球に特異的に結合する剤と接触させること、および
(ii)この剤と、核酸またはこの一部、腫瘍関連抗原またはこの一部、抗体または細胞障害性もしくはヘルパーTリンパ球との間の複合体の形成を検出すること
を含む、請求項33に記載の方法。 - 検出を、相当する正常な生物学的試料における検出と比較する、請求項33または34に記載の方法。
- 疾患を、2種または3種以上の異なる腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけ、検出が、前記2種もしくは3種以上の異なる腫瘍関連抗原もしくはこの一部をコードする2種もしくは3種以上の核酸の検出、2種もしくは3種以上の異なる腫瘍関連抗原もしくはこの一部の検出、前記2種もしくは3種以上の異なる腫瘍関連抗原もしくはこの一部に結合する2種もしくは3種以上の抗体の検出または前記2種もしくは3種以上の異なる腫瘍関連抗原に特異的な2種もしくは3種以上の細胞障害性もしくはヘルパーTリンパ球の検出を含む、請求項33〜35のいずれかに記載の方法。
- 核酸またはこの一部を、前記核酸またはこの前記一部に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを用いて検出する、請求項33〜36のいずれかに記載の方法。
- ポリヌクレオチドプローブが、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6〜50の近接するヌクレオチドの配列を含む、請求項37に記載の方法。
- 核酸またはこの一部を、前記核酸またはこの前記一部を選択的に増幅することにより検出する、請求項33〜36のいずれかに記載の方法。
- 検出するべき腫瘍関連抗原またはこの一部が、MHC分子との複合体中にある、請求項33〜36のいずれかに記載の方法。
- MHC分子がHLA分子である、請求項40に記載の方法。
- 腫瘍関連抗原またはこの一部を、前記腫瘍関連抗原またはこの前記一部に特異的に結合する抗体を用いて検出する、請求項33〜36および40〜41のいずれかに記載の方法。
- 抗体を、前記抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドを用いて検出する、請求項33〜36のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる疾患の退行、経過または発症を決定する方法であって、該方法が、前記疾患を患っているか、または前記疾患に罹患していることが疑われる患者からの試料を:
(i)腫瘍関連抗原またはこの一部をコードする核酸の量、
(ii)腫瘍関連抗原またはこの一部の量、
(iii)腫瘍関連抗原またはこの一部に結合する抗体の量、および
(iv)腫瘍関連抗原またはこの一部とMHC分子との間の複合体に特異的な細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の量
からなる群から選択された1種または2種以上のパラメーターに関してモニタリングすることを含み、前記腫瘍関連抗原が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記方法。 - 第1の時点における第1の試料および第2の時点におけるさらなる試料におけるパラメーター(1または2以上)を決定することを含み、疾患の経過を、前記の2種の試料を比較することにより決定する、請求項44に記載の方法。
- 疾患を、2種または3種以上の異なる腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけ、モニタリングが、
(i)前記2種または3種以上の異なる腫瘍関連抗原またはこの一部をコードする2種または3種以上の核酸の量、
(ii)前記2種または3種以上の異なる腫瘍関連抗原またはこの一部の量、
(iii)前記2種または3種以上の異なる腫瘍関連抗原またはこの一部に結合する2種または3種以上の抗体の量、および/または
(iv)前記2種または3種以上の異なる腫瘍関連抗原またはこの一部とMHC分子との間の複合体に特異的な、2種または3種以上の細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の量
をモニタリングすることを含む、請求項44または45に記載の方法。 - 核酸またはこの一部の量を、前記核酸またはこの前記一部に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを用いてモニタリングする、請求項44〜46のいずれかに記載の方法。
- ポリヌクレオチドプローブが、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6〜50の近接するヌクレオチドの配列を含む、請求項47に記載の方法。
- 核酸またはこの一部の量を、前記核酸またはこの前記一部を選択的に増幅することによりモニタリングする、請求項44〜46のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍関連抗原またはこの一部の量を、前記腫瘍関連抗原またはこの前記一部に特異的に結合する抗体を用いてモニタリングする、請求項44〜46のいずれかに記載の方法。
- 抗体の量を、抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドを用いてモニタリングする、請求項44〜46のいずれかに記載の方法。
- 細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の量を、腫瘍関連抗原またはこの一部とMHC分子との間の複合体を提示する細胞を用いてモニタリングする、請求項44〜46のいずれかに記載の方法。
- ポリヌクレオチドプローブ、抗体、タンパク質またはペプチドまたは細胞を、検出可能な方式で標識する、請求項37〜38、42〜43、47〜48および50〜52のいずれかに記載の方法。
- 検出可能なマーカーが、放射活性マーカーまたは酵素的マーカーである、請求項53に記載の方法。
- 試料が、体液および/または体組織を含む、請求項33〜54のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる疾患の処置方法であって、該方法が、請求項1〜32のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含み、前記腫瘍関連抗原が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記方法。 - 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる疾患を処置し、診断し、またはモニタリングする方法であって、該方法が、前記腫瘍関連抗原またはこの一部に結合し、治療剤または診断剤と結合した抗体を投与することを含み、前記腫瘍関連抗原が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記方法。 - 抗体がモノクローナル抗体である、請求項42、50または57に記載の方法。
- 抗体がキメラまたはヒト化抗体である、請求項42、50または57に記載の方法。
- 抗体が天然の抗体のフラグメントである、請求項42、50または57に記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる疾患を患っている患者を処置する方法であって、該方法が:
(i)免疫反応性細胞を含む試料を前記患者から採取すること、
(ii)前記試料を、前記腫瘍関連抗原またはこの一部を発現する宿主細胞と、前記腫瘍関連抗原またはこの一部に対して、細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の産生を好む条件下で接触させること、および
(iii)細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞を、患者中に、腫瘍関連抗原またはこの一部を発現する細胞を溶解するのに適する量で導入すること
を含み、前記腫瘍関連抗原が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記方法。 - 宿主細胞が、腫瘍関連抗原またはこの一部に結合するHLA分子を組み換え的に発現する、請求項61に記載の方法。
- 宿主細胞が、腫瘍関連抗原またはこの一部に結合するHLA分子を内在性に発現する、請求項62に記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる疾患を患っている患者を処置する方法であって、該方法が:
(i)前記疾患と関連する細胞により発現された核酸を同定し、前記核酸が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択されていること、
(ii)宿主細胞を、前記核酸またはこの一部をトランスフェクトすること、
(iii)トランスフェクトした宿主細胞を、前記核酸の発現のために培養すること、および
(iv)宿主細胞またはこの抽出液を、患者に、疾患に関連する患者の細胞に対する免疫応答を増大させるのに適する量で導入すること
を含む、前記方法。 - さらに、腫瘍関連抗原またはこの一部を提示するMHC分子を同定することを含み、宿主細胞が、同定されたMHC分子を発現し、腫瘍関連抗原またはこの一部を提示する、請求項64に記載の方法。
- 免疫応答が、B細胞応答またはT細胞応答を含む、請求項64または65に記載の方法。
- 免疫応答が、腫瘍関連抗原もしくはこの一部を提示する宿主細胞に特異的な、または腫瘍関連抗原もしくはこの一部を発現する患者の細胞に特異的な、細胞溶解性もしくはサイトカイン放出性T細胞の産生を含むT細胞応答である、請求項66に記載の方法。
- 宿主細胞が非増殖性である、請求項61〜67のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる疾患を処置する方法であって、該方法が:
(i)異常な量の腫瘍関連抗原を発現する細胞を患者から同定すること、
(ii)前記細胞の試料を単離すること、
(iii)前記細胞を培養すること、および
(iv)前記細胞を患者中に、細胞に対する免疫応答を誘発するのに適する量で導入することを含み、前記腫瘍関連抗原が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記方法。 - 疾患が癌である、請求項33〜69のいずれかに記載の方法。
- 患者における癌の進行を阻害する方法であって、該方法が、請求項1〜32のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 腫瘍関連抗原が、配列番号:6〜13、14〜18、22〜24、30、34〜36、38、41、58〜61、64、65、71、75、80〜84、89〜100からなる群から選択されたアミノ酸配列、この一部または誘導体を含む、請求項33〜71のいずれかに記載の方法。
- 核酸であって:
(a)配列番号:2〜5、20〜21、31〜33、37、39、54〜57、62、63、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択されている、前記核酸。 - 核酸であって、配列番号:7〜13、14〜18、23〜24、34〜36、58〜61、64、65、89〜100からなる群から選択されたアミノ酸配列、この一部または誘導体を含むタンパク質またはポリペプチドをコードする、前記核酸。
- 請求項73または74に記載の核酸を含む、組み換えDNAまたはRNA分子。
- ベクターである、請求項75に記載の組み換えDNA分子。
- ベクターが、ウイルスベクターまたはバクテリオファージである、請求項76に記載の組み換えDNA分子。
- さらに、核酸の発現を制御する発現制御配列を含む、請求項75〜77のいずれかに記載の組み換えDNA分子。
- 発現制御配列が、核酸と相同性、または非相同性である、請求項78に記載の組み換えDNA分子。
- 宿主細胞であって、請求項73もしくは74に記載の核酸または請求項75〜79のいずれかに記載の組み換えDNA分子を含む、前記宿主細胞。
- さらに、HLA分子をコードする核酸を含む、請求項80に記載の宿主細胞。
- 請求項73に記載の核酸によりコードされた、タンパク質またはポリペプチド。
- 配列番号:7〜13、14〜18、23〜24、34〜36、58〜61、64、65、89〜100からなる群から選択されたアミノ酸配列、この一部または誘導体を含む、タンパク質またはポリペプチド。
- 請求項82または83に記載のタンパク質またはポリペプチドの、免疫原性フラグメント。
- ヒトHLAレセプターまたはヒト抗体に結合する、請求項82または83に記載のタンパク質またはポリペプチドのフラグメント。
- 剤であって、タンパク質もしくはポリペプチドまたはこの一部に特異的に結合し、前記タンパク質またはポリペプチドが:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされている、前記剤。 - タンパク質またはポリペプチドが、配列番号:6〜13、14〜18、22〜24、30、34〜36、38、41、58〜61、64、65、71、75、80〜84、89〜100からなる群から選択されたアミノ酸配列、この一部または誘導体を含む、請求項86に記載の剤。
- 抗体である、請求項86または87に記載の剤。
- 抗体が、モノクローナル、キメラもしくはヒト化抗体または抗体のフラグメントである、請求項88に記載の剤。
- 抗体であって:
(i)タンパク質もしくはポリペプチドまたはこの一部および
(ii)前記タンパク質もしくはポリペプチドまたはこの前記一部が結合するMHC分子の複合体に選択的に結合し、前記抗体は、(i)または(ii)単独には結合せず、前記タンパク質またはポリペプチドが:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされている、前記抗体。 - タンパク質またはポリペプチドが、配列番号:6〜13、14〜18、22〜24、30、34〜36、38、41、58〜61、64、65、71、75、80〜84、89〜100からなる群から選択されたアミノ酸配列、この一部または誘導体を含む、請求項90に記載の抗体。
- モノクローナル、キメラもしくはヒト化抗体または抗体のフラグメントである、請求項90または91に記載の抗体。
- 請求項86〜89のいずれかに記載の剤または請求項90〜92のいずれかに記載の抗体と、治療剤または診断剤との間の複合体。
- 治療剤または診断剤が毒素である、請求項93に記載の複合体。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現を検出するためのキットであって、このキットが、
(i)腫瘍関連抗原もしくはこの一部をコードする核酸、
(ii)腫瘍関連抗原もしくはこの一部、
(iii)腫瘍関連抗原もしくはこの一部に結合する抗体、および/または
(iv)腫瘍関連抗原またはこの一部とMHC分子との間の複合体に特異的なT細胞
の検出のための剤を含み、前記腫瘍関連抗原が:
(a)配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によりコードされた配列を有する、前記キット。 - 腫瘍関連抗原またはこの一部をコードする核酸の検出のための剤が、前記核酸の選択的増幅のための核酸分子である、請求項95に記載のキット。
- 核酸の選択的増幅のための核酸分子が、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6〜50の近接するヌクレオチドの配列を含む、請求項96に記載のキット。
- 組み換えDNA分子であって、配列番号:1〜5、19〜21、29、31〜33、37、39、40、54〜57、62、63、70、74、85〜88からなる群から選択された核酸配列から由来するプロモーター領域を含む、前記組み換えDNA分子。
- 医薬組成物であって、腫瘍抗原TPTE、配列番号:19、22の発現または活性を阻害する剤を含む、前記医薬組成物。
- 医薬組成物であって、TPTEの移動活性および転移活性を阻害する剤を含む、前記医薬組成物。
- 抗体である、請求項99または100に記載の剤。
- 抗体が、モノクローナル、キメラもしくはヒト化抗体または抗体のフラグメントである、請求項101に記載の剤。
- 抗体であって、配列番号81〜82の配列を含む細胞外タンパク質領域に結合する、前記抗体。
- TPTEをコードする核酸と選択的にハイブリダイズするアンチセンス核酸である、請求項99または100に記載の剤。
- アンチセンス核酸が、TPTEをコードする核酸の6〜50の近接ヌクレオチドの配列を含む、請求項104に記載の剤。
- RNA干渉(RNAi)である、請求項99または100に記載の剤。
- RNAiが、「ショートヘアピン」構造(shRNA)を含む、請求項106に記載の剤。
- shRNAが、発現ベクターでのトランスフェクションの後の転写により産生される、請求項107に記載の剤。
- shRNAが、レトロウイルスの転写により産生される、請求項107に記載の剤。
- shRNAが、レンチウイルス系により媒介される、請求項107に記載の剤。
- 小さい化学的分子である、請求項99または100に記載の剤。
- 小さい化学的分子が、TPTEに結合している、請求項111に記載の剤。
- 小さい化学的分子が、配列番号:81〜82を含む細胞外領域に結合している、請求項112に記載の剤。
- TPTEの発現または異常な発現により特徴づけられる腫瘍の転移を処置、診断またはモニタリングする方法であって、該方法が、TPTEに、またはこの一部に結合し、治療または診断剤に結合する抗体を投与することを含み、前記TPTEが:
(a)配列番号:19を含む核酸配列から選択された核酸、この一部または誘導体、
(b)(a)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に対して縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる核酸によりコードされた配列を有する、前記方法。 - 抗体がモノクローナル抗体である、請求項114に記載の方法。
- 抗体がキメラまたはヒト化抗体である、請求項114に記載の方法。
- 抗体が天然の抗体のフラグメントである、請求項114に記載の方法。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0270056A1 (en) * | 1986-12-01 | 1988-06-08 | Northwestern University | Human LDH-C 4cDNA sequences encoding antigenic regions |
US6020145A (en) * | 1989-06-30 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for determining the presence of carcinoma using the antigen binding region of monoclonal antibody BR96 |
GB9019812D0 (en) | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Scotgen Ltd | Novel antibodies for treatment and prevention of infection in animals and man |
US5677139A (en) | 1995-04-21 | 1997-10-14 | President And Fellows Of Harvard College | In vitro differentiation of CD34+ progenitor cells into T lymphocytes |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
US5990299A (en) * | 1995-08-14 | 1999-11-23 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Control of CD44 gene expression for therapeutic use |
AU1705397A (en) * | 1996-01-16 | 1997-08-11 | Northwestern University | Proteins and peptides for contraceptive vaccines and fertility diagnosis |
US5840839A (en) * | 1996-02-09 | 1998-11-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Alternative open reading frame DNA of a normal gene and a novel human cancer antigen encoded therein |
WO1999041375A2 (en) * | 1998-02-12 | 1999-08-19 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human receptor proteins |
DE69929785T2 (de) * | 1998-05-21 | 2006-07-20 | Diadexus, Inc., South San Francisco | Verfahren zur Diagnose, Erkennung, und Einstufung von Dickdarmkrebs |
US6440663B1 (en) * | 1998-10-05 | 2002-08-27 | Ludwig Institute For Cancer Research | Renal cancer associated antigens and uses therefor |
AU6181000A (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. | Novel genes encoding protein kinase/protein phosphatase |
AU6180800A (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. | Novel gene participating in the maintenance of smooth muscle cell differentiation |
DE19936563A1 (de) * | 1999-08-04 | 2001-02-08 | Boehringer Ingelheim Int | Tumorassoziiertes Antigen |
CA2384713A1 (en) * | 1999-09-29 | 2001-04-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Colon and colon cancer associated polynucleotides and polypeptides |
US7442776B2 (en) * | 1999-10-08 | 2008-10-28 | Young David S F | Cancerous disease modifying antibodies |
AU2001229340A1 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Genes compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer |
AU2001233114A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Aeomica, Inc. | Methods and apparatus for predicting, confirming, and displaying functional information derived from genomic sequence |
AU2001241541A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-27 | Millennium Predictive Medicine, Inc. | Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of human prostate cancer |
AU6802801A (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-24 | Genentech Inc | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6436703B1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-08-20 | Hyseq, Inc. | Nucleic acids and polypeptides |
EP1305404A2 (en) * | 2000-07-28 | 2003-05-02 | Incyte Genomics, Inc. | Protein phosphatases |
WO2002068579A2 (en) | 2001-01-10 | 2002-09-06 | Pe Corporation (Ny) | Kits, such as nucleic acid arrays, comprising a majority of human exons or transcripts, for detecting expression and other uses thereof |
AU2002253878A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-06 | Gene Logic, Inc. | Gene expression profiles in breast tissue |
WO2002078516A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cancer |
US20040058341A1 (en) * | 2001-07-26 | 2004-03-25 | Y.Tom Tang | Protein phosphatases |
AU2002330015B2 (en) | 2001-09-18 | 2008-02-07 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
DE10211088A1 (de) * | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Ugur Sahin | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
JP5565375B2 (ja) | 2011-05-12 | 2014-08-06 | 三菱電機株式会社 | 入退室管理装置 |
-
2002
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2013
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- 2013-03-12 US US13/796,094 patent/US9637794B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-02 US US14/268,160 patent/US9453260B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2014-10-07 IL IL235085A patent/IL235085A/en active IP Right Grant
-
2015
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-
2016
- 2016-03-14 IL IL244596A patent/IL244596A0/en unknown
- 2016-09-22 US US15/273,378 patent/US20170101479A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6009016673; Database GenBank [online], Accession No. NM_017716, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi? * |
JPN6012014573; Genomics Vol.72, 2001, p.119-127 * |
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