JP5711698B2 - 腫瘍において示差的に発現される遺伝子産物およびこの使用 - Google Patents
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Description
本発明において、この目的は、特許請求の範囲の主題により達成される。
療法および/または診断のための好ましい疾患は、本発明において同定された1種または2種以上の腫瘍関連抗原が、選択的に発現しているか、または異常に発現しているものである。
−可変転写開始部位の使用、
−追加のエクソンの使用、
−1つまたは2つまたは3つ以上のエクソンからの完全な、または不完全なスプライシング、
−突然変異(新たなドナー/アクセプター配列の欠失または発生)により変化したスプライス調節配列、
−イントロン配列の不完全な除去
により、スプライスバリアントが産生され得る。
本発明の医薬組成物中に存在する宿主細胞は、腫瘍関連抗原またはこの一部を分泌し、これを表面上で発現することができるか、またはさらに、前述の腫瘍関連抗原またはこの前述の一部に結合するHLA分子を発現することができる。1つの態様において、宿主細胞は、HLA分子を内在性に発現する。他の態様において、宿主細胞は、HLA分子および/または腫瘍関連抗原またはこの一部を、組換え方式で発現する。宿主細胞は、好ましくは非増殖性である。好ましい態様において、宿主細胞は、抗原提示細胞、特に樹状細胞、単球またはマクロファージである。
本発明の医薬組成物中に存在するアンチセンス核酸は、6〜50、特に10〜30、15〜30および20〜30の、本発明により同定された腫瘍関連抗原をコードする核酸の近接する(contiguous)ヌクレオチドの配列を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、薬学的に適合性の担体および/またはアジュバントを含むことができる。アジュバントは、サポニン、GM−CSF、CpGヌクレオチド、RNA、サイトカインまたはケモカインから選択することができる。本発明の医薬組成物を、好ましくは、腫瘍関連抗原の選択的発現または異常な発現により特徴づけられる疾患の処置のために用いる。好ましい態様において、疾患は、癌である。
本発明において、抗体の検出または抗体の量のモニタリングを、前述の抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドを用いて行うことができる。
好ましくは、本発明において用いる宿主細胞は、非増殖性であるか、または非増殖性とされる。腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる疾患は、特に癌である。
他の観点において、本発明は、本発明の核酸を含む組換え核酸分子、特にDNAまたはRNA分子に関する。
宿主細胞はまた、HLA分子をコードする核酸を含むことができる。1つの態様において、宿主細胞は、HLA分子を内在性に発現する。他の態様において、宿主細胞は、HLA分子および/または本発明の核酸またはこの一部を、組換え的に発現する。好ましくは、宿主細胞は、非増殖性である。好ましい態様において、宿主細胞は、抗原提示細胞、特に樹状細胞、単球またはマクロファージである。
本発明において、腫瘍細胞において選択的にまたは異常に発現され、腫瘍関連抗原である遺伝子が、記載される。
2.負に帯電した残基およびこれらのアミド:Asn、Asp、Glu、Gln
3.正に帯電した残基:His、Arg、Lys
4.大きい脂肪族無極性残基:Met、Leu、Ile、Val(Cys)
5.大きい芳香族残基:Phe、Tyr、Trp。
医薬組成物は、適切な場合には、また、好適な保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラベンおよびチメロサールを含むことができる。
医薬組成物は、通常、均一な投薬形態で提供され、自体公知の方法で製造することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、トローチ剤、懸濁液、シロップ、エリクシルの形態またはエマルジョンの形態であってもよい。
本発明を、以下の図面および例により詳細に記載し、これは、例示目的でのみ用い、限定的であることを意味しない。この記載および例のために、本発明に同様に含まれるさらなる態様は、当業者により到達可能である。
図1:eCTのクローン化の図式的表示。この方法は、データベース中の候補遺伝子(GOI=「目的とする遺伝子(Genes of interest)」)を同定し、前述の遺伝子を、RT−PCRにより試験することを含む。
図2:LDH Cのスプライシング。オルタナティブスプライシング事象により、エクソン3(配列番号:2)、2つのエクソン3および4(配列番号:3)、エクソン3、6および7(配列番号:4)並びにエクソン7(配列番号:5)の欠如がもたらされる。ORF=オープンリーディングフレーム、aa=アミノ酸。
図4:リアルタイムPCRによる種々の組織におけるLDH Cの定量。精巣以外の正常な組織において、転写物は検出されず、顕著なレベルの発現が、腫瘍において検出された。
図6:可能なTPTEタンパク質のアライメント。オルタナティブスプライシング事象により、コードされたタンパク質の変化がもたらされ、リーディングフレームは、原則として保持されている。推定される膜貫通ドメインを、太字で記載し、触媒ドメインを枠で囲む。
図8:タンパク質レベルでのTSBPバリアントのアライメント。本発明において見出されたTSBPバリアントによりコードされるタンパク質(配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36)において、フレームシフトにより、上記に記載したタンパク質(配列番号:30、NM_006781)に対する実質的な差異が生じ、これを、太字で示す。
図10:BRCO1についてのRT−PCR。BRCO1は、正常な乳腺組織における発現と比較して、乳房腫瘍において、明確に過剰発現されている。
図12:MCF−7乳癌細胞株におけるLDHCのミトコンドリアの局在。MCF−7細胞に、LDHC発現プラスミドを、一過性トランスフェクトした。抗原をLDHC特異的抗体で検出し、これは、ミトコンドリア呼吸鎖酵素であるチトクロームCオキシダーゼとの明確な共局在(colocalization)を示した。
図14:細胞膜上のMS4A12の局在。腫瘍細胞に、GFPタグ付MS4A12コンストラクトを一過性にトランスフェクトし、これは、共焦点免疫蛍光顕微鏡観察において、原形質膜マーカーとの完全な共局在を示した。
図16:細胞株HCT116DKOにおけるLDHCの発現。HCT116PおよびHCT116DKOを、LDHC特異的抗体を用いて染色した。内在性LDHCは、HCT116DKO細胞においてのみ検出可能である。
図18:細胞株において異種性に、および内在性に発現したTPTEの細胞膜上での局在。(左)NIH3T3細胞に、TPTE発現プラスミドを一過性にトランスフェクトした。TPTEを、特異的な抗体を用いて検出し、細胞表面上に位置するMHC I分子との明確な共局在を示した。(右)SK−Mel 37細胞中の内在性TPTEを、特異的な抗体を用いて検出し、明確な膜局在を示した。
図20:抗体特異性の検出。精巣組織の切片を、TPTE特異的抗体で染色した。TPTEの特異的な検出は、抗体を、免疫化のために用いたペプチドで遮断することにより、阻害される(右)。
図22:生命細胞におけるTPTEの局在の検出。NIH3T3細胞に、TPTE発現プラスミドを一過性にトランスフェクトし、経時的顕微鏡検査法により分析した。細胞突起および仮足の膜上でのTPTEの局在の結果、それぞれの膜領域の即座の退縮がもたらされる。
図24:腫瘍におけるTPTEの発現は、転移と関連する。TPTEの発現と関連する58種の腫瘍試料のTNM段階の統計的評価は、TPTE陽性腫瘍が、顕著に高い頻度でリンパ向性の、および血行性の様式で転移することを示す。
図26:組織におけるMS4A12mRNAの発現のRT−PCRおよびリアルタイムPCRによる検出。正常な組織におけるMS4A12の発現は、大腸、直腸、末端回腸および精巣に限定される。大腸癌腫の80%および大腸癌腫転移の80%は、MS4A12の顕著な発現レベルを示す。
図28:細胞膜におけるMS4A12局在。腫瘍細胞に、MS4A12−eGFPを一過性にトランスフェクトし、これは、MS4A12特異的抗体を用いた共焦点免疫蛍光顕微鏡観察において、原形質膜における局在を示した。
図30:種々の組織におけるBRCO1mRNAの発現のリアルタイムPCRによる定量。正常な組織におけるBRCO1の発現は、乳房および精巣に限定される。BRCO1の顕著な発現レベルは、試験したすべての乳房癌腫において検出可能である。50%の腫瘍は、発現する正常な組織と比較した際に、BRCO1の過剰発現を示す。
図32:種々の組織におけるPCSCmRNAの発現のリアルタイムPCRによる定量。正常な組織におけるPCSCの発現は、大腸、直腸および末端回腸に限定される。PCSCの発現は、すべての大腸癌腫において検出可能である。大腸癌腫転移の85%は、原発腫瘍と比較した際に、PCSCの顕著な過剰発現を示した。
図34:正常な組織および腫瘍細胞株におけるTPTEのウエスタンブロット分析。LDHCの発現は、精巣および腫瘍細胞株(SK−Mel−37、LCLC−107、PC−3)においてのみ検出可能であり、一方試験したすべての他の正常な組織は、陰性である。抗体の特異性を、トランスフェクトしたNIH3T3細胞におけるTPTEの検出により確認する(TPTE−pcDNA3.1)。
図36:PC−3細胞におけるTPTE発現のRNAiを用いたノックダウン。PC−3細胞を、TPTEに特異的な1μMのsiRNAを用いて電気穿孔した。24時間後、mRNA発現を、リアルタイムRT−PCRにより定量した。電気穿孔していない細胞およびDsRed siRNAで電気穿孔した細胞を、対照とした。
図38:配列表の配列番号:822において示した配列における位置121〜540の領域。
材料および方法
用語「インシリコ(in silico)」、「電子的」および「仮想(virtual)クローニング」は、単に、データベースに基づく方法を用いることを意味し、これはまた、実験室実験的プロセスを模擬するために用いることができる。
他に明確に定義しない限り、すべての他の用語および表現を、当業者により理解されるように用いる。述べた手法および方法は、自体公知の方法で行い、これは、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第2版(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.に記載されている。キットおよび試薬を用いることを含むすべての方法は、製造者の情報に従って行う。
2種のインシリコ方法、即ちGenBankキーワード検索およびcDNAxProfilerを、組み合わせた(図1)。NCBI ENTREZ Search and Retrieval System(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Entrez)を用いて、GenBank検索を、精巣組織中で特異的に発現するとして注釈を付された候補遺伝子について、行った(Wheeler et al., Nucleic Acids Research 28:10-14, 2000)。
キーワード「testis-specific gene(精巣特異的遺伝子)」、「sperm-specific gene(精子特異的遺伝子)」、「spermatogonia-specific gene(精原細胞特異的遺伝子)」でのクエリーを行って、候補遺伝子(GOI、目的とする遺伝子)を、データベースから抽出した。検索は、これらのデータベースの全体的な情報の一部に、生物体について「ホモサピエンス」、および分子のタイプについて「mRNA」の制限を用いることにより、限定された。
見出されたGOIのリストを、同一の配列について異なる名称を決定し、このような過剰なものを除去することにより、行った。
すべての他の遺伝子を、先ず、特定のRT−PCRにより、正常な組織において評価した。非精巣正常組織において発現していることが明らかになった、すべてのGOIを、フォルスポジティブ(false-positive)と見なさなければならず、これを、さらなる研究から除外した。残りのものを、広範囲の腫瘍組織の大きいパネルにおいて研究した。以下に示す抗原は、ここでは、腫瘍細胞において異所的に活性化されたことが明らかになった。
全RNA(total RNA)を、生来の組織材料から、カオトロピック剤としてイソチオシアン酸グアニジウムを用いることにより抽出した(Chomczynski & Sacchi, Anal. Biochem. 162:156-9, 1987)。酸性フェノールで抽出し、イソプロパノールで沈殿させた後に、前述のRNAを、DEPC処理水に溶解した。
2〜4μgの全RNAからの一本鎖cDNA合成を、20μlの反応混合物において、Superscript II (Invitrogen)により、製造者の情報に従って行った。用いたプライマーは、dT(18)オリゴヌクレオチドであった。cDNAの完全性および品質を、p53の30サイクルPCR(センスCGTGAGCGCTTCGAGATGTTCCG、アンチセンスCCTAACCAGCTGCCCAACTGTAG、ハイブリダイゼーション温度67℃)における増幅により、チェックした。
プライマーを、2つの異なるエクソン中に位置するように選択し、フォルスポジティブの結果の理由となる、ゲノムDNAのコンタミネーションによる干渉がないことを、鋳型として逆転写されていないDNAを試験することにより確認した。HotStarTaq DNAポリメラーゼを活性化させるために95℃で15分後、35サイクルのPCRを行った(94℃で1分、特定のハイブリダイゼーション温度で1分、72℃で2分および72℃で6分の最終的な伸長)。
この反応のうちの20μlを、分画し、臭化エチジウムで染色したアガロースゲル上で分析した。
LDHC発現を、リアルタイムPCRにより定量した。
全長遺伝子および遺伝子フラグメントを、一般的な方法によりクローン化した。配列を、対応する抗原をpfuプルーフリーディング(proof-reading)ポリメラーゼ(Stratagene)により増幅させることにより、決定した。PCRの完了の後に、アデノシンを、HotStarTaq DNAポリメラーゼにより、単位複製配列の末端につないで、フラグメントをTOPO−TAベクター中に、製造者の情報に従ってクローン化した。市販のサービスにより、配列決定を行った。配列を、一般的な予測プログラムおよびアルゴリズムにより分析した。
標的タンパク質を含み得る細胞培養物(標的遺伝子の内在性発現もしくは、標的タンパク質をコードする発現ベクターのトランスフェクションに続く、標的タンパク質の合成)または組織試料からの細胞を、1%SDS溶液に溶解する。SDSは、溶解液中に含まれるタンパク質を変性させる。実験的構成の溶菌液を、大きさにより、タンパク質の予測された大きさに依存して8〜15%の変性ポリアクリルアミドゲル(1%のSDSを含む)上で、電気泳動的に分離する(SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動、SDS−PAGE)。その後、タンパク質を、ニトロセルロース膜(Schleicher & Schuell)に、半乾式エレクトロブロット(electroblot)手順(Biorad)を用いて移送し、この上で、所望のタンパク質を検出することができる。
確立された細胞株の細胞を用い、これは、標的タンパク質を内在性に合成するか(RNAを、RT−PCRにおいて検出するか、もしくはタンパク質を、ウエスタンブロットにおいて検出する)、またはこれは、IFの前にプラスミドDNAでトランスフェクトされている。種々の方法が、細胞株をDNAでトランスフェクトするために、良好に確立されている(例えば、電気穿孔、リポソームに基づくトランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿)(例えば、Lemoine et al. Methods Mol. Biol. 1997; 75: 441-7を参照)。免疫蛍光において、トランスフェクトされたプラスミドは、改変されていないタンパク質をコードすることができるか、または種々のアミノ酸マーカーを標的タンパク質に結合することができる。
IHCは、(1)腫瘍の、および正常な組織中の標的タンパク質の量を概算することを可能にし、(2)腫瘍の、および健康な組織中のいくつの細胞が、標的遺伝子を合成するかを分析し、(3)標的タンパク質が検出可能である組織(腫瘍、健康な細胞)中の細胞のタイプを定める作用を奏する。
(また、Philip Shepherd, Christopher DeanによるMonoclonal Antibodies: A Practical Approach ISBN 0-19-963722-9; Ed Harlow, David LaneによるAntibodies: A Laboratory Manual ISBN: 0879693142;Edward Harlow, David Lane, Ed HarlowによるUsing Antibodies: A Laboratory Manual: Portable Protocol NO ISBN: 0879695447を参照)。
ポリクローナル血清の精製を、ペプチド抗体の場合において完全に、または組換えタンパク質に対する抗体の場合において、指示した会社によるサービスとして部分的に、行った。このために、両方の場合において、それぞれのペプチドまたは組換えタンパク質を、結合の後に未変性の緩衝液(native buffer)(PBS:リン酸緩衝生理食塩水)を用いて平衡にし、次に粗製の血清を用いてインキュベートしたマトリックスに共有結合させた。PBSを用いたさらなる洗浄に続いて、抗体を、100mMのグリシン、pH2.7を用いて溶出させ、溶離液を、2MのTRIS、pH8を用いて中和した。次に、このようにして精製した抗体を、ウエスタンブロットおよび免疫蛍光による標的タンパク質の特異的検出のために用いることができた。
ボイデンチャンバーは、走化性刺激への反応における細胞移動を定量するためのものである。チャンバーは、微小孔膜により分離された2つの区画からなる。最小培地中の細胞を、上方の区画に加え、一方下方の区画を、それぞれの走化性剤を含む培地で満たす。細胞は、膜を通って勾配に従って移動し、膜の底の側に付着する。固定に続いて、移動した細胞を、顕微鏡を用いて計数することができる。
siRNAオリゴを、Tuschl規則に従って設計した(Elbashir et al., Nature 411(6836):428-9, 2001)。TPTE siRNAオリゴ(センス5’−CCCUGCCACAUGUUCAUAUdTdT−3’;アンチセンス5’−AUAUGAACAUGUGGCAGGGdTdT−3’)は、TPTE mRNA配列(NM_013315)のヌクレオチド2043〜2061を標的とした。無関連のDsRed蛍光タンパク質(AF506025)に特異的であるsiRNAオリゴを、対照として用いた(センス5’−AGUUCCAGUACGGCUCCAAdTdT−3’;アンチセンス5’−UUGGAGCCGUACUGGAACUdTdT−3’)。siRNAの二重鎖を発生させるために、各々200μMのそれぞれのセンスおよびアンチセンスオリゴを、1時間37℃で、ハイブリダイゼーション緩衝液(30mMのHEPES(pH7.4)、100mMの酢酸ナトリウム、2mMの酢酸マグネシウム)中で、最初の変性(90℃で1分)に続いてインキュベートした。
5×106個の細胞を、250μlの無血清X−VIVO15培地中に吸収させ、1μMのそれぞれのsiRNA二重鎖を用いて電気穿孔した(200V、250μF)。TPTE mRNAの発現を、24時間後にリアルタイムRT−PCRにより定量した。
ゲノム的脱メチル化によるTPTE発現の誘発可能性を検査するために、TPTE陰性細胞株BT549(乳房−癌腫)およびHCT116(大腸−癌腫)を、72時間2μMまたは10μMの5−アザ−2’−デスオキシシチジンと共に培養した。次に、TPTE発現を、リアルタイムRT−PCRにより定量した。さらに、TPTE発現を、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)欠乏HCT116細胞中で定量した。DNMT1(HCT116DNMT1−/−)またはDNMT3b(HCT116DNMT3b−/−)欠乏細胞が、親細胞株(HCT116par)と比較した際に、ほとんど不変のメチル化パターンを示す一方、両方のDNMTが同時に欠乏している細胞(HCT116DKO)は、ゲノムDNAのほとんど完全な脱メチル化により特徴づけられる。
TPTEの膜局在および生命の細胞における膜動力学の調節における関与を、経時的顕微鏡検査法を用いて研究した。このために、TPTE−eGFPをトランスフェクトした細胞を、12時間無血清DMEM培地中でインキュベートした。膜突起、仮足および糸状仮足の形態での自発的な細胞膜動力学の誘発のために、細胞を、分析前にFCSを加えることにより刺激した。生命の細胞の写真を、30秒おきに、反転オリンパス顕微鏡(IX70)およびTILL IMAGO−VGA CCDカメラを用いて撮影した。
非相同的に発現したTPTEの免疫蛍光顕微鏡法のために、TPTEの完全なORFを、pEGFP−C1およびpEGFP−N3ベクター(Clontech)中にクローン化した。スライドガラス上で培養したCHOおよびNIH3T3細胞に、それぞれのプラスミド構成物を、Fugeneトランスフェクション試薬(Roche)を製造者の指示に従って用いてトランスフェクトし、12〜24時間後に免疫蛍光顕微鏡法により分析した。
多形性HLA対立遺伝子A*0201、A*2402、A*0101、A*0301、B*0702に結合するタンパク質配列の各々のペプチドエピトープを、http://syfpeithi.bmi-heidelberg.com/から入手できる予測アルゴリズムを用いて同定した。8量体、9量体および10量体を、15のスコアにおいて設定されたペプチド長さおよびカットオフとして可能にした。研究により、それぞれの長さについて10個より少ないペプチドが得られた場合には、あるいはまた10個の最良のペプチドを選択した。
LDH C(配列番号:1)およびこの翻訳産物(配列番号:6)は、乳酸脱水素酵素ファミリーの精巣特異的イソ酵素として記載されていた。配列は、GenBankにおいて、アクセッション番号NM_017448の下に公開されていた。酵素は、140kDaの分子量を有するホモテトラマーを形成する(Goldberg, E. et al., Contraception 64(2):93-8, 2001; Cooker et al., Biol. Reprod. 48(6):1309-19, 1993; Gupta, G.S., Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 34(6):361-85, 1999)。
TPTE転写物(配列番号:19)およびこの翻訳産物(配列番号:22)の配列は、GenBankにおいて、アクセッション番号NM_013315の下に公開されている(Walker, S.M. et al., Biochem. J. 360(Pt 2):277-83, 2001; Guipponi M. et al., Hum. Genet. 107(2):127-31, 2000; Chen H. et al., Hum. Genet. 105(5):399-409, 1999)。TPTEは、可能な膜貫通チロシンホスファターゼをコードする遺伝子として記載され、精巣特異的発現は、染色体21、13、15、22およびYの動原体周囲領域中に位置する(Chen, H. et al., Hum. Genet. 105:399-409, 1999)。さらに、本発明のアライメント研究により、染色体3および7上の相同性ゲノム配列が明らかである。
機能的ドメインを予測するための分析により、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:58、配列番号:60についてチロシンホスファターゼドメインが存在するが、配列番号:59、配列番号:61については存在しないことが明らかである。すべてのバリアントについて、3〜4個の膜貫通ドメインが予測される(図6)。
本発明において用いる電子的クローン化方法により、TSBP(配列番号:29)およびこれから由来するタンパク質(配列番号:30)が得られた。遺伝子は、以前に、精巣特異的に調節されると記載されている(アクセッション番号NM_006781)。遺伝子は、塩基性タンパク質をコードし、MHC複合体(C6orf10)をコードする配列に近い染色体6上に位置すると予測された(Stammers M. et al., Immunogenetics 51(4-5):373-82, 2000)。本発明において、以前に記載された配列は、不正確であることが示された。本発明の配列は、実質的に、既知の配列とは異なる。本発明において、3種の異なるスプライシングバリアントを、クローン化した。本発明において見出されたTSBPバリアントのヌクレオチド配列(配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33)の、既知の配列(NM_006781、配列番号:29)に対する差異を、図7に示す(差異を、太字で示す)。これらは、フレームシフトをもたらし、従って、本発明において見出されたTSBPバリアントによりコードされたタンパク質(配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36)は、以前に記載されたタンパク質(配列番号:30)とは実質的に異なる(図8)。
特異的な抗体を用いた、TSBP抗原発現の分析により、精巣およびリンパ節における、並びにまた黒色腫および気管支癌腫におけるタンパク質の選択的局在が確認された。さらに、GFPタグ付TSBPを用いた免疫組織学的研究により、明確な核周囲(perinucleic)蓄積が明らかになった。
MS4A12(配列番号:37、アクセッション番号NM_017716)およびこの翻訳産物(配列番号:38)は、以前に、B細胞特異的抗原CD20、造血細胞特異的タンパク質HTm4および高親和性IgEレセプターのβ鎖に関する多遺伝子ファミリーの要素として記載されている。すべてのファミリーの要素は、少なくとも4つの潜在的膜貫通ドメインにより特徴づけされており、C末端およびN末端の両方は、細胞質性である(Liang Y. et al., Immunogenetics 53(5):357-68, 2001; Liang Y. & Tedder, Genomics 72(2):119-27, 2001)。本発明において、MS4A12に対するRT−PCR研究を、行った。プライマーを、公開されたMS4A12配列(NM_017716)(センス:CTGTGTCAGCATCCAAGGAGC、アンチセンス:TTCACCTTTGCCAGCATGTAG)に基づいて選択した。試験した組織において、発現を、精巣、大腸(6/8)および大腸直腸癌腫(大腸癌腫)(16/20)において、並びに大腸転移(12/15)においてのみ検出した(図9)。
配列番号:109:MMSSKPTSHAEVNETC (aa 1−15)
配列番号:110:CGVAGQDYWAVLSGKG (aa 64−73)
配列番号:111:MMSSKPTSHAEVNETIPNPYPPGSFMAPGFQQPLGSINLENQAQGAQRAQPYGITSPGIFASS (組換えタンパク質aa 1−63)
BRCO1およびこの翻訳産物は、以前には記載されていない。本発明のデータマイニング方法により、EST(発現配列タグ(expressed sequence tag))AI668620が得られた。特異的なプライマー(センス:CTTGCTCTGAGTCATCAGATG、アンチセンス:CACAGAATATGAGCCATACAG)を用いたRT−PCR研究を、発現分析のために行った。本発明において、特異的な発現が、精巣組織およびさらに正常な乳腺において見出された(表5)。すべての他の組織において、この抗原は、転写的に抑制されている。これは、同様に、乳腺腫瘍において検出される(20/20)。BRCO1は、正常な乳腺組織における発現と比較して、乳房腫瘍において明確に過剰発現される(図10)。
従って、BRCO1は、正常な乳腺上皮についての新たな分化抗原であり、これは、乳房腫瘍において過剰発現される。
配列番号:115:IAPNTRGQQTIVL
配列番号:116:VWKSNGKSILKMPF
TPX1の配列(アクセッション番号NM_003296;配列番号:40)およびこの翻訳産物の配列(配列番号:41)は、知られている。抗原は、以前に精巣特異性であるとして、即ち外側繊維および精子の先体の要素としてのみ記載されている。以前に、精子のセルトリ細胞への付着における接着分子としての関与が、前述の抗原に帰した(O'Bryan, M.K. et al., Mol. Reprod. Dev. 58(1):116-25, 2001; Maeda, T. et al., Dev. Growth Differ. 41(6):715-22, 1999)。本発明により、初めて、固体腫瘍におけるTPX1の異常な発現が明らかになる(表6)。TPX1と好中球特異性マトリックス糖タンパク質SGP28との間の顕著なアミノ酸相同性のために(Kjeldsen et al., FEBS Lett 380:246-259, 1996)、ペプチドSREVTTNAQR(配列番号:84)を含むTPX1特異的タンパク質配列は、本発明において、診断および治療分子を製造するのに適する。
BRCO2およびこの翻訳産物は、以前は記載されていなかった。本発明の方法により、EST(発現配列タグ)BE069341、BF330573およびAA601511が得られた。特定のプライマー(センス:AGACATGGCTCAGATGTGCAG、アンチセンス:GGAAATTAGCAAGGCTCTCGC)を用いたRT−PCR研究を、発現分析のために行った。本発明において、特異的な発現は、精巣組織において、およびさらに正常な乳腺において見出された(表7)。すべての他の組織において、この遺伝子産物は、転写的に抑制されている。これは、乳腺腫瘍において、同様に検出される。ESTコンティグ(以下のESTが含まれた:BF330573、AL044891およびAA601511)を用いて、1300bpのこの転写物を、本発明において、電子的全長クローン化(配列番号62)によりクローン化した。配列は、染色体10p11−12に位置づけられる。同一の領域において、すぐ近接して、乳房分化遺伝子産物についての遺伝子であるNY−BR−1が、以前に記載され(NM_052997; Jager, D. et al., Cancer Res. 61(5):2055-61, 2001)、ここでは、例6の下の上記のBRCO1を、位置させる。さらなる遺伝子的分析により、本発明において、配列番号:62の下に列挙された配列が、NY−BR−1遺伝子の3’非翻訳領域を表すことが明らかになり、これは、以前には記載されていなかった。
PCSC(配列番号:63)およびこの翻訳産物は、以前には記載されていなかった。本発明のデータマイニング方法により、EST(発現配列タグ)BF064073が得られた。特定のプライマー(センス:TCAGGTATTCCCTGCTCTTAC、アンチセンス:TGGGCAATTCTCTCAGGCTTG)を用いたRT−PCR研究を、発現分析のために行った。本発明において、特異的な発現は、正常な大腸およびさらに大腸癌腫において見出された(表5)。すべての他の組織において、この遺伝子産物は、転写的に抑制されている。PCSCは、3種の推定上のORF(配列番号64、配列番号65および配列番号117)をコードする。配列番号64の配列分析により、CXCサイトカインに対する構造的相同性が明らかになった。さらに、4種のオルタナティブPCSC cDNAフラグメントを、クローン化した(配列番号:85〜88)。各々の場合において、本発明において、各々のcDNAは、配列番号:89〜100に示すポリペプチドをコードする3種の推定上のORFを含む。
配列番号:112:GHGPGHPPPGPHH
配列番号:113:KPERIAQLTWNEA
配列番号:114:PRSPTPWSTSLRK
SGY−1転写物の配列(配列番号:70)およびこの翻訳産物の配列(配列番号:71)は、GenBankにおいて、アクセッション番号AF177398の下で公開されている(Krupnik et al., Gene 238, 301-313, 1999)。Soggy-1は、Wntファミリーのタンパク質の阻害剤およびアンタゴニストとして作用する、Dickkopfタンパク質ファミリーの要素として、以前に記載されている。次に、Wntタンパク質は、胚発生において重要な機能を有する。SGY−1の配列(配列番号:70)に基づいて、PCRプライマー(5’−CTCCTATCCATGATGCTGACG−3’および5’−CCTGAGGATGTACAGTAAGTG−3’)を、本発明において作製し、多くのヒト組織において、RT−PCR分析(95℃、15分;94℃、1分;63℃、1分;72℃、1分;35サイクル)のために用いた。正常組織における発現は、精巣に限定されることが示された。他のeCTについて記載したように、SGY−1は、本発明において、多くの腫瘍組織において、異所的に活性化されていることが示された;表9を参照。
MORC転写物の配列(配列番号:74)およびこの翻訳産物の配列(配列番号:75)は、GenBankにおいて、アクセッション番号XM_037008の下で公開された(Inoue et al., Hum Mol Genet. Jul:8(7):1201-7, 1999)。
MORCは、最初は、精子形成に関与すると記載されていた。マウス系におけるこのタンパク質の変異の結果、生殖腺の発育不全(underdevelopment)がもたらされる。
MORCの配列(配列番号:74)に基づいて、PCRプライマー(5’−CTGAGTATCAGCTACCATCAG−3’および5’−TCTGTAGTCCTTCACATATCG−3’)を、本発明により作製し、これを、多くのヒト組織において、RT−PCR分析(95℃、15分;94℃、1分;63℃、1分;72℃、1分;35サイクル)のために用いた。正常な組織における発現は、精巣に限定されることが示された。他のeCTについて記載したように、MORCは、本発明において、多くの腫瘍組織において、異所的に活性化されていることが示された:表10を参照。
Claims (19)
- 癌を処置するための医薬組成物であって:
(i)腫瘍関連抗原をコードする核酸に特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、および
(ii)腫瘍関連抗原をコードする核酸に特異的なRNAi分子
からなる群から選択された1種または2種以上の成分を含み、前記腫瘍関連抗原が、配列番号:19の核酸配列を含む核酸によりコードされた配列を有する、前記医薬組成物。 - さらに、薬学的に許容し得る担体および/またはアジュバントを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 癌が、肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、黒色腫、大腸腫瘍、大腸腫瘍の転移、腎臓細胞癌腫、子宮頸癌腫、大腸癌腫または乳房癌腫である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 腫瘍関連抗原が、配列番号:22のアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍前段階の存在の検出を補助する方法であって、この方法が、患者から単離された生物学的試料中の
(i)腫瘍関連抗原をコードする核酸の検出、および/または
(ii)腫瘍関連抗原の検出
を含み、前記腫瘍関連抗原が、配列番号:19の核酸配列を含む核酸によりコードされた配列を有する、前記方法。 - 検出が、
(i)生物学的試料を、腫瘍関連抗原をコードする核酸または腫瘍関連抗原に特異的に結合する剤と接触させること、および
(ii)この剤と、前記核酸または腫瘍関連抗原との間の複合体の形成を検出すること
を含む、請求項5に記載の方法。 - 核酸を、前記核酸に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを用いて、または、前記核酸を選択的に増幅することにより検出する、請求項5または6に記載の方法。
- 腫瘍関連抗原を、前記腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗体を用いて検出する、請求項5または6に記載の方法。
- ポリヌクレオチドプローブまたは抗体が、検出可能な方式で標識されている、請求項7または8に記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる腫瘍前段階または癌疾患の転移を処置し、診断し、またはモニタリングするための、前記腫瘍関連抗原に結合する、治療剤または診断剤と結合した抗体であって、前記腫瘍関連抗原が、配列番号:19の核酸配列を含む核酸によりコードされた配列を有する、前記抗体。
- 抗体が、モノクローナル、キメラもしくはヒト化抗体または抗体のフラグメントである、請求項8または9に記載の方法。
- 抗体が、モノクローナル、キメラもしくはヒト化抗体または抗体のフラグメントである、請求項10に記載の抗体。
- 腫瘍関連抗原が、配列番号:22のアミノ酸配列を含む、請求項5〜9および11のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍関連抗原が、配列番号:22のアミノ酸配列を含む、請求項10または12に記載の抗体。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常な発現により特徴づけられる腫瘍前段階または癌疾患の転移を処置し、診断し、またはモニタリングするための抗体であって、該抗体が前記腫瘍関連抗原に特異的に結合し、前記腫瘍関連抗原が、配列番号:19の核酸配列を含む核酸によりコードされている、前記抗体。
- 腫瘍関連抗原が、配列番号:22のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の抗体。
- 抗体が、モノクローナル、キメラもしくはヒト化抗体または抗体のフラグメントである、請求項16に記載の抗体。
- 腫瘍前段階の存在を検出または癌疾患の転移を決定するためのキットであって、このキットが、
(i)腫瘍関連抗原をコードする核酸、および/または
(ii)腫瘍関連抗原
の検出のための剤を含み、前記腫瘍関連抗原が、配列番号:19の核酸配列を含む核酸によりコードされた配列を有する、前記キット。 - 腫瘍関連抗原をコードする核酸の検出のための剤が、前記核酸の選択的増幅のための核酸分子である、請求項18に記載のキット。
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