JP2009542739A - イオン性基礎構造を有するｖｒ１バニロイド受容体アンタゴニスト - Google Patents

イオン性基礎構造を有するｖｒ１バニロイド受容体アンタゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中Ｙ、Ｒ、ｎおよびＸは明細書中に定義されるとおりである）、これらの調製のための方法およびこれらを含む薬学的組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、炎症後痛覚過敏症の進行において極めて重要な役割を果たす一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）を阻害し、従って、これらは鎮痛薬および抗炎症薬として使用できる。

Description

本発明は、バニロイド受容体のアンタゴニスト、特にＴＲＰＶ１アンタゴニストに関する。
一過性受容体電位バニロイド１（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ １）（ＴＲＰＶ１）は、炎症後痛覚過敏症の進行において極めて重要な役割を果たす。従って、ＴＲＰＶ１リガンドは鎮痛薬および抗炎症薬として臨床的に有用である。
天然物由来のカプサイシノイドおよびレシニフェロノイド（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｎｏｉｄ）と称される化合物は、ＴＲＰＶ１リガンドとして公知である。これらの中でレチノイン酸のバニルアミドであるレトバニル（ｒｅｔｖａｎｉｌ）は強力なアゴニストである1。
Figure 2009542739
Ber. der Deutschen Chem. Gesellschaft, vol.70, pp.1009-1012は、以下の化合物：
Figure 2009542739
の合成を開示しているが、これらの生物学的特性について言及していない。
ＷＯ０３／０２４９２０は、関節炎および炎症性皮膚疾患の処置のためのレチノイドの使用について言及している。
Chem.Pharm.Bull. 43(1) 100-107 (1995)は、特に以下の化合物：
Figure 2009542739
［式中、Ｒは水素であり、Ｒ’は水素またはメチルである］およびこれらのレチノイド活性を開示している。
ＷＯ０３／０４９７０２、JOC vol.48, no.1, 2005, pp.71-90およびNeuropharmacology, vol.46, no.1, 2004, pp.133-149は、以下：
Figure 2009542739
［式中、Ａは置換されたアリールである］のように示されうる部分を含むＮ−アリールシンナミドを開示している。これらの化合物は、バニロイド受容体のアンタゴニストであり、いくつかの炎症性状態の処置のために使用できる。
国際公開第０３／０２４９２０号パンフレット 国際公開第０３／０４９７０２号パンフレット
Ber. der Deutschen Chem. Gesellschaft, vol.70, pp.1009-1012 Chem.Pharm.Bull. 43(1) 100-107 (1995) JOC vol.48, no.1, 2005, pp.71-90 Neuropharmacology, vol.46, no.1, 2004, pp.133-149
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009542739
のＴＲＰＶ１阻害剤
［式中、
Ｙは式
Figure 2009542739
の基であり：
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフトキシまたはフェニルアミノから選択され、その芳香環は１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよびトリフルオロメチル基で場合により置換されており；
Ｒはメチルまたは水素であり；
ｎは０または１であり；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換されているフェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択される］であって、
以下の化合物：
Figure 2009542739
を除く阻害剤に関する。
第１の好ましい実施形態によれば、本発明は、ｎが０であり、Ｘが５−イソキノリニルである式（Ｉ）の化合物に関する。これらのうち、特に好ましくは、Ｒが水素であり、Ｙが式：
Figure 2009542739
の基［式中、Ｒ’は上に定義されたとおりであり、より好ましくは水素、メトキシまたは上に示されるとおり場合により置換されているフェノキシである］である化合物である。
式（Ｉ）の化合物の例は、以下：
（２Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−２−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２，６，６−トリメチル−３−フェノキシシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１，３−ジエニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−３−（３−メトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−３−（２，６，６−トリメチル−３−フェノキシシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−３−（３−（３−メトキシフェニル）−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−３−（３−（３−フルオロフェノキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）アクリルアミド；
（２Ｅ）−３−（３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）アクリルアミドである。
式（Ｉ）の化合物は、従来の方法、例えば、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2009542739
［式中、ＹおよびＲは上に定義されたとおりであり、カルボキシ基はアミド化反応に適切に活性化されている］と市販の式（ＩＩＩ）の化合物
Ｘ（ＣＨ2）nＮＨ2 （ＩＩＩ）
［式中、Ｘは上に定義されたとおりである］との反応により調製できる。
本発明は以下の実施例およびスキームによりここで例示される。
すべての市販化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらに精製することなしに使用した。反応経路は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（プレコートされたＦ254 Ｍｅｒｃｋプレート）によりモニターし、スポットをＵＶ光で観察し、ＫＭｎＯ4水溶液で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル（２３０〜２４０メッシュ）を用いて実施した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳを用いてＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計にて記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ分光計により得た。融点は、Ｂｕｃｈｉ−Ｔｏｔｔｏｌｉ機器で測定し、未修正である。
実施例１ （２Ｅ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−３−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド Ｉａ（スキーム１）
酸１を、文献2に記載されるとおりハロギ酸反応（ｈａｌｏｆｏｒｍｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により市販のβ−イオノンから調製した。１．０ｍｍｏｌ（１９４ｍｇ）の酸１を８ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解した。ＥＤＣｌ（１．２当量、１．２ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１．２当量、１．２ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）および５−アミノイソキノリン（１．２当量、１．２ｍｍｏｌ、１７３ｍｇ）を０℃で連続して添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を５０ｍｌ酢酸エチルに溶解した。有機相を水（２×２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３／７酢酸エチル／ヘキサンに次いで酢酸エチル）により精製し、最終的にジエチルエーテルから再結晶し、１５０ｍｇのベージュの固体を得た。収率＝４７％。融点：（ジエチルエーテル）１３１〜１３３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ １．１０（６Ｈ，ｓ）、１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．８１（３Ｈ，ｓ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｄ）、７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ）、８．３８（１Ｈ，ｂｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、９．２５（１Ｈ，ｓ）；［Ｍ+1］３２１．７（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ 計算値 ３２０．４３）。
実施例２ （２Ｅ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−３−（３−メトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド Ｉｂ（スキーム２）
調製１
（２Ｅ）−３−（３−メトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリル酸メチル３の合成3
エステル２（８ｍｍｏｌ、１．６６ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．１当量、８．８ｍｍｏｌ、１．５６ｇ）のＣＣｌ4（３０ｍｌ）中の懸濁液を、１時間還流した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）による濾過後、溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、反応物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、この粗製物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１×２０ｍｌ）で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離剤として１／９酢酸エチル／石油エーテルを用いるクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、７１５ｍｇの無色油状物を得た。収率＝３７．５％（２段階）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ １．０２（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｓ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．７９（３Ｈ，ｓ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；［Ｍ+1］２３９．１（Ｃ14Ｈ22Ｏ3 計算値 ２３８．３２）。
（２Ｅ）−３−（３−メトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）アクリル酸４の合成
ＬｉＯＨ（５当量、６３０ｍｇ）を、エステル３（３ｍｍｏｌ、７１５ｍｇ）の３：１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１５ｍｌ）中溶液に０℃で添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍｌ）で希釈した。酸を１０％ＨＣｌの添加により沈殿させ、次いでＡｃＯＥｔ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下蒸発させ、６００ｍｇの油状生成物を得た。収率＝８９％。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ １．０３（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｓ）、１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．８０（３Ｈ，ｓ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．５２（１Ｈ，ｍ）、５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；［Ｍ+1］２２５．５（Ｃ13Ｈ20Ｏ3 計算値 ２２４．３）。
調製２
１．０ｍｍｏｌ（２２４ｍｇ）の酸４を、１０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解した。ＥＤＣｌ（１．２当量、１．２ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１．２当量、１．２ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）および５−アミノイソキノリン（１．２当量、１．２ｍｍｏｌ、１７３ｍｇ）を、０℃で連続的に添加した。この反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を５０ｍｌ酢酸エチルに溶解した。有機相を水（３×２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製し、最終的にジエチルエーテルから再結晶し、１６０ｍｇの黄色の無定形固体を得た。収率＝４５％。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ １．０７（６Ｈ，ｓ）、１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｄ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ）、８．３８（１Ｈ，ｂｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）；［Ｍ+1］３５１．２（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2 計算値 ３５０．４５）。
実施例３−（２Ｅ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−３−（２，６，６−トリメチル−３−フェノキシシクロヘキス−１−エニル）アクリルアミド １ｃ（スキーム３）
調製１
（２Ｅ）−３−（２，６，６−トリメチル−３−フェノキシシクロヘキス−１−エニル）アクリル酸メチル５ｃ4の合成
エステル２（３．１２ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．１当量、３．４３ｍｍｏｌ、６１１ｍｇ）のＣＣ１4（１５ｍｌ）中懸濁液を、１時間還流した。セライトによる濾過後、溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムフェノキシド（６．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を冷５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に注ぎ、生成物をエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１×１０ｍｌ）、ブライン（１×５ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離剤として１／９酢酸エチル／石油エーテルを用いるクロマトグラフィーカラムによる粗残留物の精製により、３５０ｍｇの無色油状物を得た。収率＝３７．５％（２段階）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ １．０７（３Ｈ，ｓ）、１．１２（３Ｈ，ｓ）、１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．５７（１Ｈ，ｍ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．９５（３Ｈ，ｍ）、７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）；［Ｍ+1］３０１．２（Ｃ19Ｈ24Ｏ3 計算値 ３００．３９）。
（２Ｅ）３−（２，６，６−トリメチル−３−フェノキシシクロヘキス−１−エニル）アクリル酸６ｃの合成
ＬｉＯＨ（５当量、２４３ｍｇ）を、エステル５（１．１６ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）の３：１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１２．５ｍｌ）中溶液に０℃で添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を水（２０ｍｌ）で希釈した。酸を１０％ＨＣｌの添加により沈殿させ、次いでＡｃＯＥｔ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下蒸発させ、３００ｍｇの白色固体を得た。収率＝９０％。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ １．０８（３Ｈ，ｓ）、１．１３（３Ｈ，ｓ）、１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８７（３Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）、５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．９６（３Ｈ，ｍ）、７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）；［Ｍ+1］２８７．５（Ｃ18Ｈ22Ｏ3 計算値 ２８６．３７）。
調製２
０．５ｍｍｏｌ（１４３ｍｇ）の酸６ｃを、５ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解した。ＥＤＣｌ（１．２当量、０．６ｍｍｏｌ、１１５．２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１．２当量、０．６ｍｍｏｌ、８１ｍｇ）および５−アミノイソキノリン（１．２当量、０．６ｍｍｏｌ、８６．５１ｍｇ）を、０℃で連続的に添加した。この反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を３０ｍｌ酢酸エチルに溶解した。有機相を水（２×１０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル ８：２）により精製し、最終的にジエチルエーテルから再結晶し、１００ｍｇの白色固体を得た。収率＝４８．５％。融点：（ジエチルエーテル）１４１〜１４３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ １．１４（３Ｈ，ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｓ）、１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、６．４１（１Ｈ，ｄ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｍ）、８．５２（１Ｈ，ｂｓ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）；［Ｍ+1］４１３．６（Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ2 計算値 ４１２．５２）
実施例４−（２Ｅ）−３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）アクリルアミド Ｉｄ （スキーム３）
調製２に従って、０．５ｍｍｏｌの酸６ｄから開始し、１５０ｍｇの化合物Ｉｄを白色固体として得た。収率＝６７％。融点：（ジエチルエーテル）１６８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ １．１１（３Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ，ｓ）、１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）、４．７６（１Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｄ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｂｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）；［Ｍ+1］４４８．４（Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ2 計算値 ４４６．９７）。
実施例５−（２Ｅ）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）アクリルアミド ｌｅ（スキーム３）
調製２に従って、０．５ｍｍｏｌの酸６ｅから開始し、１００ｍｇの化合物Ｉｅを白色固体として得た。収率＝４６％。融点：（ジエチルエーテル）１３５〜１３７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ １．１１（３Ｈ，ｓ）、１．１５（３Ｈ，ｓ）、１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．９２（３Ｈ，ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｄ）、６．９１（２Ｈ，ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．７２（３Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｄ）、８．４１（１Ｈ，ｂｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ，ｓ）；［Ｍ+1］４３１．６（Ｃ27Ｈ27ＦＮ2Ｏ2 計算値 ４３０．５１）。
実施例６ （２Ｅ）−３−（３−（３−フルオロフェノキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）アクリルアミド Ｉｆ（スキーム３）
調製２に従って、０．５ｍｍｏｌの酸６ｆから開始し、９０ｍｇの化合物Ｉｆを白色固体として得た。収率＝４２％。融点：（ジエチルエーテル）１４７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ １．１１（３Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ，ｓ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．８８（３Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｍ）、６．２０（１Ｈ，ｄ）、６．７０（４Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ）、８．３８（１Ｈ，ｂｓ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、９．２９（１Ｈ，ｓ）；［Ｍ+1］４３１．５（Ｃ27Ｈ27ＦＮ2Ｏ2 計算値 ４３０．５１）。
（２Ｅ）−３−（３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エニル）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）アクリルアミド Ｉｇ（スキーム３）
調製２に従って、０．５ｍｍｏｌの酸６ｇから開始し、９０ｍｇの化合物Ｉｇを白色固体として得た。収率＝４０％。融点：（ジエチルエーテル）１５５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ １．１１（３Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ，ｓ）、１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．８９（３Ｈ，ｓ）、４．５５（１Ｈ，ｍ）、６．２０（１Ｈ，ｄ）、６．６８（３Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ）、８．４０（１Ｈ，ｂｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、９．２９（１Ｈ，ｓ）；［Ｍ+1］４４９．７（Ｃ27Ｈ26Ｆ2Ｎ2Ｏ2 計算値 ４４８．５１）。
スキーム１
Figure 2009542739
試薬：ｉ）ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、５−アミノイソキノリン、ＤＭＦ、ｒｔ
スキーム２
Figure 2009542739
試薬：ｉ）ＮＢＳ／ＣＣｌ4 ｉｉ）ＭｅＯＨ、Ｒｆｘ；ｉｉｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水、ｒｔ；ｉｖ）ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、５−アミノイソキノリン、ＤＭＦ、ｒｔ。
スキーム３
Figure 2009542739
試薬：ｉ）ＮＢＳ／ＣＣｌ4；ｉｉ）Ｒ’’ＰｈＯＮａ、ＥｔＯＨ、ｒｔ；ｉｉｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水、ｒｔ；ｉｖ）ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、５−アミノイソキノリン、ＤＭＦ、ｒｔ
生物学的アッセイ
新生仔および成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約２５０ｇ）を使用した（Ｈａｒｌａｍ、イタリア）。すべての実験は、国のガイドラインに従い、地域の倫理委員会により承認された。
放射性リガンド結合アッセイ
試験時の体重２５０〜３５０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。結合アッセイのために、ラットを麻酔下、断頭により屠殺し、脊髄を取り出し、ポリトロン組織ホモジナイザーを用いて５ｍＭ ＫＣｌ、５．８ｍＭ ＮａＣｌ、０．７５ｍＭ ＣａＣｌ2、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、３２０ｍＭ スクロース、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含有するｐＨ８．６の氷冷緩衝液中で破壊した5。ホモジナイズした組織を、１０００×ｇで１０分間、４℃にて遠心分離し、上清を再度３５０００×ｇで３０分間、４℃にて遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ２５）。ペレットを上記と同じ緩衝液中に再懸濁し、結合実験に使用した。飽和実験において、膜懸濁液から１５０μｇタンパク質／サンプルを［3Ｈ］−レシニフェラトキシン（［3Ｈ］−ＲＴＸ）（０．００３〜３ｎＭ）と共に、０．２５ｍｇ／ｍｌの脂肪酸不含のウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中で、３７℃にて６０分間インキュベートした。競合実験において、膜を［3Ｈ］ＲＴＸ（０．４ｎＭ）および０．１ｎＭ〜３μＭの範囲内で濃度を増大させた試験化合物と共に３７℃で６０分間インキュベートした。１μＭ ＲＴＸの存在下で、非特異的結合を規定した。インキュベーション後、反応混合物を０℃に冷却し、ウシα１−酸性糖タンパク質（２００μｇ／チューブ）と共に１５分間インキュベートして、非特異的ＲＴＸ結合を減少させた。１８５００×ｇで１５分間サンプルを遠心分離することにより、膜結合ＲＴＸを、遊離ＲＴＸから分離した。ペレットを含むミクロ遠心分離管の先端を切り取り、放射活性をシンチレーション計数（Ｐａｃｋａｒｄ ２５００ ＴＲ）により測定した。ウシ血清アルブミンを標準参照として用いるＢｉｏ−Ｒａｄ法（Bradford,1976）によりタンパク質濃度を決定した。飽和および競合試験をＬｉｇａｎｄプログラムにより解析した6。
培養ラット三叉神経節内のＣａ2+の蛍光測定
二日齢の新生仔ラットに致命的な麻酔をかけ、断頭した。三叉神経節を取り出し、速やかに冷リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中に置き、コラゲナーゼ／ディスパーゼ（１ｍｇ／ｍｌ、Ｃａ2+−Ｍｇ2+不含のＰＢＳ中に溶解した）に移して３７℃で３５分間保った7。酵素処理後、神経節をＣａ2+−Ｍｇ2+不含のＰＢＳで３回洗い、次いで１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、熱不活性化）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００μ／ｍｌ ペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを添加した２ｍｌの冷ＤＭＥＭ中に置いた。この神経節を一連のシリンジ針（２３Ｇから２５Ｇ）に数回通過させて、単一の細胞に分離した。最後に、培地および神経節細胞を４０μｍフィルターに通してふるいにかけ、破片を除去し、８ｍｌのＤＭＥＭ培地で満たし、遠心分離にかけた（２００×ｇで５分間）。最終的な細胞ペレットをＤＭＥＭ培地［１００ｎｇ／ｍｌのマウス神経成長因子（マウス−ＮＧＦ−７Ｓ）およびサイトシン−β−Ｄ−アラビノフラノシド不含塩基（ＡＲＡ−Ｃ）２．５μＭを添加した］中に再懸濁した。細胞をポリ−１−リジン（８．３μＭ）およびラミニン（５μＭ）でコートした２５ｍｍガラス製カバースリップ上に置いて、５％ＣＯ2および空気で満たした加湿インキュベーター内に、３７℃で５〜８日間保持した。プレートした神経細胞に、以下の組成（ｍＭ）：ＣａＣｌ2 １．４、ＫＣｌ ５．４、ＭｇＳＯ4 ０．４、ＮａＣｌ １３５、Ｄ−グルコース ５、ＨＥＰＥＳ １０およびＢＳＡ（０．１％）のＣａ2+緩衝溶液中のＦｕｒａ−２−ＡＭ−エステル（３μＭ）をｐＨ７．４、３７℃で４０分間負荷した。次いで、プレートした神経細胞を、Ｃａ2+緩衝溶液で２回洗い、Ｎｉｋｏｎ ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＥ３００顕微鏡のステージ上のチャンバに移した。Ｆｕｒａ−２−ＡＭ−エステルを３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで励起させて、動的画像分析システム（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ ２．０，ＲＣＳ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ、イタリア）で記録されたＦ340／Ｆ380比によって、相対的な［Ｃａ2+］i変化を示した。プレートした神経細胞をチャンバに移した後、これらを安定な蛍光発光に達するまで放置（少なくとも１０分）してから、実験を開始した。Ｆｕｒａ−２−ＡＭ−エステルおよび決定した濃度の遊離Ｃａ2+を含有する緩衝液を用いて較正曲線を得た。次いで、この曲線を使用してＦ340／Ｆ380比から得られたデータを、［Ｃａ2+］i（ｎＭ）に変換した8。０．１μＭカプサイシンにより引き起こされる［Ｃａ2+］iの上昇におけるカプサゼピン（ＣＰＺ）、ＳＢ３６６７９１および式（Ｉ）の化合物による前処理の効果を試験した。
ラットにおけるカプサイシン誘導二次性異痛症
カプサイシン（２０ｎｍｏｌｓ／５０μｌ／脚）を、ジエチルエーテルで麻酔されたラットの右脚無毛皮膚の足底面に注射した（Chaplanら,1994）。化合物Ｉｄを、カプサイシン注射の２時間前に経口投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。接触性異痛症をカプサイシンチャレンジの９０分後に評価した。
薬物および試薬
薬物および試薬を示した会社より得た：［3Ｈ］−レシニフェラトキシン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ボストン、ＭＡ）、ＳＢ−３６６７９１（Ｔｏｃｒｉｓ、ＵＫ）、カプサイシン、カプサゼピン、イオノマイシン、ラミニン、ポリ−１−リジン、サブスタンスＰ（Ｓｉｇｍａ、イタリア）；マウスＮＧＦ−７Ｓおよびコラゲナーゼ／ディスパーゼ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、イタリア）；ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、加熱不活性化胎児ウシ血清（ＦＢＳ）、Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１０，０００ＩＵ／ｍｌ±１０，０００ＵＧ／ｍｌ）、（Ｇｉｂｃｏ、イタリア）；Ｆｕｒａ−２−ＡＭ−エステル（Ｓｏｃｉｅｔａ Ｉｔａｌｉａｎａ Ｃｈｉｍｉｃｉ、イタリア）。カプサイシン（１０ｍＭ）、カプサゼピン（１０ｍＭ）、ＳＢ−３６６７９１（１ｍＭ）および式（Ｉ）の化合物の貯蔵濃縮液は、５０％ＤＭＳＯおよび５０％Ｔｗｅｅｎ８０中で調製した。Ｆｕｒａ−２−ＡＭ−エステルおよびイオノマイシンは、１００％ＤＭＳＯに溶解した。他のすべての薬物は、蒸留水中に溶解した。次いでＫｒｅｂｓ緩衝溶液で適切な希釈を行った。
結果
放射性リガンド結合アッセイ
ラット脊髄に発現したＴＲＰＶｌに対する［3Ｈ］−ＲＴＸの飽和曲線は、０．２１（０．１６〜０．２７）のＫD値および５７（５３〜６２）ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質のＢmax値を示した。スキャッチャードプロットは、基本的に線形であり、データのコンピュータ解析は、１クラスのみの高親和性結合部位が存在することを示した。［3Ｈ］−ＲＴＸの競合結合実験は、化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇおよび参照化合物（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（ＳＢ−３６６７９１）がそれぞれ６６（５６〜７８）ｎＭ、２６．２（２１．１〜３２．６）ｎＭ、４．９３（３．４０〜７．１６）ｎＭ、２７（２３〜３２）ｎＭ、１４．８（１０．２〜２１．５）ｎＭ、８．１４（６．８７〜９．６５）ｎＭ、１０．３（７．９〜１３．４）ｎＭおよび３６（３０〜４３）ｎＭのＫi値を有することを明らかにした。
Ｃａ2+蛍光発光
カプサイシン（０．１μＭ）は、大部分（９５％）のラットの三叉神経細胞において［Ｃａ2+］を増大させ、従ってこれらは、ＴＲＰＶ１発現神経細胞として同定された。カプサイシン誘発［Ｃａ2+］i動員を阻害するＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇのＩＣ50値は、それぞれ４４（１１〜１８４）ｎＭ、２８．４（２５．２〜３１．９）ｎＭ、２．１２（１．４４〜２．８２）ｎＭ、１８．２（４〜９８）ｎＭ、５．２５（４．１１〜６．７０）ｎＭ、０．３８（０．３６〜０．４０）および０．６５（０．６２〜０．６８）ｎＭであった。参照ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、カプサゼピンおよびＳＢ−３６６７９１はカプサイシン反応を阻害し、それぞれ９４８（６７６〜１３３０）ｎＭおよび８．７（３．４〜１７．３）ｎＭのＩＣ50を有した。この結果は、平均および９５％信頼限界として表される。
ラットにおけるカプサイシン誘導二次性異痛症
カプサイシンチャレンジの９０分後、化合物Ｉｄは、カプサイシンの異痛症促進作用（ｐｒｏ−ａｌｌｏｄｉｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）に対して有意な予防効果（５４％）を示した。
参考文献
Figure 2009542739

Claims (7)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009542739
     の化合物
    ［式中、
    Ｙは式
    Figure 2009542739
     の基であり：
    Ｒ’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフトキシまたはフェニルアミノから選択され、その芳香環は１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよびトリフルオロメチル基で場合により置換されており；
    Ｒはメチルまたは水素であり；
    ｎは０または１であり；
    Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換されているフェニル、ピリジニル、ナフチル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択される］であって、以下の化合物：
    Figure 2009542739
     を除く化合物。
  2. ｎが０であり、Ｘが５−イソキノリニルである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒが水素であり、Ｙが式：
    Figure 2009542739
     の基
    ［式中、Ｒ’は請求項１に定義されるとおりである］である請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ’が、水素、メトキシまたは請求項１で示されたとおり場合により置換されているフェノキシからなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
  5. 医薬としての使用のための請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を１つまたは複数の担体および／または賦形剤と混合して含有する薬学的組成物。
  7. 鎮痛性および／または抗炎症性医薬の調製のための請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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