JP2009536073A - トラジェクトリに基いた脳深部定位経側頭磁気刺激システム - Google Patents

Abstract

【課題】表層神経構造にダメージを与えることなく、人体の選択可能な任意位置で、所定深さの神経組織の活動を非侵襲的に変調する方法を提供することにある。
【解決手段】本発明は、脳または脊髄の所定位置で定位経側頭磁気刺激（Stereotactic transcranial Magnetic Stimulation：ｓＴＭＳ）を行う方法およびシステムであって、配列内の選択されたコイルに同時的にパルスが加えられる特定形態に構成された電磁石の配列を有する方法およびシステムを提供する。機能的ＭＲＩまたは他のイメージング技術により表示された病巣の活性化は、冒された神経領域の位置を特定するのに使用できる。イメージング技術はまた、指定された目標の位置を決定するのにも使用できる。
【選択図】図２

Description

本発明は、脳の定位経側頭磁気刺激（Stereotactic transcranial Magnetic Stimulation）を行って、脳深部および脳表層部の任意の位置での神経活動を変調するシステムに関する。

経側頭磁気刺激（Transcranial Magnetic Stimulation：ＴＭＳ）および反復経側頭磁気刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation：rＴＭＳ：電磁界が多数の短パルスの列で形成される、ＴＭＳの一種）は、選択された脳表層領域におけるニューロンファイアリングをトリガできることを示している。少なくとも１つの精神医学的状態（重い抑うつ状態）では、ＴＭＳおよびｒＴＭＳのこの効果は、有効な治療法を構成することが明らかである。ＴＭＳおよびｒＴＭＳの器械使用は、器械の磁界を所定深さに焦点合せ（合焦）できないことにより、現在は制限されている。これは、磁界が、常に、磁界源からの距離の関数として消失することが主な理由である。

以下に説明するように、脳深部領域に刺激を与えるのに、幾つかの技術が使用されている。このような技術を使用する場合に、刺激が正しい脳構造に確実に指向されることを助けるため、ＭＲＩおよび他のイメージング技術が有効である。医療機器を用いて内部解剖学的構造を共整合させる方法およびこのような医療器具を用いた治療を計画する方法が当業界で知られており、例えば下記特許文献１−５に開示された方法がある。このような整合は、外科ナビゲーション用に設計された、商業的に入手できる器具の補助により達成でき、このような器具として、例えばNothern Digital社（Waterloo、オンタリオ州、カナダ国）から提供されているPolarisシステムがある。

脳および脊髄の磁気刺激は、１９８０年代半ばから知られており、例えば下記非特許文献１を参照されたい。多くの臨床的用例が下記非特許文献２および３に示されており、大部分の機会は抑うつ状態にあることは明らかである。
電磁コイル設計、ＥＥＧの同時モニタリング、機能的ＭＲＩを用いた同時モニタリングおよび特殊臨床的用例等の領域に関する幾つかの特許および特許出願として、下記特許文献６−１６がある。

刺激は抑うつ症の治療に有望であることが実証されているが、表層構造のみの刺激に対するｒＴＭＳの制限は大きな制約である。抑うつ症自体は治療可能であるに過ぎない。なぜならば、刺激を受ける表層構造は、所望の効果が実際に生じる脳深部構造への神経連結部を有するからである。脳深部に付与される磁界を増大させる１つの方法は、刺激電磁石へのパワー入力を増大させることである。残念なことに、電磁石の出力を単に増大しても、電界が非常に強い脳表層部では比例的に増大するため、所望効果を達成することが妨げられる。得られる磁界は、表層構造を容易に圧倒し、痛みおよび目標としない構造の意図しない活性化を引起こし、発作および神経興奮（neural excitotoxicity）を引起こす可能性がある。

経側頭磁気刺激の一般的効果は、神経膜の減極およびその結果としての活動電位の発生である。磁界は、電流を誘起するため、神経組織に刺激を与える。例えば、下記非特許文献４および５を参照されたい。

細胞内隔室および細胞外隔室内の電荷の流れが神経膜により遮断されると、膜間を横切る電位差が発生される。細胞膜は、電流の方向に基いて減極または過分極する。誘起される電流の方向は、磁界の方向性により決定される。本願に開示する実施形態は、コイルに同時に電圧が加えられたときに、加えられた磁界の個々のベクトル成分が或る機能的度合いまで空間的に離隔されるように配置された磁石の配列を使用する。用語「空間的に離隔された（spatially segregated）」とは、コイルの配置により、所定の空間的位置において、磁界強度が増強された領域および磁界強度が低下された領域が形成されることを意味する。

下記非特許文献６には、電流を誘起する磁界により神経活動を行わせる理論的電位モデルが紹介されている。５つのケースについて説明する。ケース１：誘起された電界が均一でかつ軸索の長軸に対して平行である場合には、いかなる分極も生じない。ケース２：磁界が一定勾配の電流を誘起する場合には、軸索膜は減極ゾーンおよび過分極ゾーンを有する。ケース３：均一磁界が存在する場合でも、軸索ベンドに減極が生じる。ケース４：横断的な活性化により、軸索の両側に減極および過分極が形成される。ケース５：均一磁界が存在する場合でも、神経の終端部に減極が生じる。ケース３およびケース５は、軸索が薄くかつ湾曲する傾向を有する脳の状態を表す傾向を有し、これに対し、ケース４は、神経が長くかつ太い傾向を有する周辺神経（例えば、腕の尺骨神経）の状態を表す。ＴＭＳは、細胞体ではなく、軸索に衝撃を与えると考えられている。

１秒間にほぼ１パルスまたはこれより小さい速度で磁界が加えられるときは、受容者（recipient）の神経は活動が妨げられるか、緩慢になるという或る証拠が存在する。１秒間に１パルスより高い速度では、この結果は、影響を受けた神経には刺激的になる傾向を有する。高過ぎる速度での刺激は、発作を引起こすことがある。例えば、下記非特許文献７を参照されたい。

ＴＭＳ装置は物理的に大きくかつ嵩張るため、また有効出力レベルでのＴＭＳの使用は一般に快適でないため、数時間、数日またはこれ以上に亘る連続的刺激を与えることは実用的ではない。更に、下記非特許文献８および９を参照されたい。
多くのファクタに基づいた神経刺激強度に影響を与えるファクタとして下記のものがある。

（ａ）コイル形状−臨床治療に使用される大多数の電磁石は二重コイルであり、一般に各コイルは７０ｍｍの外径を有している。このような電磁石の半径方向コンポーネントとは、コイル面の平面に対して幾何学的に垂直な方向である。
（ｂ）コイルサイズ
（ｃ）コイル材料
（ｄ）パルス強度
（ｅ）パルス形状
（ｆ）パルス周波数
（ｇ）磁気パルスを受入れる解剖学的構造の各特定領域の導電特性および幾何学的形状、および
（ｈ）当該位置での磁界方向に対する発生電界を受入れる神経または神経路の方向（下記非特許文献１０および特許文献１７および１８を参照されたい）。

小さいコイル（例えば、直径２０−３０ｍｍのコイル）は、これらのより大きいカウンタパートより大きい焦点でエネルギを供給する（下記非特許文献１１および１２、および下記特許文献１９を参照されたい）。残念なことに、コイルが小さいほど、任意の所与の電気入力レベルで発生できる電界強度は小さい。電流を増大させると、磁石の冷却条件は極めて高くなる。コイルからの距離の増大につれて、磁界強度が急激に低減すること、および効率的な冷却手段を設けるのが困難なことから、高い合焦能力をもつコイルでは脳深部まで浸透させるのが困難である。所与の磁石では、磁石のコイルの半径に対して小さい距離の場合には、磁界強度の低減は磁石自体の特性による。磁石のサイズに対して大きい距離の場合には、距離の３乗分の１である。この現象は、小さいコイルの磁界が所定深さに浸透する能力を制限する。強調すべきは、引用文献に開示されたいずれの多コイル配列も目的深さまで到達できないだけでなく、その効果を達成できない。充分なパワーを供給しかつ冷却を行い、かつ鈍角の磁界合流を付与しても従来のコイル配列は小出力でありかつ当該サイズおよび形状をもつ非冷却コイルは高出力供給時に溶融する虞れがある。実際に、非特許文献１１には、所定深さでの合焦は不可能であると開示されている。この理由は、最強磁界の位置と最強電界の位置との間の不一致が変化すること（本発明者により本願で説明するように補償される効果）、および頭に入る磁界は半径方向成分を全くもたないことにある（真実であるならば、大きさが制限される効果であり、この効果は、下記特許文献１５を含む研究によっても論議されている）。

磁界を所定深さまでより効率的に供給するためのヘーズドコイル（Hesed coil）が開発されている（下記特許文献２０および２１参照）。その設計の結果として、距離の増大につれての磁界の低減割合は、従来のＴＭＳコイルよりも急勾配ではない。しかしながら、この改善された深さ浸透は、従来のコイルと比較して、合焦性（focality)が全体的に低下傾向にあるときに達成される。磁界がこれらの文献に開示された態様で加えられるときは、所定深さでの磁界強度は、常に、表面での磁界強度より小さくなる。

今日、脳刺激を行うのに使用されている最も優れた手段は、脳深部刺激（deep-brain stimulation：ＤＢＳ）として知られている、電流パルス形外科移植電極を使用する方法である。ＤＢＳは、パーキンソン病等の状態の治療に使用できるほか、脳の領域を正確に活性化しかつ不活性化できるため、多くの神経医学的疾患および精神医学的疾患の治療にも見込みがある。残念ながら、ＤＢＳは必然的に侵襲性神経外科手術を要し、従って高価でありかつ頭蓋内出血および感染を含む医学的危険を伴う。

表層構造にダメージを及ぼすことなく深層構造内に電磁エネルギを導くことによりＤＢＳの利益を非侵襲的に達成することが望まれている。論評では、深層構造内に多くのコイルをまとめて同時に使用することが提案されている（下記非特許文献１３および１４参照）。下記非特許文献１５は、同時的に加えられた磁界の強化効果を示している。２パルス形磁界が、側頭の両側から、非特定鋭角で加えられた。この結果得られる磁界は強化効果を有することを示しており、従って示された磁界は、単一磁石のみが存在した場合に得られる磁界よりも脳の中央部において強い。しかしながら、この論文には、所定深さでの強度が表層部での強度を超える磁気コイルおよびコイル形状が製作されまたは教示されておらず、かつこの方法を改善する他のいかなる努力も記載されていない。

特許文献１４および１５には、神経組織に最大生物学的効果を付与すべくＴＭＳコイルを位置決めする手段が提案されている。この方法は、脳の表皮質の一点を標的とする単一コイルの使用に基くものであり、多コイル配列の使用または所定深さにエネルギを集中させるものではない。
磁気コイルを使用して非侵襲的に脳深部刺激を行う他のアプローチが、特許文献１６の発明の発明者により提供されている。
本願出願人の知る従来の論文は、表層構造に大きい衝撃を与えることなく、脳内の特定位置に特定生物学的効果を付与するコイル配列の構成を欠いている。

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表層神経構造にダメージを与えることなく、人体の選択可能な任意位置で、所定深さの神経組織の活動を非侵襲的に変調する方法は、大きい医学的利益を与える。本願に開示する種々の方法およびシステムにより達成すべく求められる他の目的および長所を下記に列挙する。
（ａ）使用者が、刺激電磁石に近い表層位置における磁界よりも、所定深さにおいてより強く磁界を集中させることができるようにして、不快感並びに発作および神経興奮の危険性を低減させること、
（ｂ）電極を用いた移植形脳深部刺激よりも非侵襲性およびコスト有効性の両方の点で優れたシステムを提供すること、
（ｃ）予測されまたは観察される磁界と電界との不一致を補償すべく、本願に開示する神経変調器具の標的を目標構造からオフセットさせる方法を提供すること、
（ｄ）所定深さの広範囲のへの容易なアクセスを可能にして、慢性痛、アルツハイマー病、強迫疾患、嗜癖、肥満症、パーキンソン病および他の疾患等の治療できる疾患の幅を拡大すること、
（ｅ）現在は慣用のｒＴＭＳを用いて治療されている抑うつ症を、従来技術の方法で行われている間接的方法を用いる代わりに、目標に直接衝撃を与えることにより、より有効に治療できる治療方法を提供すること。

本願は、経側頭磁気刺激または変調（ｓＴＭＳ）を行うシステムおよび方法を開示する。開示するシステムおよび方法は、選択された空間ベクトルで、深い目標での磁界強度がコイルに近い表層部での磁界強度を超えるように、所定の構成に配置されかつ実質的に同時にパルスされるコイル配列を使用する。

開示する方法は、所与の位置での全磁界強度を考慮することに加え、コイルの配列からの個々のＸ、ＹおよびＺ磁気ベクトルの強度および方向を考察することにより、磁石の磁界が、全磁界のうちの幾つかの領域を強化し他の領域を弱化する態様で結合するようにコイルの配置を選択できることを認識することにより、その効果の一部を得るものである。適当な構成では、所与の軸線（例えば、一例の目的として、コイルのうちの一基準コイルから放射されるエネルギの半径方向成分として定義されるＺ軸線）に沿う磁界が増大される。これは、同時に刺激される電磁石からのパルス形電界が結合されると、Ｚ軸線に沿う磁界が強調されかつ所定深さでの正味磁気刺激は、基準磁石のＺ軸線が目標に向けられるときに表層位置での刺激より大きくなるからである。表層位置より所定深さでの刺激が大きいために、発作のような好ましくない副作用が回避される。これにより、選択された脳深部構造に位置する特定影響領域（すなわち、所望の神経学的効果を引起こすのに充分な強度および方向を有する領域）をもつ磁界を作る磁石配列の選択が可能になる。

任意の適用可能形態では、所与の配列のコイルからの磁界は、目標構造での特定影響領域をもつ磁界を発生するように組合せられる。特定影響領域でのパルス形磁界は、目標神経構造において電流を誘起し、神経膜間の電位を変化させる。この結果生じる減極が閾値を超えると、活動電位が発生される。

本願で説明する原理は、選択された配列が所望位置において特定影響領域を作る磁界プロファイルを発生する限り、いずれか１つのコイル設計または要素（例えば、コイル形状、すなわち、コイルが鉄心を有するか否かは無関係）に特定されるものではない。コイル配列は、刺激中に静止していても、移動しても構わないし、その機能を高めるために付加コイルを配列に加えることができる。本願に開示する脳深部刺激／変調技術を用いた所定深さでの刺激は、適当な用途において優れた健康上の利益を提供できるものである。

図１Ａは、本願に開示する方法および磁気配列に使用するのに適した形式の神経変調システム２の簡単化されたブロック図である。システム２は、磁気配列４と、パワーおよびコントロールシステム６と、ユーザインターフェース８とを有し、該ユーザインターフェース８は、使用者が刺激パラメータを選択しかつ治療シーケンスを開始することを可能にする１つ以上の入力デバイス（例えば、キーボード、マウス、タッチスクリーン、フットペダル）で構成できる。

ここに開示する実施形態には、種々のパワーおよびコントロールシステム６を使用できる。１つの適当なパワーおよびコントロールシステム６として、関連コンピュータで使用されるカスタムコントロールソフトウェアアプリケーションで作動するMagstim SuperRapid（Magstim社、Wales、英国）パワーシステムおよびコントローラがある。パワーは、選択された脳位置で所望効果を発揮するのに必要なパワーの計算に従って設定される。

配列４には、Magstim二重コイル電磁石（各コイルの外径は７０ｍｍ、部品番号９９２５−００）または磁界を形成するための均等磁石のような電磁石を設けることができる。二重コイル（「８」の字形およびバタフライ形コイル形状を含む）は、「８」の字の２つの円の交点に合焦磁界を形成し、本願に開示する方法の実施に使用するのが好ましい。このコイルに代えて他のコイルを使用することもでき、これらの幾つかを図５に関連して説明する。必要に応じ、所与の電磁石の電流の方向を反転させることができる。

好ましい磁石配列として、指定目標に向かって内方に標的を定めた円形または楕円形のフレーム上に０°、９０°および１８０°の角度で配置された２つの二重コイル電磁石を有している。例えば図１Ｂには、３つの電磁コイルを備えた一実施形態が斜視図で示されている。コイル１３０、１４０、１５０がフレーム３００内に保持されている。患者の頭に対してフレームを所望位置に維持するのに支持体（図示せず）が使用される。フレーム３００は、一般に、コイルが患者の頭の一部を包囲するように配置される。

上方から見た図１Ｃには、フレーム１１０に取付けられた一配列において直交するように保持された電磁石１３０、１４０、１５０が示されている。この実施形態では、フレーム１１０は、目標に向かって内方を向いた円形または楕円形フレームである。電磁石１３０（その中心は、９０°位置から半径方向に標的を定めている）は、各々が一般に７０ｍｍの直径を有する二重コイルであるが、この寸法に限定されるものではない。フレームは、刺激を与えるべき目標１７０が、電磁石の半径方向成分が交差する場所に位置するように配向される。目標１７０は、頭がフレーム内に配置される患者の脳の、３次元識別領域である。図１Ｂおよび図１Ｃの実施形態において、目標１７０で交差するように選択された半径方向成分１３０′、１４０′、１５０′は、電磁石１３０、１４０、１５０の幾何学的中心に一致する。換言すれば、この実施形態では、電磁石１３０の半径方向成分１３０′は、電磁石の２つのコイルが一体化されかつ電磁石１３０からの磁界強度が電磁石１３０からの任意の所与の距離で最高になる半径方向成分である（図２に示す電界強度ライン１９０参照）。他の実施形態では、特定の電磁石からの交差する半径方向成分は、当該電磁石の最高磁界強度領域または当該電磁石の幾何学的中心に一致してもよいし、一致しなくてもよい。

電磁石１３０は「基準磁石」と名付けられ、その磁界の半径方向成分１３０′は、本願での説明上の目的からＺ軸線として示されている。図１Ｃでは、このＺ軸線は、Ｚ軸線が紙面上で水平に延び、Ｘ軸線が紙面上で垂直に延びかつＹ軸線が紙面に垂直な方向に延びる全座標系のＺ軸線に一致する。好ましい実施形態では、電磁石１４０、１５０（これらの電磁石も二重コイル電磁石であるのが好ましい）は、これらの中心が０°位置および１８０°位置から半径方向に標的を定めた中心を有している。すなわち、電磁石１３０、１４０、１５０の半径方向軸線１３０′、１４０′、１５０′が９０°だけ分離されている。この実施形態では、目標位置１７０は、電磁石１３０、１４０、１５０の中心軸線が位置する平面内にある。代表的な表層位置は位置１８０（中間表層部（Middle Superficial：ＭＳ）として示されている）であり、これは、０°位置に対して北を向いた患者の鼻を考慮したものである。

前述のように、本願に開示するシステムは磁石からの半径方向成分が深い目標構造で合致し、これにより、システムが、表層位置（例えば構造１８０）より強い磁界を深い目標構造に指向させることが可能になる。本願に開示する実施形態によれば、表層位置に対する目標位置でのＺ軸線磁界の比は、一般に、１．５：１−８．５：１の範囲内にある。

本願システムの発明者は、ＴＭＳコイルからの磁気エネルギが患者の頭内に向けられると、エネルギの実質的な半径方向成分は（他のベクトル成分と一緒に）、頭蓋、髄膜およびこれらに関連する表層組織に浸透する。これは、ワグナー（Wagner）等の権威者の最近の論文により裏付けられている（例えば、上記非特許文献１５参照）。本願に開示するシステムおよび方法によるコイル構成は、基準コイル１３０により発生されるＺ軸線磁界が、目標構造に所望効果を達成するのに必要な一次的寄与を作るように選択される。コイル１４０、１５０から放射されるエネルギは、基準コイル１３０の磁界をシェ−ピングすることによりＺ軸線磁界の有効性に寄与する。より詳しくは、コイル１４０、１５０により発生される磁界が基準コイルにより形成される磁界の横方向部分をキャンセルし、基準コイルの磁界の半径方向成分１３０′（すなわち、Ｚ軸線に沿う部分）が刺激にとって最適強度となるようにする。コイル１４０、１５０により放射されるエネルギもＺ軸線エネルギに寄与するが、これらの効果は、基準コイルからのＺ軸線エネルギと比較して小さい。かくして、図２に最も良く示すように、コイル１３０、１４０、１５０に電圧を加えると、目標１７０に集中する磁界を発生する一方、コイル１４０、１５０は、ベクトル１３０′からオフセットした位置での基準コイルの磁界を低減させる。

図１Ｂの実施形態は、Ｚ軸線成分を刺激を行う一次的成分として示しているが、他の一実施形態では、Ｚ軸線以外の一軸線に沿う半径方向成分をもつ磁界は、目標を向きかつ目標に最大衝撃を与えるものとすることができる。また、図１Ｂの実施形態は、コイル１４０、１５０の半径方向成分がコイル１３０の半径方向成分から約９０°オフセットしている配列を示しているが、４５°の角度に限定されない他の角度オフセットを用いることもできる。他の実施形態では、コイル１３０、１４０を、コイル１３０とコイル１５０とを分離する角度とは異なる角度で互いに分離することができる。

かくして、図３に示すように、コイルの好ましい組合せは、Ａ、ＥおよびＩで示す軸線に沿う半径方向成分を含むものであるが、図示の軸線Ａ−Ｉから選択された軸線を含む他の組合せの軸線に沿う半径方向成分を有する他の適当な磁石の組合せを用いることもできる。いずれにせよ、最も望ましいことは、表層構造よりも目標構造でより強い電界を発生させる磁石配列を選択することである。電磁石の位置決めが恣意的になると、目標深さでの磁界の所望の増強が妨げられる。例えば、図３の軸線Ａ、ＥおよびＩに沿う半径方向成分を作るコイル配列は有利な結果をもたらすであろうが、図示の他の軸線に沿う半径方向成分と組合せた軸線Ａ、ＥおよびＩに沿う半径方向成分による刺激は、軸線Ａ、ＥおよびＩのコイのみに電圧を加えたときに形成される磁界強度よりもかなり小さいＺ軸線磁界強度による刺激となってしまうであろう。

更に別の実施形態では、配列における電磁石は、最大衝撃を与える磁界ベクトルが、半径方向成分が適当な組合せの軸線に沿って配置されたコイルにより放射される磁界からなる磁界ベクトルとなるように配向されかつパルスが加えられる。換言すれば、最大衝撃を有するベクトルは、１つの電磁石の半径方向成分と必ずしも一致する必要はないが、全ての電磁石の半径方向成分を横断する必要がある。

図１Ｂの配列は３つの電磁石の配列を使用しているのに対し、他の実施形態では、付加電磁石が、目標の深い組織サイトで減極を生じるように選択された適当な角度で付加される。このような実施形態は、電磁石が等しい分離角度で配置されない形態にすることができる。半径方向成分の選択される組合せは、単一平面内にあってもよいし、なくてもよい。

例えば図４に示すように、図１に示すコイル配列は、同じ平面上に半径方向成分をもつこれらの３つのコイル１３０、１４０、１５０の交点の方向を向いた第四コイル２００により補完することができる。このような場合には、第四コイルからの磁界の半径方向成分は、コイル１３０、１４０、１５０からのベクトルが収斂する磁界の強度を強化する。コイル２００は他のコイルと同時に電圧を加えられるか、磁界ベクトルが所望の態様で他のコイルと組合わされるようにして、コイル１３０、１４０、１５０の電圧印加に続いて電圧が加えられる。このような実施形態では、単一平面内の３つのコイル１３０、１４０、１５０は患者の頭側部に沿って配向されるのに対し、第四コイル２００は患者の頭頂部上で下向きに配向される。

図面には、電磁石が同じ形式である配列を示したが、配列における電磁石は同じ形式にする必要はない。図１Ｂのコイル１３０、１４０はサイズを異ならせることができるし、一方のコイルを「８」の字形のコイルとし、他方のコイルをバタフライ形コイルとすることもできる。また、上記いずれかの実施形態において、電磁石の絶対サイズおよび／または個数は、目標までの距離に対する電磁石のサイズおよび配列に含まれる電磁石の方向が、目標深さで得られる効果が低減されるのではなく増強されるように選択される。

配列は、目標への最適アクセスを達成するように、かつ刺激すべきでない目標構造でない構造に大きいベクトル成分および強度をもつ磁界が供給されることを回避する態様で、エネルギが目標に向かうように、目標に対して位置決めされるのが好ましい。従って、内角関係（例えば、図１Ｂの例では、電磁石１３０、１４０、１５０の０°位置、９０°位置および１８０°位置）は互いに固定されるのが好ましく、配列自体は、特定用途の必要条件に合致するように種々の位置に配置される。かくして、使用中に、配列は、対象とする神経構造内に電流が誘起されるように配置され、これにより所望の間接的効果、短期効果または長期効果を得るため活動電位が発火（fired）される。例えば再び図１を参照して説明すると、増強されたベクトル１３０′をオフ・センター目標に指向させるには、コイル配列を頭に対してオフ・センターに位置決めしおよび／またはコイル配列を適当な角度で傾斜させ、目標を適当に刺激することができる。また、有効に用いることができる、磁界の他の局部的最大値および最小値もある。

他の或る実施形態では、２つ以上の解剖学的位置が同時的に目標とされる。この一例として、１つの位置が１次目標でありかつ１つ以上の他の位置が、前記１次位置に２次的効果を与えることができる神経路である状態がある。２次目標が、１次目標に与える意図した効果を間接的に増強する反応を引起こす場合には、意図した神経変調効果が増強される。

目標の３次元位置は、例えば、イメージングおよび脳環椎並びに機能的ＭＲＩおよびＴＭＳにより示された活性化から座標にマッピングすることにより、既知の方法を用いて決定される。このような方法は既知でありかつＴＭＳおよび放射線外科手術に関連する技術に使用されている。患者に対する配列の位置決めは、手で行われる。例えば特許文献１７および１８により論じられているように、ロボット位置決め器具を使用することもできる。

ここに開示するシステムにより治療できる状態の例並びにこれらの状態を治療するために目標とされる脳構造の例として下記のものがある。
パーキンソン病：視床下核、外側淡蒼球
抑うつ症：前帯状回、後帯状回、亜帯状回（subgeniculate cingulate gyrus）
慢性痛：前帯状回、背側帯状回、運動皮質
肥満症：視床の腹側正中核、視床の腹側外側核
強迫疾患：内包前脚、視床下核
嗜癖：核：アキュムベンス（accumbens）、中隔
アルツハイマー病：海馬、後帯状回

図５に示す他の実施形態では、コイル配列５００は、コイル５５０、５６０、５７０からなる。各コイルは、絶縁された導電材料５８０の同心状ループを有している。この例では、これらの各コイルは、ほぼ同じサイズおよび形状を有し、これらの外観上の相違は、図５が斜視図であることによる。重要なことは、このコイル配列が、互いに頻繁に矛盾する４つの設計パラメータ間の最適化された妥協を表す。

（ａ）第一に、配列５００内の各コイル５５０、５６０、５７０は、エネルギの垂直（半径方向）成分５５１、５６１、５７１が、配列５００より下に実質的距離を隔てた位置にある単一の共通収斂点５１０に向かうように配向される。収斂点５１０は、意図した目標に対する所定の空間的関係を有している。配列が、二重コイルではなく単一コイルからなる図示の実施形態では、収斂点が、この点に対して横方向の領域のレベルより小さい全エネルギレベルを有するであろう。従って、周囲の解剖学的構造の所望効果および特定性質に基いて、意図した目標に対して横方向に収斂点を配置することが好ましい。目標は、軸索構造５２０または他に近接しない灰白質構造５１５のみにすることができ、或いは両者の結合部にすることができる。
（ｂ）第二に、配列が適用される身体（例えば頭）の表面に対する配列の等角性（conformity）は、体外の外側の空間内のエネルギ損を最小にする。
（ｃ）第三に、各コイルループの半径方向寸法の最大化により、磁界パワーの供給が最大化される。
（ｄ）最後に、患者の身体（例えば頭）上に配列５００を配置できるようにすべくコイル配列５００の全体的サイズを最小化することにより、意図した目標が刺激されるときでも、非目標構造に感応する刺激機会が最小化される。

この最適化を達成するためになされる妥協として、コイル内空間５７５のサイズの最小化と、真円からのコイル５５０、５６０、５７０の形状を歪ませることにより、コンポーネントループが幾分三角形の形状となるようにすることを含む。このような実施形態では、磁界強度の局部的最小値および局部的最大値は、図１Ｂの９０°配列の実施形態で説明したように、全磁界の特定ベクトル成分に関して達成される。

各実施形態について、刺激パラメータ（例えば、パルス速度、パルス幅およびパワー）は、目標で必要とされる刺激用量に基いて決定される。刺激用量は、運動皮質の決定された領域に刺激パルスを供給することにより、かつ身体の対応部分（例えば右親指）の目に見える運動が生じるパワーレベルを決定することにより、既知の技術を用いて決定される患者の休息運動閾値の所定パーセンテージとして得ることができる。一般に、刺激用量は、表皮質構造に到達するための測定運動閾値の１００−１２０％の範囲内にある。より深い構造に到達するには、エネルギフィールド（場）が磁界源から離れる方向に移動するときにエネルギフィールドの低減を補償するため、運動閾値に対して高い用量が使用される。選択される用量はまた、配列により形成されるエネルギ分布、パルス速度およびパルス継続時間も考慮に入れる。刺激が好ましくない場合には、刺激閾値より小さい用量が使用される。所定深さの目標より表層側の位置での個々のベクトル成分は、運動閾値より小さくなるように維持するのが好ましい。

或る場合には、目標での刺激磁界は、表層磁界刺激によりトリガされた表層神経組織ステーションにより刺激される神経路から受ける付加入力刺激により増強される。
選択された配列では、組合わされた磁界が目標深さおよび所望効果に適したものである限り、必ずしも全てのコイルを同量のパワーまたは電流方向で駆動する必要はない。同様に、パルスのパターンおよび／または周波数も、各電磁石について必ずしも同じ形状にする必要はない。

システムは、治療期間中一定であるパルスパターンまたは磁界パルスのパターンが種々の位置および時間間隔で中断されるパルスパターンを用いることができる。この後者のパターンは、例えば、電磁石コイルと目標との間の刺激路内に置かれる感応神経構造を保護するのに有効である。

有望な目標位置は、軸索束の湾曲部にある（非特許文献１０）。電流の誘起、従って神経活動電位のトリガリングにとって方向性が重要であるため、全磁界は予測効果の測定に最も緊密な関係のあるものではない。磁石へのパワーレベルは、発作等の副作用によるダメージを表層構造に与えることがなく、所望効果が得られるレベルに設定される。これを達成するソフトウェアモデルが開発されておりかつ本願で説明されている。

磁界は、ニューロン（神経単位）を包囲する水性中膜（aqueous medial）内および中膜自体内で電界に変形できるため、ニューロンに影響を与える。電界に変形する磁界の性質は、媒体の導電性等のファクタおよび解剖学的構造内の局部的幾何学的形状により制御される。このため、人の頭内のピーク電界の点（位置）は、最大磁界の点から空間的に変位される。従って、本願に開示するシステムの他の目的は、予測されまたは観察される磁界および電界の最大変位を補償すべく、本願に開示するような神経変調器具の標的をオフセットさせ、再び標的を合わせまたは再びキャリブレーションを行って補償する方法を提供することにある。例えば、目標構造が、これに直ぐ隣接する非目標領域より低い導電性の領域内にある場合には、少なくとも３つのオフセットストラテジーを使用できる。

第一のオフセットストラテジーによれば、計算された磁界は、高導電性の非目標での磁界強度を最小にし、かつ低導電性の目標領域での磁界強度を程よく最大化するように、移動される。これは、（ａ）例えばロボットにより全コイル配列を物理的に移動させる方法、および／または（ｂ）配列内の種々のコイル間の相対パワーを変化させて、磁界プロファイルをシフトする方法を含む幾つかの方法により達成できる。
第二のオフセットストラテジーでは、計算された磁界は、「目標」を元の目標に連結する高導電性領域に変位させるべく、前の段落で説明した方法を用いて移動される。
第三の例示オフセットストラテジーでは、コイルの全パワー出力は、非目標部位での強い電界も増大されることを考慮に入れて、目標での電界を充分に増大させるべく変化される。

ＭＲＩイメージング、例えば拡散テンソルイメージング法は、導電性並びに生物学的組織の幾何学的形状を推測するのに特に有効である。この方法では、高導電性の「ハイウェイ」−基本的には神経束を包囲する水性媒体−は、高導電性領域内の電界が効率的に低導電性の目標領域に伝達されるということと同一視されよう。この方法は、プリント回路基板上の痕跡に遠隔的に加えられる電流を介して信号を受けるＩＣチップ上のピンに匹敵する。電界発生のモデルが例えば非特許文献１５により開発されている。このモデルは、所与の位置での組織の量的傾向を予測して電界を発生させかつ伝達し、かつこのようなオフセット計算のベースとして使用できる。

従って、グラフィカルなユーザインターフェースを含む目標プランニングシステム６００（図６）を治療−プランニングフェーズに使用して、磁界／電界変位が指定した目標および非目標の重要構造に当るときに該変位をフラグする。このようなインターフェースは、前記変位の突出した成果を考慮してこの変位を修正するツールを有している。一実施形態では、図６に概略的に示すこのような治療プランニングシステムおよびソフトウェアは、２つ、３つまたはこれより大きい空間的表示データ組、すなわち（ａ）配列により創成されかつ計算された磁界強度分布を表す１つのデータ組６０２と、（ｂ）目標（例えば、種々の領域のメタボリック活性を示すＰＥＴまたはｆＭＲＩ等の３次元標準構造または「機能的」イメージ）を含む関連解剖学的構造を表す他のデータ組６０４とを有している。他のデータ組（参照番号６０６で示す）は、磁界を電界に変換する目標の傾向を表している。このデータ組は、例えば、拡散テンソルＭＲイメージから、または複合源から構成されたマップから得られる（例えば非特許文献１６参照）。或る場合には、データ組（ｂ）、（ｃ）は、例えば拡散テンソルＭＲイメージ等の単一データ組により有効に表すことができる。

単一座標系にデータ組６０２、６０４、６０６を記録することにより、グラフィック出力を用いてデータ組の視覚表示をディスプレイできる。２つ以上の空間的表示データ組を互いに移動させる方法は当業界で知られており、かつ特許文献２−５に開示されたアプローチがある。使用者は、プランニングシステムの出力を用いてエネルギフィールドの変位を予測することができ、かつコイル間の配列位置、全パワーおよび／または相対パワーレベルを選択して、意図した目標での所望用量の刺激を確保することができる。或いは、プランニングシステムによりデータ組を処理して、必要な刺激パラメータ（例えば、各コイルの配列位置、パワー出力、相対パワー）を確認し、かつ例えば配列を行うロボット位置決めシステムに関連するモータを制御しおよび／または刺激パルスの出力パラメータを制御することにより幾つかまたは全ての刺激パラメータを制御することができる。プランニングシステム６００は、パワーおよびコントロールシステム６の一部として構成するか、別のシステムとして構成することもできる。

他の用途では、治療中に配列を移動させるのが有利な場合もある。その一例は、人または動物の頭上で配列の位置変更を行って目標に最も良くアクセスできるようにする場合である。位置変更のためには、意図しない刺激に対して解剖学的構造の領域を保護すべく、磁気パルスのパターンを一次的に停止させることができる。他の例では、配列は、刺激中に患者の頭の回りで、全周に亘って回転させるか、選択された３Ｄ領域を移動させることができる。配列を移動させる１つの理由は、目標神経膜でのより均一な電気的変化を生じさせることである。これを達成する他の方法は、電磁石の半径方向軸線に垂直な軸線上で電磁石を前後（例えば、各方向に数度）に迅速に振動させることである。他の方法は、最大刺激部位を交互に変位させ、実際に、１つは目標位置でかつ他は表層位置で、組織により２つの異なるパルス速度が見られるようにする。

一実施形態では、目標に対するコイル配列の運動路は、軸索束に対して一定角度をなしているだけでなく、軸線方向を向いていることが好ましい。これにより、図７（図７において、参照番号７００はコイルを示し、参照番号７０２は軸索束を示す）に概略的に示すように、軸索束の長手方向軸線を「ミルキング（milking）」ダウン（またはアップ）することに似た効果が生じる。軸索束は必ずしも真直である必要はなく、湾曲させることもできる。湾曲させる場合、この湾曲は必ずしも単一平面内になくてもよい。軸索束に対してミルキング形式の運動を用いる場合には、コイル経路の「ミルキング」成分の運動は、図７Ｂに示すように、ヘリカル経路に沿って目標上でボーリングする舞降り運動（swooping motion）からなる。

他の実施形態では、小さい電磁石の配列が使用される。コイルに冷却機構（例えば、電磁石の後ろのリザーバ内に入れられた液体窒素）が設けられている場合には、より高レベルのパワーを使用できる。この形態は、頭のサイズが小さい動物に一層有効である。なぜならば、前述のように、電磁石のサイズに対して短い距離では、磁界プロファイルがサイズ特性または電磁石自体により決定されるからである。長い相対距離では、磁界は、距離の３乗分の１の比で低減する。
任意数または任意サイズの電磁石に使用される実施形態は、電磁石が、コイルのための適当なコイリング機構を備えた適当サイズのヘルメットに形成されているものである。

以上、本発明の種々の実施形態を上述したが、これらの実施形態は単なる例示であって限定的なものではないことを理解すべきである。当業者ならば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく形態および細部の種々の変更をなし得るであろうことは明白であろう。これは、後で開発される関連技術内の技術および用語を考慮すれば特に当てはまることである。従って、本発明の範囲は、上記例示のいずれの実施形態によっても制限を受けるものではなく、特許請求の範囲の記載およびその均等物によってのみ定められるものである。
上記全ての特許、特許出願および印刷された刊行物は、本願に引用する。

本願に開示する原理を用いた神経変調システムの簡単化されたブロック図である。 ３電磁石コイルの実施形態をサンプル目標とともに示す斜視図である。 図１Ａに示した３磁石配列の構成の平面図であり、他のフレームに取付けられた磁石を示すものである。 頭および脳の平断面図であり、図１Ｂおよび図１Ｃの磁石配置からの磁気エネルギパターンを概略的に示すものである。 頭および脳の平断面図であり、種々の位置に配置された仮想磁気コイルから放射された磁界の多数の半径方向成分を概略的に示すものである。 ４つの磁石を用いた他の配列を示す平面図である。 更にべつの磁石配列を示す斜視図である。 刺激パラメータを決定するのに有効なプランニングシステムを示す概略図である。 コイルを軸索束に向けて移動させる移動パターンの一例を示す概略図である。 コイルを軸索束に向けて移動させる移動パターンの他の例を示す概略図である。

符号の説明

１３０、１４０、１５０ コイル
１７０ 目標位置（深い目標構造）
１８０ 表層位置（表層構造）
２００ 第四コイル
５００ コイル配列
５１０ 収斂点
５２０ 軸索構造
５５０、５６０、５７０ コイル
５８０ 絶縁された導電材料
７００ コイル
７０２ 軸索束

Claims (38)

1. 神経組織内の目標位置で磁界刺激を発生させる方法において、
   神経組織内に目標位置を選択する段階と、
   電磁石の配列を設け、かつ磁界エネルギ成分を目標位置に供給するように電磁石を配向する段階と、
   少なくとも２つの電磁石に同時的に電圧を加える段階とを有し、これにより、目標位置で受ける磁界の刺激ベクトル成分が、電磁石により近い位置で受ける磁界の刺激ベクトルより大きくなるようにすることを特徴とする方法。
2. 前記配向段階は、前記電圧を加える段階中に、電圧を加えられた少なくとも２つの電磁石により放出されるエネルギの半径方向成分が目標で交差するように電磁石を配向することを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 前記配向段階は、前記電圧を加える段階中に、電圧を加えられた少なくとも３つの電磁石により放出されるエネルギの半径方向成分が目標で交差するように電磁石を配向することを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
4. 前記電圧を加える段階は、異なる大きさのパワーを用いて、少なくとも２つのコイルに電圧を加えることを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
5. 前記電圧を加える段階は、反対の極性をもつ電流を用いて、少なくとも２つのコイルに電圧を加えることを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
6. 前記刺激ベクトル成分は、複数のコイルから放射されるエネルギからなることを特徴とする請求項１記載の方法。
7. 前記電圧を加える段階中に配列を移動させる段階を更に有することを特徴とする請求項１記載の方法。
8. 前記電圧を加える段階中に、配列を多数の軸線に沿って自動的に移動させる段階を更に有することを特徴とする請求項１記載の方法。
9. 少なくとも１つのコイルを、目標構造に対して長手方向および回転方向に移動させる段階を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
10. 前記コイルを、１つのコイルの磁界の半径方向成分に対して垂直な軸線に沿って往復動させる段階を更に有することを特徴とする請求項１記載の方法。
11. 前記電圧を加える段階はパルスパターンに従ってコイルに電圧を加えることを含み、前記パルスパターンを停止させ、次に一定時間の経過後にパルスパターンを再開させる段階を更に有することを特徴とする請求項１記載の方法。
12. 前記配向段階は、少なくとも２つのコイルを一平面内に配置し、かつ少なくとも１つのコイルを前記平面外に配置することを含むこと特徴とする請求項１記載の方法。
13. 前記磁界は更に、神経組織の刺激を引起こし、該神経組織の刺激により電気信号が発生され、目標にベクトル成分の刺激を与える効果は、電気信号により増強されることを特徴とする請求項１記載の方法。
14. 前記各コイルは半径方向成分を有するエネルギを発生し、前記配向段階は、少なくとも２つのコイルを、２つのコイルのうちの第一コイルからの半径方向成分が第一平面を占めかつ２つのコイルのうちの第二コイルからの半径方向成分が前記第一平面とは異なる第二平面を占めるように配向することを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
15. 前記第一平面および第二平面は、互いに任意の角度をなしていることを特徴とする請求項１４記載の方法。
16. 前記目標位置は、脳のイメージングを用いて決定されることを特徴とする請求項１記載の方法。
17. 前記イメージング段階は、機能的ＭＲＩを用いて行われることを特徴とする請求項１６記載の方法。
18. 前記電圧を加える段階は、コイルのうちの第一コイルを第一パルス周波数で電圧を加えかつコイルのうちの第二コイルを異なる第二パルス周波数で電圧を加える段階を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
19. 前記電圧を加える段階は、コイルのうちの第一コイルを第一パルスパターンで電圧を加えかつコイルのうちの第二コイルを異なる第二パルスパターンで電圧を加える段階を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
20. 第二目標位置を選択する段階を更に有し、前記電圧を加える段階により、第二目標位置での刺激が生じることを特徴とする請求項１記載の方法。
21. 前記電圧を加える段階は、コイルによりパルスのパターンを放射させることを特徴とする請求項１記載の方法。
22. 前記目標の刺激により患者の状態が治療され、該状態は、抑うつ症、慢性痛、アルツハイマー病、強迫疾患、嗜癖、肥満症およびパーキンソン病からなる状態の群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
23. 刺激目標の領域内のエネルギフィールドの変位を予測する方法において、
    磁気配列により発生される計算された磁界強度を表す第一データ組と、
    脳内の刺激目標の３次元位置を表す第二データ組と、
    磁界を電界に変換する刺激目標の傾向を表す第三データ組とからなるデータ組から選択される少なくとも２つのデータ組を用意する段階と、
    少なくとも２つのデータ組を３次元座標系に記録して、記録データ組を作る段階とを有することを特徴とする方法。
24. 磁気配列の配向を選択する段階と、記録されたデータから、刺激目標の刺激を引起こす傾向が最も高い磁気配列の配向を決定する段階とを更に有することを特徴とする請求項２３記載の方法。
25. 所定目標を有する脳に近接して配置できる複数の電磁石の配列と、
    少なくとも２つの電磁石に電圧を加えて、電圧を加えられた各コイルの磁界成分からなる複合磁界を電磁石配列により発生させる電源とを有し、コイルは、電圧を加えられたときに、複合磁界の強度が目標で最大となるように互いに配向されることを特徴とする神経変調システム。
26. 前記配列は、９０°の角度で分離された３つの電磁石を有していることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
27. 前記配列は、９０°の角度で分離された４つの電磁石を有していることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
28. 前記配列の電磁石は、３つの電磁石が第一平面内にある半径方向成分を有するように配置され、第四の電磁石は、第一平面と交差する第二平面内にある半径方向成分を有していることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
29. 前記配列は、４５°の角度で分離された５つの電磁石を有していることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
30. 前記電磁石は等しくない分離角度で分離されていることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
31. フレームを更に有し、前記配列はフレームに連結されることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
32. 前記電磁石は、フレームの平面内に半径方向成分を有することを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
33. 前記電磁石は、フレームの平面に対して傾斜した半径方向成分を有していることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
34. 前記電磁石の半径方向成分は一平面内にあり、前記平面は水平面に対して傾斜していることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
35. 前記電磁石は、二重コイル、「８」の字形コイルおよびバタフライコイルからなる群から選択されることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
36. 前記配列内の少なくとも２つの電磁石は、互いに形状が異なっていることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
37. 前記電磁石は、該電磁石に電圧を加えると、少なくとも２つの電磁石により放射されるエネルギの半径方向成分が目標で交差するように配置されることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。
38. 前記電磁石は、該電磁石に電圧を加えると、少なくとも３つの電磁石により放射されるエネルギの半径方向成分が目標で交差するように配置されることを特徴とする請求項２５記載の神経変調システム。

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