JP2015518395A - 生物学的シグナルの高調波でのｒＴＭＳ - Google Patents

Abstract

反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)を、患者の生物学的メトリックに等しいかまたは該生物学的メトリックの高調波であるパルス繰り返し数で施す。この目的は、リズム同調化を通じて異なる臓器(例えば、心臓、脳、呼吸、および胃腸運動)の間に周波数カップリングを提供することである。選択された特定の高調波は、望ましいEEG周波数に最も近いものである。望ましいEEG周波数は、標的とされる認知的要素または症状に基づいて選択される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、35 U.S.C.119条(e)の下で、2012年4月6日に出願された米国特許仮出願第61/621,423号に係る優先権を主張する。この開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)により脳活動を調整する方法であって、rTMSが生物学的メトリック(biological metric)の周波数または生物学的メトリックの高調波で施される方法に関する。

発明の背景
経頭蓋磁気刺激およびrTMSは多くの心理学的障害および医学的障害、例えば、大うつ病性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、自閉症スペクトラム障害(ASD)、統合失調症、およびその他を治療するために用いられてきた。最近では、JinおよびPhillipsが、米国特許出願公開第2009/0082690号(特許文献1)において、患者の固有EEG周波数を変える試みの中で、患者の固有EEG周波数に基づいて磁場の出力が調節されるrTMSを用いた治療プロトコールを開示した。

米国特許出願公開第2009/0082690号

簡単に述べると、本発明によれば、哺乳動物を、哺乳動物の脳活動を調整するのに十分な時間、生物学的メトリックの周波数または生物学的メトリックの高調波(低調波を含む)での反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)に供することによって、哺乳動物の脳活動が調整される。哺乳動物によって示される生理学的状態、心理状態、または精神神経状態の改善が達成される。生物学的メトリックは、心拍数、呼吸数、胃腸運動速度、またはEEG周波数を含むが、これに限定されない任意の生物学的メトリックでよい。好ましくは、調整される脳活動は望ましいEEG帯域、例えば脳のα波などであり、rTMS周波数は、望ましいEEG帯域内の標的周波数に最も近い、EEGでない生物学的メトリック、例えば、α周波数の低調波である心拍数などに等しいか、または該EEGでない生物学的メトリックの高調波もしくは低調波である。他の生物学的メトリックには、患者の呼吸数および胃腸運動速度(蠕動速度)が含まれる。他のEEG周波数には、δ帯域(<4Hz)、θ帯域(4〜8Hz)、β帯域(13〜30Hz)、γ帯域(約40Hz)、またはμ帯域(8〜13Hz)が含まれる。

哺乳動物の脳活動を調整することによって、身体状態、心理状態、および精神神経状態の改善が非侵襲的に、通常、薬物を必要とすることなく改善される。改善することができる身体状態には、疼痛緩和(疼痛管理)、血圧、ストレス、性欲、運動機能、身体能力、身長(小児において)、または体重が含まれる。改善することができる心理状態には、集中力/専念、睡眠、注意力、記憶力、発語、知能、および他の認知機能が含まれた。改善することができる精神神経状態には、自閉症スペクトラム障害(ASD)、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、統合失調症、不安、うつ病、昏睡、パーキンソン病、物質乱用、双極性障害、睡眠障害、摂食障害、耳鳴、外傷性脳損傷、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、または線維筋痛症の症状が含まれる。

本発明の実施において特に関心が高いものは、ASD、慢性疼痛、またはアルツハイマー病を有する患者においてヒト患者のα脳波を調整する方法である。rTMS治療プロトコールは、8〜13Hzのα脳波範囲内の周波数に最も近い、患者心拍数の高調波である周波数に設定されたrTMSの30分間の毎日のレジメンとして開始する。以下の実施例1から分かるように、患者心拍数が1.5Hzであれば、患者のα EEG周波数が9.1Hzまたは8.9Hzであり得る場合、第6高調波によりrTMS装置の治療周波数が9Hzに設定される。患者の特定の生物学的測定値に応じて患者ごとに異なる。

α帯域と心拍数との間のコヒーレンスを示す。 δ帯域と心拍数との間のコヒーレンスを示す。

発明の詳細な説明
「哺乳動物」という用語は本明細書において使用される場合、任意の哺乳動物、特に、ヒトを含む。非ヒト哺乳動物には、非ヒト霊長類、動物園の動物、コンパニオンアニマル(イヌ、ネコ)、興行用哺乳動物、例えば、競走馬、および繁殖用動物が含まれる。

様々な身体機能が脳の固有周波数の高調波または低調波である周波数で働く。例えば、心拍数は、覚醒時では脳のα周波数のおおよそ第6低調波、第7低調波、第8低調波、または第9低調波であり、睡眠時ではδの第2低調波または第3低調波である。一般的に、呼吸速度は心拍動の第5低調波である。胃腸運動の周波数は呼吸速度のおおよそ第4低調波または第5低調波である。

主要なEEG活動のピーク周波数と、生物学的メトリック、例えば安静時心拍数などの最も近い高次高調波との間にコヒーレンスがあることが有利なことは明らかである。様々な疾患状態ではコヒーレンスは低く、一方、健常な状態ではコヒーレンスは高い。本発明の好ましい態様において、施されるrTMS治療の周波数はEEGピーク周波数に従って選択され、これはEEGと最も高いコヒーレンス係数を有する。

図1は、左上部分(上3つのパターン)に患者のα帯域EEGパターンを示す。周波数ピークを示す、対応する高速フーリエ変換(FFT)が各パターンの右側にある。左最下部のパターンは同じ患者の心電図(ECG)パターンである。対応する高次高調波がECGパターンの右側にある。コヒーレンス係数を、EEGグラフの右側にあるボックスに示した。一番上のEEGパターンから、αピーク周波数の、心拍数の第9高調波との最も高いコヒーレンス係数が見てとれる(Coh=0.6)。心拍数の第9高調波は10.52Hzであり、これは、慢性疼痛、ASD、およびアルツハイマー病などの状態に対する、この患者のrTMS治療に、好ましい周波数である。

図2は、左上部分(上3つのパターン)に患者のδ帯域EEGパターンを示す。周波数ピークを示す、対応する高速フーリエ変換(FFT)が各パターンの右側にある。左最下部のパターンは同じ患者の心電図(ECG)パターンである。対応する高次高調波がECGパターンの右側にある。コヒーレンス係数を、EEGグラフの右側にあるボックスに示した。一番下のEEGパターンから、δ帯域ピーク周波数の、心拍数の第3高調波との最も高いコヒーレンス係数が見てとれる(Coh=0.7)。心拍数の第3高調波は3.69Hzであり、これは不眠および注意欠陥障害などの状態に対する、この患者のrTMS治療に、好ましい周波数である。

臓器間の非同期オシレーション系はエネルギー効率が悪い。全エネルギーコストを下げて系の効率を全体として高めるために、異なる臓器の間の周波数カップリングがリズム同調化によって起こる。様々な精神障害をもつ患者は、心臓および脳などの重要な臓器の間で周波数「デカップリング(decoupling)」を有することが見出されることが多い。これらの生物学的シグナルのうちの1つの周波数(またはその高調波)でのrTMSの提供は、身体の自然共鳴を脳活動に影響を与えるために利用し、心臓/脳/呼吸/胃腸のオシレーションを再同期化し、エネルギーを低下させ、効率および安定性を高めることができる。その結果として障害の症状が弱まる、または身体状態が改善され、それによってアルツハイマー病およびASDの場合では、認知機能および運動または発語に関連する運動機能が改善される。さらに、発達不全の小児では、本発明によるrTMS治療は、治療を受けている小児の身長を伸ばし、体重を増やす可能性がある。本発明の別の態様では、慢性疼痛のある患者に、患者心拍数の高調波、好ましくは、心拍数の第6〜第10高調波である周波数でrTMSを施すことによって慢性疼痛の緩和を達成することができる。

心拍動、呼吸速度、または胃腸周波数の高調波で脳にrTMS刺激を提供することによって、哺乳動物系の同調化および共鳴特性が臓器間の周波数カップリングを徐々に改善する。脳は体内の全ての臓器の中央制御機構であるため、脳が標的とされる。選択される周波数は、好ましくは、関心対象の障害、症状、認知特徴、または身体状態に関連し得る関心対象の周波数に最も近い、心拍動の高調波である。関心対象の周波数には以下が含まれる。
a.δ帯域固有周波数(<4Hz)。δ波は通常、乳児、徐波睡眠中、または成人では持続的注意力を必要とするタスクの間によく見られる。病理学的状態では、多くの場合、δ波は代謝性脳症または他のタイプのびまん性脳病変と関連する。一般的に、不眠を治療し、注意力を改善するために、心拍動の第2高調波または第3高調波のrTMSが用いられる。
b.θ帯域固有周波数(4〜8Hz)。θ波は一般的に小児において、成人では傾眠中に見出される。θ波はまた、誘発された反応の抑止とも関連する。θ波は病理学的状態、例えば、局所性皮質下病変、代謝性脳症、および深部正中線障害(deep midline disorder)において観察されている。一般的に、心拍動の第4高調波または第5高調波でのrTMSは自閉症および他の多くの精神障害における衝動行動を制御するのに役立つ可能性がある。
c.α帯域固有周波数(8〜13Hz)。α帯域は、通常、目を閉じている間、休養期間中に見出される。生理学的に、α帯域は制止制御のプロセスと関連する。α活動の欠如は、自閉症、ならびに不安、統合失調症、およびADHDなどの他の精神障害において見出される。α周波数コヒーレンスの低下はアルツハイマー病患者において発見されている。過度のα活動が昏睡状態において見られることがある。一般的に、この範囲内のrTMSは自閉症を治療する、不安を和らげる、注意力を高める、または統合失調症およびアルツハイマーを治療するのに役立つだろう。
d.β帯域固有周波数(13〜30Hz)。β帯域は注意力、せわしなさ、または不安思考に関連する。β活動の大幅な低下は、多くの場合、ベンゾジアゼピンによる治療を受けている対象において見出される。この範囲内のrTMSは注意力を高めるのに役立つだろう。
e.γ帯域固有周波数(約40Hz)。γ活動は、クロスモーダル感覚処理、または認識された物体、音、もしくは触覚の短期記憶マッチングの間に表示される。γ帯域活動の低下はアルツハイマー病などの認知低下に関連する場合がある。この範囲内のrTMSは、アルツハイマー病または他の形の認知症における認知障害を治療するために用いられる。
f.μ活動(8〜13Hz)。μリズムはα波と周波数が重複するが、後頭頭頂領域ではなく感覚運動皮質にしか見られない。μリズムは安静状態での運動ニューロンの同期発火を反映する。μ抑制は運動ミラーニューロンシステムを反映していると考えられてる。μ抑制における欠陥、従って、運動ニューロンにおける欠陥は自閉症に関与している。特定の場所における、この周波数帯域内のrTMSは、自閉症を治療するためにミラーニューロンを正常化するのに役立つだろう。

本発明の好ましい態様では、α脳波周波数を決定することができない、またはそれが十分に定義されない患者において、rTMS周波数を決定するために患者心拍数の高調波が用いられる。8〜13Hzのα脳波固有周波数内の周波数に最も近くて対応する、心拍数の高調波が選択される。自閉症患者もしくはアルツハイマー患者の固有α脳波周波数を決定することができない、またはそれが明確に定義されない場合、8〜13Hzの範囲内の心拍数の高調波が選択される。次いで、その高調波のrTMSによって患者は治療され、固有α脳波周波数がいつ現れるかを確かめるためにEEGによってモニタリングされる。次いで、固有α脳波周波数が、使用した最初の高調波と異なった場合は、rTMS周波数をこの周波数に変更することができる。例えば、自閉症患者の心拍数が1.5Hzであり、患者の固有α脳波を決定することができない場合、最初に、rTMS治療を第6高調波すなわち9Hzに設定する。固有α脳波周波数が確立されるまで、この周波数で患者を治療する。次いで、固有周波数でrTMS治療を続ける。

以下の表1は、α脳波(固有周波数8〜13Hz)を改変するためにrTMSが用いられる本発明の実施例を示す。表1は、心拍数、Hz単位での心臓周波数、およびrTMS治療の周波数を示す。典型的に、患者を治療するために用いられるrTMS出力強度は患者の運動閾値の10％〜約120％である。

以下の表2は、δ脳波(固有周波数<4Hz)を改変するためにrTMSが用いられる本発明の実施例を示す。表2は、心拍数、Hz単位での心臓周波数、およびrTMS治療の周波数を示す。典型的に、患者を治療するために用いられるrTMSパワーは患者の運動閾値の10％〜約120％である。

以下の表3は、θ脳波(固有周波数4〜8Hz)を改変するためにrTMSが用いられる本発明の実施例を示す。表3は、心拍数、Hz単位での心臓周波数、およびrTMS治療の周波数を示す。典型的に、患者を治療するために用いられるrTMSパワーは患者の運動閾値の10％〜約120％である。

以下の表4は、β脳波(固有周波数13〜30Hz)を改変するためにrTMSが用いられる本発明の実施例を示す。表4は、心拍数、Hz単位での心臓周波数、およびrTMS治療の周波数を示す。典型的に、患者を治療するために用いられるrTMSパワーは患者の運動閾値の10％〜約120％である。

以下の表5は、γ波(固有周波数約40Hz)を改変するためにrTMSが用いられる本発明の実施例を示す。表5は、心拍数、Hz単位での心臓周波数、およびrTMS治療の周波数を示す。典型的に、患者を治療するために用いられるrTMSパワーは患者の運動閾値の10％〜約120％である。

以下の表6は、感覚運動皮質のμ脳波(固有周波数8〜13Hz)を改変するためにrTMSが用いられる本発明の実施例を示す。表6は、心拍数、Hz単位での心臓周波数、およびrTMS治療の周波数を示す。典型的に、患者を治療するために用いられるrTMSパワーは患者の運動閾値の10％〜約120％である。

以下の実施例は本発明の実施を例示するが、本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。

実施例1-自閉症の治療
ある9歳の少年に認知機能および微細運動機能の発達遅延があり、自閉症であると診断されていた。初回問診の間に、患者は簡単な問題に対する反応が遅いように見え、十分でない作業記憶を示し、書くことおよび他の微細運動機能の明らかな困難があった。患者は頻繁な頭部落下および不適切な凝視があると報告された。彼は抗痙攣薬による治療を受けたことがあり、抗痙攣薬物療法を受けていた。患者のEEGは、6.3Hzの広汎性および左前頭葉の主要な徐波と後頭領域におけるαリズムの不定期な短いバーストを示したが、明らかな、かつ一定した固有α周波数を特定することができなかった。シングルリードECGは1.5Hzで規則正しい心拍動を示した。その第6高次高調波を選んで、9.0HzのrTMSを中央および左の前頭葉上に設定することに決めた。最初の2セッションのrTMS後に、患者は、より大きな覚醒状態および自発的コミュニケーションを伴って、ある程度の改善を示した。さらなる治療により、患者のEEGの中の徐波が大幅に低減し、αリズムが増加した。臨床的には、発作エピソードの頻度は大幅に低減した。抗痙攣薬投与量を徐々に減らした後に患者は認知機能および運動機能において大幅な改善を経験した。

実施例2-疼痛緩和-疼痛管理
ある成人男性が何回も背部手術を受けた後、数年間、慢性疼痛があった。患者のEEGは非同期α波および低いα波値を示した。シングルリードECGは1Hzで規則正しい心拍動を示した。その第9高次高調波を選んで、9HzのrTMSを両側前頭前野上に設定することに決めた。3セッションのrTMSの後に、患者は大幅な疼痛減少を示した。EEGパターンはα同期化において大幅な改善を示した。

実施例3-アルツハイマー病の治療
ある成人女性(85歳)が約15年間、アルツハイマー病であると診断されていた。患者のEEGは、θ帯域の範囲内である8Hz未満のαピーク周波数を示した。シングルリードECGは1.2Hzで規則正しい心拍動を示した。その第7高次高調波を選んで、8.4Hzの rTMSを両側前頭前野上に設定することに決めた。1セッションのrTMSの後に、患者は短期記憶および作業記憶において大幅な改善を示した。2週間の毎日(月曜日〜金曜日)のrTMSセッションの後に、患者はよりコヒーレントになり、患者のMMSEスコアは治療前の14から治療後の21に改善した。EEGパターンは8Hz付近でα波を示した。

本発明は、本発明の精神または必須の特徴から逸脱することなく他の特定の形で具体化され得る。説明された態様は全ての点において例示にすぎないとみなされ、限定するものとみなされない。従って、本発明の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の均等物の意図および範囲内にある全ての変更が本発明の範囲内にあると受け入れなければならない。

Claims (13)

1. 哺乳動物を、脳活動を調整するのに十分な時間、生物学的メトリック(biological metric)の周波数または該生物学的メトリックの高調波もしくは低調波での反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)に供する工程を含む、哺乳動物の脳活動を調整する方法であって、生理学的状態または精神神経状態の改善が達成される、方法。
2. 生物学的メトリックが、心拍数、呼吸数、胃腸運動速度、またはEEG周波数である、請求項1に記載の方法。
3. 前記脳活動が望ましいEEG帯域であり、rTMS周波数が、望ましいEEG帯域内の標的周波数に最も近い、EEGでない生物学的メトリックに等しいか、または該EEGでない生物学的メトリックの高調波もしくは低調波である、請求項1に記載の方法。
4. EEGでない生物学的メトリックが、心拍数、呼吸数、または胃腸運動速度(蠕動)である、請求項3に記載の方法。
5. 身体状態が、集中力、睡眠、注意力、記憶力、血圧、ストレス、性欲、発語、運動機能、身体能力、認知機能、知能、身長、または体重である、請求項1に記載の方法。
6. 精神状態が、自閉症スペクトラム障害(ASD)、アルツハイマー病、ADHD、統合失調症、不安、うつ病、昏睡、パーキンソン病、物質乱用、双極性障害、睡眠障害、摂食障害、耳鳴、外傷性脳損傷、心的外傷後ストレス症候群、または線維筋痛症である、請求項1に記載の方法。
7. 前記周波数が、δ帯域(<4Hz)、θ帯域(4〜8Hz)、α帯域(8〜13Hz)、β帯域(13〜30Hz)、γ帯域(約40Hz)、またはμ帯域(8〜13Hz)である、請求項2に記載の方法。
8. 患者を、脳活動を調整するのに十分な時間、生物学的メトリックの周波数または該生物学的メトリックの高調波での反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)に供する工程を含む、自閉症スペクトラム障害(ASD)を有する患者の脳活動を調整する方法であって、ASDの症状の改善が達成される、方法。
9. 生物学的メトリックが患者の安静時心拍数である、請求項8に記載の方法。
10. 患者を、脳活動を調整するのに十分な時間、生物学的メトリックの周波数または該生物学的メトリックの高調波での反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)に供する工程を含む、アルツハイマー病を有する患者の脳活動を調整する方法であって、アルツハイマー病の症状の改善が達成される、方法。
11. 生物学的メトリックが患者の安静時心拍数である、請求項10に記載の方法。
12. 患者を、脳活動を調整するのに十分な時間、生物学的メトリックの周波数または該生物学的メトリックの高調波での反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)に供する工程を含む、慢性疼痛を有する患者の脳活動を調整する方法であって、ASDの症状の改善が達成される、方法。
13. 生物学的メトリックが患者の安静時心拍数である、請求項12に記載の方法。

Images