JP2009535306A - 鳥インフルエンザに対するワクチンおよび使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年4月21日付提出の米国仮出願第60/793,804号の利益を主張し、全ての図面、表およびアミノ酸もしくは核酸配列を含むその全体を出典明示により本明細書に援用する。
本発明は、動物または人において鳥インフルエンザウイルス(AIV)株に対する免疫感染防御応答を誘導する方法であって;
a)植物細胞において、誘発株HA1可変領域ポリペプチドに約70%から約90%の間の相同性を有する公知のHA1可変領域ポリペプチドを含む核酸配列を発現させ;
b)前記植物細胞で発現された公知のHA1可変領域ポリペプチドを用いてワクチン組成物を調製し、次いで;
c)前記ウイルス組成物を動物またはヒトに投与して、感染防御免疫を前記動物またはヒトにおいて誘導すること
を含む方法を提供する。
インフルエンザA/シチメンチョウ/ウィスコンシン/68配列の鳥インフルエンザHAタンパク質が以下に示される。このHAタンパク質は、568アミノ酸を含み、シグナルペプチド(アミノ酸1−16);フラグメントH1の可変先端領域(アミノ酸17−323[本明細書ではHA1とも称される]);フラグメントH2の定常基部領域(アミノ酸324−527);膜貫通ドメイン(アミノ酸528−557);および細胞内チオエステル脂質フラグメント(アミノ酸558−568)を含む5個の異なるドメインを示す。
全長鳥インフルエンザHAタンパク質(配列番号:1):
MERIVIALAIISVVKGDQICIGYHANNSTKQVDTIMEKNVTVTHAQDILEKEHNGKLCSLKGVRPLILKDCSVAGWLLGNPMCDEFLNVPEWSYIVEKDNPTNGLCYPGDFNDYEELKYLMSNTNHFEKIQIIPRNSWSNHDASSGVSSACPYNGRSSFFRNVVWLIKKSNAYPTIKRTYNNTNVEDLLILWGIHHPNDAAEQTELYQNSNTYVSVGTSTLNQRSIPEIATRPKVNGQSGRIEFFWTILRPNDAISFESNGNFIAPEYAYKIVKKGDSAIMRSELEYGNCDTKCQTPVGAINSSMPFHNVHPLTIGECPKYVKSDKLVLATGLRNVPQRETRGLFGAIAGFIEGGWQGMVDGWYGYHHSNEQGSGYAADKESTQKAIDGITNKVNSIIDKMNTQFEAVGKEFNNLERRIENLNKKMEDGFLDVWTYNAELLVLMENERTLDFHDSYVKNLYDKVRLQLRDNAKELGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTYDYPQYSEESRLNREEIDGVKLESMGTYQILSIYSTVASSLALAIMVAGLSF WMCSNGSLQCRICI;
シグナルペプチド(配列番号:2):MERIVIALAIISVVKG;
H1可変先端領域フラグメント(HA1)(配列番号:3):
DQICIGYHANNSTKQVDTIMEKNVTVTHAQDILEKEHNGKLCSLKGVRPLILKDCSVAGWLLGNPMCDEFLNVPEWSYIVEKDNPTNGLCYPGDFNDYEELKYLMSNTNHFEKIQIIPRNSWSNHDASSGVSSACPYNGRSSFFRNVVWLIKKSNAYPTIKRTYNNTNVEDLLILWGIHHPNDAAEQTELYQNSNTYVSVGTSTLNQRSIPEIATRPKVNGQSGRIEFFWTILRPNDAISFESNGNFIAPEYAYKIVKKGDSAIMRSELEYGNCDTKCQTPVGAINSSMPFHNVHPLTIGECPKYVKSDKLVLATGLRNVPQRETR;
H2基部定常フラグメント(配列番号:4):
GLFGAIAGFIEGGWQGMVDGWYGYHHSNEQGSGYAADKESTQKAIDGITNKVNSIIDKMNTQFEAVGKEFNNLERRIENLNKKMEDGFLDVWTYNAELLVLMENERTLDFHDSYVKNLYDKVRLQLRDNAKELGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTYDYPQYSEESRLNREEIDGVKLESMGTY;
膜貫通アンカー(配列番号:5):QILSIYSTVASSLALAIMVAGLSFWMCS;および
細胞内チオエステル脂質フラグメント(配列番号:6):NGSLQCRICI。
全長HAタンパク質(配列番号:7):
MERIVIALAIISVVKGDQICIGYHANNSTEQVDTIMEKNVTVTHAQDILEKEHNGKLCSLKGVRPLILKDCSVAGWLLGNPMCDEFLNVPEWSYIVEKDNPVNGLCYPGDFNDYEELKHLMSSTNHFEKIQIIPRSSWSNHDASSGVSSACPYNGRSSFFRNVVWLIKKNNAYPTIKRTYNNTNVEDLLILWGIHHPNDATEQTKLYQNSNTYVSVGTSTLNQRSIPEIATRPKVNGQSGRMEFFWTILRPNDAISFESNGNFIAPEYAYKIVKKGDSAIMKSELEYGNCNTKCQTPVGAINSSMPFHNVHPLTIGECPKYVKSDKLVLATGLRNVPQRETRGLFGAIAGFIEGGWQGMVDGWYGYHHSNEQGSGYAADKESTQKAIDGITNKVNSIIDKMNTQFEVVGKEFNNLERRIENLNKKMEDGFLDVWTYNAELLVLMENERTLDFHDSNVRNLYDKVRLQLRDNAKELGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTYDYPQYSEESRLNREEIDGVKLESMGTYQILSIYSTVASSLALAIMVAGLSFWMCSNGSLQCRICI;
シグナルペプチド(配列番号:8):MERIVIALAIISVVKG;
H1可変先端領域フラグメント(HA1)(配列番号:9):
DQICIGYHANNSTEQVDTIMEKNVTVTHAQDILEKEHNGKLCSLKGVRPLILKDCSVAGWLLGNPMCDEFLNVPEWSYIVEKDNPVNGLCYPGDFNDYEELKHLMSSTNHFEKIQIIPRSSWSNHDASSGVSSACPYNGRSSFFRNVVWLIKKNNAYPTIKRTYNNTNVEDLLILWGIHHPNDATEQTKLYQNSNTYVSVGTSTLNQRSIPEIATRPKVNGQSGRMEFFWTILRPNDAISFESNGNFIAPEYAYKIVKKGDSAIMKSELEYGNCNTKCQTPVGAINSSMPFHNVHPLTIGECPKYVKSDKLVLATGLRNVPQRETR;
H2基部定常フラグメント(配列番号:10):
GLFGAIAGFIEGGWQGMVDGWYGYHHSNEQGSGYAADKESTQKAIDGITNKVNSIIDKMNTQFEVVGKEFNNLERRIENLNKKMEDGFLDVWTYNAELLVLMENERTLDFH
DSNVRNLYDKVRLQLRDNAKELGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTY;
膜貫通アンカー(配列番号:11):QILSIYSTVASSLALAIMVAGLSF;および
細胞内チオエステル脂質フラグメント(配列番号:12):NGSLQCRICI。
従来のワクチンに対する期待は、それらがワクチンを調製するのに用いられるポリペプチド配列と比較して90%から100%相同であるインフルエンザ株由来の感染からの保護を提供することである。植物で作成されたワクチンの場合、約70%から約90%の間の相同性を有するより広い範囲のインフルエンザ株をコントロールする予想外の特性は、結果としてより異なるインフルエンザ型をコントロールし、ワクチンの効果を改善させる能力を生じる。
a)誘発株HA1可変領域ポリペプチドに約70%から約90%の間の相同性を有する公知のHA1可変領域ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列;
b)(a)に記載のポリヌクレオチドに相補的であるポリヌクレオチド;
c)(a)または(b)に記載されるようなポリヌクレオチド配列を含む遺伝学的な構築物;
d)(a)、(b)または(c)に記載されるようなポリヌクレオチドまたは遺伝学的な構築物を含むベクター;あるいは
e)(a)、(b)、(c)または(d)に記載されるようなポリヌクレオチド、遺伝学的な構築物、またはベクターを含む宿主細胞
を含むポリヌクレオチド配列の使用方法を提供する。
(1)1XSSPE、0.1%SDS中において室温で15分間を2回(低ストリンジェントな洗浄);
(2)0.2XSSPE、0.1%SDS中においてTm−20℃で15分間を1回(中ストリンジェントな洗浄)。
Tm(℃)=2(T/A塩基対数)+4(G/C塩基対数)(Suggs et al., 1981, ICN-UCLA Symp. Dev. Biol. Using Purified Genes, D.D. Brown, ed., Academic Press, New York, 23:683-693)
(1)1XSSPE、0.1%SDS中において室温で15分間を2回(低ストリンジェントな洗浄);
(2)1XSSPE、0.1%SDS中においてハイブリダイゼーション温度で15分間を1回(中ストリンジェントな洗浄)。
低: 1または2XSSPE、室温
低: 1または2XSSPE、42℃
中: 0.2Xまたは1XSSPE、65℃
高: 0.1XSSPE、65℃。
前記組成物または免疫プロトコルの産生に有用なポリペプチドは、誘発株HA1可変領域ポリペプチドに約70%から約90%の間の相同性を有する公知のHA1可変領域ポリペプチドを含むか(またはからなる)ポリペプチドを発現するように遺伝学的に設計されたトランスジェニック植物細胞に由来しうるか、得ることができる。
異種性(<90%相同性)誘発に対して防御するための植物細胞で生成された鳥インフルエンザウイルス(AIV)H5抗原の能力を確認し、さらに理解するために、マウスワクチンおよびAIV誘発実験を行った。出典明示により全体を本明細書に援用する米国特許第7,132,291号の教示に実質的に従って、AIVのシチメンチョウウィスコンシン68株のH5抗原遺伝子を植物コドンに最適化し、NT−1植物細胞に形質転換させ、培養した。
H5抗原を発現するように形質転換されたNT−1植物細胞を、200mM Tris pH8、5mM EDTA pH8、2mM ジチオスレイトールおよび2% デオキシコール酸(Doc)Na中で(氷上でBiospec(登録商標)ビーズ撹拌器を用いて)100gの一定分量に溶解させた。溶解物を4℃で一晩撹拌させてH5抽出を助長し、遠心分離、続いてろ過(0.45μm)により清澄し、さらに下記のとおりに精製した。一部をH5用に定量化し、凍結乾燥させ、−20℃で保存した。
精製されたバルクH5抗原を、溶解した形質転換NT−1植物細胞から下記のとおりに調製した。上記で調製された植物細胞溶解物をMilli−Q(登録商標)水で4から1倍に希釈してDco濃度を0.5%まで下げた。希釈した植物細胞溶解物を、約125ml H5 Mabを50mM Tris pH8で溶出したアフィニティーカラムに通した。カラムを50mM Tris pH8でベースラインまで洗浄し、結合したタンパク質を50mM Tris pH8、2M NaSCNで溶出した。溶出したH5タンパク質を凍結乾燥の前に2倍量の10.5mM重炭酸アンモニウム(揮発性緩衝液)に対して透析を行った。
1.実験ワクチン:約129.5μgのH5抗原を含む凍結乾燥された形質転換NT−1細胞溶解ケークを3.5mlの蒸留水を用いて再水和させ、37μg/mlのバルクH5抗原保存溶液の濃度を有する植物細胞溶解保存溶液を得た。バルクH5抗原保存溶液を6000XGで20分間の遠心分離、次いで0.22ミクロンフィルターを通す滅菌ろ過により清澄化させた。次に、この滅菌ろ過されたバルクH5抗原を最終的な実験ワクチン集合物のために保持した。
最終ワクチンの各々を以下の手順を用いて26.7ng/mlの最終的なH5濃度とした。実験ワクチン抗原、精製ワクチン抗原またはNT−1ブランク対照溶解物を滅菌済みの50ml円錐底遠心分離チューブに添加した。滅菌ろ過されたQuil A 保存(滅菌水中に50mg/ml、デンマークのBrenntag)溶液の必要量を、40μg/用量の最終濃度までチューブに添加し、滅菌ローター固定子型ホモジェナイザーを用いて1分間混合させた。コレステロール保存溶液(EtOH中に18mg/ml)の必要量を10μg/用量の最終濃度までチューブに添加し、滅菌ローター固定子型ホモジェナイザーを用いて1分間混合させた。レシチンおよびアクリルポリマーの前もって調製し、オートクレーブをかけた混合物の必要容量(3:2 レシチン:カルボポル)を、1mg/用量の最終濃度まで添加し、1分間ホモジェナイズした。滅菌水の必要量をチューブに添加し、混合させた。
65匹のBALB/cマウス(雌;5−6週齢)を表1に記載されるごとく処理グループ1、処理グループ2、処理グループ3または処理グループ4に割り当てた。実験日0、14および21において、マウスを表1に記載されるごとく150μl用量の処方された処置でワクチン接種した。ワクチンを皮下投与した。グループ4のマウスにはワクチン接種しなかった。
35日目に、全てのマウスをABSL3施設に移動させ、1週間新しい施設に慣れさせた。42日目に、グループ1、グループ2およびグループ3の各々から5匹のマウスを無作為に選択し、鎮静状態で放血させた。血液を血清に処理し、血清学的分析用に≦−20℃で保存した。さらに、42日目に、グループ1、グループ2およびグループ3の各々から残りの15匹のマウスを、50μLの約1.5x103のTCID50鳥インフルエンザウイルスA/ベトナム/1203/04で誘発した。グループ4の5匹のマウスをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で偽誘発させた。全ての誘発をケタミンによる麻酔状態下で行った。
AIVのシチメンチョウウィスコンシン68株に対する赤血球凝集抑制およびA/ベトナム/1203/04に対する血清中和を、実験42日目のグループ1および2のマウスから採血した血液において行った。
赤血球凝集抑制(HAI)血清学的アッセイを、尿膜腔液中で調製された不活性化AIVのシチメンチョウウィスコンシン68株に対して42日目に採取された血清サンプルについて行った。不活性化されたウイルスを希釈して50μlあたり8から16の間の赤血球凝集(HA)単位にした。血清サンプルをPBSで2倍連続希釈した。希釈血清サンプルに同体積の希釈ウイルスを添加した。次いで、血清−ウイルス混合物を室温で60分間インキュベートした。ニワトリ赤血球(cRBC)の1%溶液を血清−ウイルス混合物に添加し、2−7℃で24時間インキュベートした。次に、プレートを赤血球凝集(陽性結果)またはペレット状のcRBC(陰性結果)について視覚的に検査した。HAI力価は、cRBCの赤血球凝集を生じるウイルスの能力を抑制できる血清の逆希釈を表す。
血清中和アッセイをABSL−3実験室で行った。中和用量50力価(ND50)を、下記のとおり血清サンプルについて調べた。各サンプルの連続2倍希釈液を、イーグル最小必須培地(EMEM)を用いて調製した。鳥インフルエンザウイルス(ベトナム/1203/04)を希釈血清サンプルに添加し、この混合物を37℃で1時間インキュベートした。次いで、MDCK細胞で少なくとも90%コンフルエント(confluent)である96ウェルプレートを、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)で洗い、ウェルを100μlの各血清ウイルス希釈液で5倍量において接種した。次に、プレートを加湿インキュベーター中において約37℃および5% CO2で96±6時間インキュベートした。プレートを細胞変性効果(CPE)について顕微鏡下で認定した。ND50を、接種したウェルの50%におけるCPE非存在を生じる希釈率として示し、スピアマンカルバー(spearman Karber)法を用いて算出した。
グループ1、2および3の各々における5匹のマウスに由来する脳および肺をCMF−PBS中に取り出し、ホモジェナイズした。ホモジェナイズ物を微量遠心器チューブに分注し、≦−70℃で保存した。脳および肺のホモジェナイズサンプルをTCID50を用いて生存ウイルスについて試験した。肺および脳を取り出し、1% 抗生物質(ペニシリンおよびストレプトマイシン)と一緒に調製した1mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で≦−70℃中に無傷で凍結した。解凍後、肺および脳をホモジェナイズし、サンプルを組織培養感染量50(TCID50)により生存ウイルスについて試験した。簡潔に説明すると、各サンプルの連続5倍希釈を、EMEMを用いて調製した。希釈シリーズもまた、陽性対照サンプル(PC、公知のTCID50力価を有する陽性サンプル)および陰性対照サンプル(NC、ウイルス未処理である)について調製した。次いで、MDCK細胞で少なくとも90%コンフルエント(confluent)である96ウェルプレートを、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)で洗い、ウェルを100μlの各血清ウイルス希釈液で5倍量において接種した。次に、一連の少なくとも5つの細胞培養コントロール(CC)ウェルを100ml EMEMで接種した。続いて、PCおよびNCサンプルの希釈シリーズを、別々の96ウェルプレート上に5倍量で接種した。陽性および陰性対照プレートの両方は各々、最低5つのCCウェルを含有した。次いで、プレートを加湿インキュベーター中において約37℃および5% CO2で96±6時間インキュベートした。プレートを細胞変性効果(CPE)について顕微鏡下で技術者により認定した。有効と認められるアッセイのためには、混入(contamination)があり得ず、各プレート上の少なくとも5つのCCウェルが健常なコンフルエント(>80%)の単層であることが必要とされた。TCID50は、接種されたウェルの50%のCPEを生じる希釈率であり、スピアマンカルバー(spearman Karber)法を用いて算出された。
グループ1、グループ2およびグループ3の各々に由来する5匹のマウスを、血清学的検査のために出血させた。血清学的結果(赤血球凝集抑制および血清中和)を表2に示す。グループ1(実験ワクチン)に由来する5匹のマウスのうちの5匹は、赤血球凝集抑制血清学(HAI)により証明されるごとく(ワクチン中におけるH5抗原に相同である)シチメンチョウウィスコンシン68に対する抗体を発生させた。グループ1の幾何平均力価(GMT)は388であった。グループ2(精製ワクチン)に由来する5匹のマウスのうちの3匹は、HAI力価が上昇した。グループ2のGMTは60.7であった。
Claims (9)
- 動物またはヒトにおける鳥インフルエンザウイルス(AIV)株に対する免疫防御応答を誘導する方法であって;
a)植物細胞において、誘発株HA1可変領域ポリペプチドに約70%から約90%の間の相同性を有する公知のHA1可変領域ポリペプチドを含むDNA配列を発現させ;
b)前記植物細胞で発現される公知のHA1可変領域ポリペプチドを用いてワクチン組成物を調製し;次いで、
c)前記ワクチン組成物を動物またはヒトに投与して、感染防御免疫応答を前記動物またはヒトにおいて誘導すること
を含む方法。 - 植物で作成されたAIVワクチンを調製するための方法であって;
a)植物細胞を、誘発株HA1可変領域ポリペプチドに約70%から約90%の間の相同性を有する公知のHA1可変領域ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組み換えベクターで形質転換させ;
b)前記植物細胞を該公知のポリペプチドの発現に適切な条件下で培養し;
c)該公知のポリペプチドを回収し;次いで
d)該公知のポリペプチドを医薬上許容される賦形剤および希釈剤と混合すること
を含む方法。 - 誘発株HA1可変領域ポリペプチドに約70%から約90%の間の相同性を有する公知のヘマグルチニン1(HA1)可変領域ポリペプチドを含む植物で作成されたAIVワクチンであって、該植物で作成されたワクチンの動物またはヒトへの投与が、前記約70%から約90%相同性である誘発株に対する前記動物またはヒトの感染防御免疫応答を誘発する、植物で作成されたAIVワクチン。
- 前記公知のHA1可変領域ポリペプチドが、誘発株HA1可変領域ポリペプチドに少なくとも70%の相同性であって、87.0%、86.5%、86.0%、85.5%、85.0%、84.5%、84.0%、83.5%、83.0%、82.5%、82.0%、81.5%、81.0%、80.5%、80.0%、79.5%、79.0%、78.5%、78.0%、77.5%、77.0%、76.5%、76.0%、75.5%、75.0%、74.5%、74.0%、73.5%、73.0%、72.5%、72.0%、71.5%または71.0%より低い相同性を有する、請求項1または2記載の方法。
- 前記公知のHA1可変領域ポリペプチドが、誘発株HA1可変領域ポリペプチドに約70%ないし約71.0%、71.5%、72.0%、72.5%、73.0%、73.5%、74.0%、74.5%、75.0%、75.5%、76.0%、76.5%、77.0%、77.5%、78.0%、78.5%、79.0%、79.5%、80.0%、80.5%、81.0%、81.5%、82.0%、82.5%、83.0%、83.5%、84.0%、84.5%、85.0%、85.5%、86.0%、86.5%または87.0%の間の相同性を有する、請求項1または2記載の方法。
- 前記公知のHA1可変領域ポリペプチドが、誘発株HA1可変領域ポリペプチドに70%ないし71.0%、71.5%、72.0%、72.5%、73.0%、73.5%、74.0%、74.5%、75.0%、75.5%、76.0%、76.5%、77.0%、77.5%、78.0%、78.5%、79.0%、79.5%、80.0%、80.5%、81.0%、81.5%、82.0%、82.5%、83.0%、83.5%、84.0%、84.5%、85.0%、85.5%、86.0%、86.5%または87.0%の間の相同性を有する、請求項1または2記載の方法。
- 前記公知のHA1可変領域ポリペプチドが、誘発株HA1可変領域ポリペプチドに少なくとも70%の相同性であって、87.0%、86.5%、86.0%、85.5%、85.0%、84.5%、84.0%、83.5%、83.0%、82.5%、82.0%、81.5%、81.0%、80.5%、80.0%、79.5%、79.0%、78.5%、78.0%、77.5%、77.0%、76.5%、76.0%、75.5%、75.0%、74.5%、74.0%、73.5%、73.0%、72.5%、72.0%、71.5%または71.0%より低い相同性を有する、請求項3記載の植物で作成されたAIVワクチン。
- 前記公知のHA1可変領域ポリペプチドが、誘発株HA1可変領域ポリペプチドに約70%ないし約71.0%、71.5%、72.0%、72.5%、73.0%、73.5%、74.0%、74.5%、75.0%、75.5%、76.0%、76.5%、77.0%、77.5%、78.0%、78.5%、79.0%、79.5%、80.0%、80.5%、81.0%、81.5%、82.0%、82.5%、83.0%、83.5%、84.0%、84.5%、85.0%、85.5%、86.0%、86.5%または87.0%の間の相同性を有する、請求項3記載の植物で作成されたAIVワクチン。
- 前記公知のHA1可変領域ポリペプチドが、誘発株HA1可変領域ポリペプチドに70%ないし71.0%、71.5%、72.0%、72.5%、73.0%、73.5%、74.0%、74.5%、75.0%、75.5%、76.0%、76.5%、77.0%、77.5%、78.0%、78.5%、79.0%、79.5%、80.0%、80.5%、81.0%、81.5%、82.0%、82.5%、83.0%、83.5%、84.0%、84.5%、85.0%、85.5%、86.0%、86.5%または87.0%の間の相同性を有する、請求項3記載の植物で作成されたAIVワクチン。
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