JP5992337B2 - インフルエンザ核酸分子及びそれから作製したワクチン - Google Patents
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Description
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アメリカ疾病管理予防センターが一般に奨励する「インフルエンザ予防接種(flu shot)」は通常3種類の死菌/不活化インフルエンザウイルス、すなわち1つのA(H3N2)ウイルス、1つのA(H1N1)ウイルス、及び1つのBウイルスを含む。そのため、サブタイプの予測及びそのサブタイプに対する特異的ワクチンの利用可能性によりワクチン接種が制限されていることは明らかである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
以下からなる群から選択される1又は複数の核酸配列を含む単離された核酸分子:
a)以下からなる群から選択される:配列番号1、配列番号1に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号1の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号1の断片に95%相同な核酸配列;
b)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号3、配列番号3に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号3の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号3の断片に95%相同な核酸配列;
c)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号6、配列番号6に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号6の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号6の断片に95%相同な核酸配列;
d)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号9、配列番号9に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号9の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号9の断片に95%相同な核酸配列;
e)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号11、配列番号11に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号11の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号11の断片に95%相同な核酸配列;
f)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号13、配列番号13に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号13の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号13の断片に95%相同な核酸配列;並びに
g)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号15、配列番号15に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号15の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号15の断片に95%相同な核酸配列。
(項目2)
配列番号1、配列番号3、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号13、及び配列番号15からなる群から選択される核酸配列を含む、項目1に記載の単離された核酸分子。
(項目3)
配列番号1に95%相同な核酸配列、配列番号3に95%相同な核酸配列、配列番号6に95%相同な核酸配列、配列番号9に95%相同な核酸配列、配列番号11に95%相同な核酸配列、配列番号13に95%相同な核酸配列、及び配列番号15に95%相同な核酸配列からなる群から選択される核酸配列を含む、項目1に記載の単離された核酸分子。
(項目4)
配列番号1に98%相同な核酸配列、配列番号3に98%相同な核酸配列、配列番号6に98%相同な核酸配列、配列番号9に98%相同な核酸配列、配列番号11に98%相同な核酸配列、配列番号13に98%相同な核酸配列、及び配列番号15に98%相同な核酸配列からなる群から選択される核酸配列を含む、項目1に記載の単離された核酸分子。
(項目5)
配列番号1、配列番号6、配列番号9、配列番号13、及び配列番号15からなる群から選択される核酸配列並びにIgEリーダー配列をコードする核酸配列を含む、項目1に記載の単離された核酸分子。
(項目6)
調節エレメントに作動可能に連結された項目1に記載の核酸配列を含む発現ベクター。
(項目7)
ヒト細胞中で機能的である調節エレメントに作動可能に連結された項目1に記載の核酸配列を含む発現ベクター。
(項目8)
前記発現ベクターがプラスミドである、項目7に記載の発現ベクター。
(項目9)
前記発現ベクターがpGX2009である、項目8に記載の発現ベクター。
(項目10)
以下のa)及びb)を含む組成物:
a)以下からなる群から選択される1又は複数の核酸配列を含む複数の1又は複数の核酸分子:
i)以下からなる群から選択される:配列番号1、配列番号1に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号1の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号1の断片に95%相同な核酸配列;
ii)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号3、配列番号3に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号3の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号3の断片に95%相同な核酸配列;
iii)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号6、配列番号6に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号6の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号6の断片に95%相同な核酸配列;
iv)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号9、配列番号9に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号9の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号9の断片に95%相同な核酸配列;
v)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号11、配列番号11に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号11の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号11の断片に95%相同な核酸配列;
vi)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号13、配列番号13に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号13の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号13の断片に95%相同な核酸配列;並びに
vii)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号15、配列番号15に95%相同な核酸配列;少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号15の断片、及び少なくとも60個のヌクレオチドを含む配列番号15の断片に95%相同な核酸配列;並びに
b)以下の1又は複数からなる群から選択される1又は複数のタンパク質をコードする1又は複数の付加的核酸配列:インフルエンザAヘマグルチニンH1、インフルエンザAヘマグルチニンH2、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザA H4 インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザA N1...インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH8、インフルエンザAヘマグルチニンH9、インフルエンザAヘマグルチニンH10、インフルエンザAヘマグルチニンH11、インフルエンザAヘマグルチニンH12、インフルエンザA H13 インフルエンザAヘマグルチニンH14、インフルエンザAヘマグルチニンH15、インフルエンザAヘマグルチニンH16、インフルエンザAノイラミニダーゼN1、インフルエンザAノイラミニダーゼN2、インフルエンザAノイラミニダーゼN3、インフルエンザAノイラミニダーゼN4、インフルエンザAノイラミニダーゼN5、インフルエンザAノイラミニダーゼN6、インフルエンザAノイラミニダーゼN7、インフルエンザAノイラミニダーゼN8、インフルエンザAノイラミニダーゼN9、インフルエンザBヘマグルチニン、及びインフルエンザBノイラミニダーゼ。
(項目11)
前記1又は複数の付加的核酸配列が、a)に記載の複数の核酸分子とは異なる複数の1又は複数の核酸分子上に存在する、項目10に記載の組成物。
(項目12)
前記a)に記載の複数の核酸分子が、配列番号1、配列番号3、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号13、及び配列番号15からなる群から選択される1又は複数の核酸配列を含む、項目10に記載の組成物。
(項目13)
前記a)に記載の複数の核酸分子が、配列番号1に95%相同な核酸配列、配列番号3に95%相同な核酸配列、配列番号6に95%相同な核酸配列、配列番号9に95%相同な核酸配列、配列番号11に95%相同な核酸配列、配列番号13に95%相同な核酸配列、及び配列番号15に95%相同な核酸配列からなる群から選択される1又は複数の核酸配列を含む、項目10に記載の組成物。
(項目14)
前記a)に記載の複数の核酸分子が、配列番号1に98%相同な核酸配列、配列番号3に98%相同な核酸配列、配列番号6に98%相同な核酸配列、配列番号9に98%相同な核酸配列、配列番号11に98%相同な核酸配列、配列番号13に98%相同な核酸配列、及び配列番号15に98%相同な核酸配列からなる群から選択される1又は複数の核酸配列を含む、項目10に記載の組成物。
(項目15)
前記a)及びb)に記載の核酸配列がそれぞれ調節エレメントに作動可能に連結されている、項目10に記載の組成物。
(項目16)
前記a及びb)に記載の核酸配列がそれぞれ、ヒト細胞中で機能的である調節エレメントに作動可能に連結されている、項目10に記載の組成物。
(項目17)
前記a)及びb)に記載の核酸配列が、1又は複数の発現ベクターの一部である、項目10に記載の組成物。
(項目18)
前記1又は複数の発現ベクターがプラスミドである、項目10に記載の組成物。
(項目19)
pGX2009及び/又はpGX2006を含む、項目10に記載の組成物。
(項目20)
以下の1又は複数を含む、項目10に記載の組成物:
配列番号1を含む核酸配列;
配列番号6を含む核酸配列;
配列番号9を含む核酸配列;
配列番号13を含む核酸配列;
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする核酸配列;及び
インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする核酸配列。
(項目21)
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする前記核酸配列が配列番号21を含み、インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする前記核酸配列が配列番号23を含む、項目10に記載の組成物。
(項目22)
以下を含む項目20に記載の組成物:
配列番号9を含む核酸分子;
配列番号13を含む核酸分子;及び
配列番号23を含む核酸分子。
(項目23)
配列番号9を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号13を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号23を含む前記核酸分子がプラスミドである、
項目22に記載の組成物。
(項目24)
項目1に記載の核酸配列を含む核酸分子を個体に投与するステップを含む、免疫応答を惹起する方法。
(項目25)
項目10に記載の組成物を個体に投与するステップを含む、免疫応答を惹起する方法。
(項目26)
項目23に記載の組成物を個体に投与するステップを含む、免疫応答を惹起する方法。
(項目27)
ブタ起源ヒトインフルエンザA株による感染から個体を保護する方法であって、
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号1の断片、
配列番号1の断片に95%相同な核酸配列;
配列番号9、
配列番号9に95%相同な核酸配列;
配列番号9の断片、及び
配列番号9の断片に95%相同な核酸配列;
からなる群から選択される核酸配列を含む核酸分子を予防有効量で前記個体に投与するステップを含み、
前記核酸配列が前記個体の細胞中で発現され、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記タンパク質に対する免疫応答が惹起される、方法。
(項目28)
ブタ起源ヒトインフルエンザA株による感染から個体を保護する方法であって、
a)以下からなる群から選択される第1の核酸配列:
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号1の断片、
配列番号1の断片に95%相同な核酸配列;
配列番号9、
配列番号9に95%相同な核酸配列;
配列番号9の断片、及び
配列番号9の断片に95%相同な核酸配列;並びに
b)以下の1又は複数からなる群から選択される1又は複数のタンパク質をコードする1又は複数の付加的核酸配列:インフルエンザAヘマグルチニンH1、インフルエンザAヘマグルチニンH2、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザA H4 インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザA N1...インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH8、インフルエンザAヘマグルチニンH9、インフルエンザAヘマグルチニンH10、インフルエンザAヘマグルチニンH11、インフルエンザAヘマグルチニンH12、インフルエンザA H13 インフルエンザAヘマグルチニンH14、インフルエンザAヘマグルチニンH15、インフルエンザAヘマグルチニンH16、インフルエンザAノイラミニダーゼN1、インフルエンザAノイラミニダーゼN2、インフルエンザAノイラミニダーゼN3、インフルエンザAノイラミニダーゼN4、インフルエンザAノイラミニダーゼN5、インフルエンザAノイラミニダーゼN6、インフルエンザAノイラミニダーゼN7、インフルエンザAノイラミニダーゼN8、インフルエンザAノイラミニダーゼN9、インフルエンザBヘマグルチニン、及びインフルエンザBノイラミニダーゼ;
を含む予防有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、
前記第1の核酸配列が前記個体の細胞中で発現され、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記第1のタンパク質に対する免疫応答が惹起され、前記1又は複数の付加的核酸配列が前記個体の細胞中で発現され、前記1又は複数の第2のタンパク質に対する免疫応答が惹起される、方法。
(項目29)
前記組成物が以下の1又は複数を含む、項目28に記載の方法:
配列番号1を含む核酸配列;
配列番号9を含む核酸配列;
配列番号13を含む核酸配列;
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする核酸配列;及び
インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする核酸配列。
(項目30)
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする前記核酸配列が配列番号21を含み、インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする前記核酸配列が配列番号23を含む、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記組成物が以下の1又は複数を含む、項目28に記載の方法:
配列番号9を含む核酸分子;
配列番号13を含む核酸分子;及び
配列番号23を含む核酸分子。
(項目32)
配列番号9を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号13を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号23を含む前記核酸分子がプラスミドである
項目31に記載の方法。
(項目33)
ブタ起源ヒトインフルエンザA株に感染した個体を処置する方法であって、
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号1の断片、
配列番号1の断片に95%相同な核酸配列;
配列番号9、
配列番号9に95%相同な核酸配列;
配列番号9の断片、及び
配列番号9の断片に95%相同な核酸配列;
からなる群から選択される核酸配列を含む治療有効量の核酸分子を前記個体に投与するステップを含み、
前記核酸配列が前記個体の細胞中で発現され、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記タンパク質に対する免疫応答が惹起される、方法。
(項目34)
ブタ起源ヒトインフルエンザA株に感染した個体を処置する方法であって、
a)以下からなる群から選択される第1の核酸配列:
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号1の断片、
配列番号1の断片に95%相同な核酸配列;
配列番号9、
配列番号9に95%相同な核酸配列;
配列番号9の断片、及び
配列番号9の断片に95%相同な核酸配列;並びに
b)以下の1又は複数からなる群から選択される1又は複数のタンパク質をコードする1又は複数の付加的核酸配列:インフルエンザAヘマグルチニンH1、インフルエンザAヘマグルチニンH2、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザA H4 インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザA N1...インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH8、インフルエンザAヘマグルチニンH9、インフルエンザAヘマグルチニンH10、インフルエンザAヘマグルチニンH11、インフルエンザAヘマグルチニンH12、インフルエンザA H13 インフルエンザAヘマグルチニンH14、インフルエンザAヘマグルチニンH15、インフルエンザAヘマグルチニンH16、インフルエンザAノイラミニダーゼN1、インフルエンザAノイラミニダーゼN2、インフルエンザAノイラミニダーゼN3、インフルエンザAノイラミニダーゼN4、インフルエンザAノイラミニダーゼN5、インフルエンザAノイラミニダーゼN6、インフルエンザAノイラミニダーゼN7、インフルエンザAノイラミニダーゼN8、インフルエンザAノイラミニダーゼN9、インフルエンザBヘマグルチニン、及びインフルエンザBノイラミニダーゼ;
を含む治療有効量の組成物を前記個体に投与するステップを含み、
前記第1の核酸配列が前記個体の細胞中で発現され、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記第1のタンパク質に対する免疫応答が惹起され、前記1又は複数の付加的核酸配列が前記個体の細胞中で発現され、前記1又は複数の第2のタンパク質に対する免疫応答が惹起される、方法。
(項目35)
前記組成物が以下の1又は複数を含む、項目34に記載の方法:
配列番号1を含む核酸配列;
配列番号9を含む核酸配列;
配列番号13を含む核酸配列;
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする核酸配列;及び
インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする核酸配列。
(項目36)
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする前記核酸配列が配列番号21を含み、インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする前記核酸配列が配列番号23を含む、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記組成物が以下の1又は複数を含む、項目34に記載の方法:
配列番号9を含む核酸分子;
配列番号13を含む核酸分子;及び
配列番号23を含む核酸分子。
(項目38)
配列番号9を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号13を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号23を含む前記核酸分子がプラスミドである、
項目37に記載の方法。
C>G 241 CMVプロモーター中
C>T 1942 骨格、ウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル(bGHポリA)の下流
A>− 2876 骨格、カナマイシン遺伝子の下流
C>T 3277 pUC複製起点(Ori)多コピー変異中(Nucleic Acid Research 1985参照)
G>C 3753 RNASeH部位の上流のpUC Oriの末端中
塩基対2、3、及び4は、CMVプロモーター上流の骨格中でACTからCTGに変化している。
1.定義
本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではない。本明細書及び特許請求の範囲において、文脈で明らかに複数であると指定されない限り、単数形は複数形を包含する。
a.アジュバント
本発明において、「アジュバント」とは、後述するDNAプラスミド及びコード核酸配列によりコードされる抗原の免疫原性を高めるために本明細書に記載のDNAプラスミドワクチンに添加される任意の分子を意味する。
b.抗体
本発明において、「抗体」とは、IgG、IgM、IgA、IgD、又はIgEクラスの抗体、又は断片、又はその断片若しくは派生物、例えばFab、F(Ab’)2、Fd、及び単鎖抗体、二特異性抗体、二重特異性抗体、二機能性抗体、並びにその派生物を意味する。抗体は、所望のエピトープ又はそれに由来する配列に十分な結合特異性を示す、哺乳動物の血清サンプルから単離された抗体、ポリクローナル抗体、アフィニティー精製抗体、又はその混合物であってよい。
c.コード配列
本発明において、「コード配列」又は「コード核酸」とは、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸(RNA又はDNA分子)を意味する。コード配列は更に、核酸が投与される個体又は哺乳動物の細胞内での発現を方向付けることができるプロモーターやポリアデニル化シグナル等の調節エレメントに作動可能に連結された開始シグナル及び終止シグナルを含んでもよい。
d.相補体
本発明において、「相補体(complement)」又は「相補的」とは、核酸分子のヌクレオチド又はヌクレオチドアナログ間におけるワトソン・クリック(例えばA−T/U及びC−G)又はフーグスティーン塩基対を形成できる核酸を意味する。
e.コンセンサス又はコンセンサス配列
本発明において、「コンセンサス」又は「コンセンサス配列」とは、特定のインフルエンザ抗原の複数のサブタイプのアラインメント分析に基づくポリペプチド配列を意味する。コンセンサスポリペプチド配列をコードする核酸配列が作製され得る。コンセンサス配列を含むタンパク質及び/又はそのようなタンパクをコードする核酸分子を含むワクチンを用いて、特定のインフルエンザ抗原の複数のサブタイプ又は血清型に対する幅広い免疫を惹起することができる。コンセンサスインフルエンザ抗原には、例えばコンセンサスH1、コンセンサスH2等のインフルエンザAのコンセンサス赤血球凝集素アミノ酸配列、又はインフルエンザBのコンセンサス赤血球凝集素アミノ酸配列が含まれ得る。
f.定電流
本発明において、「定電流」とは、組織又は前記組織を規定する細胞が、同じ組織に送出される電気パルスの期間中に受ける電流を意味する。電気パルスは本明細書に記載の電気穿孔装置によって送出される。本明細書に記載の電気穿孔装置はフィードバック要素を有し、好ましくは即時的フィードバックを有するため、この電流は、電気パルス存続期間中、前記組織中で一定のアンペア数である。フィードバック要素により、パルス期間中の組織(又は細胞)の抵抗を測定することができ、電気穿孔装置が電気パルス(マイクロ秒のオーダー)中に同じ組織中及びパルス間での電流が一定になるように電気エネルギー出力を変化させる(例えば電圧を上げる)ことが可能になる。いくつかの実施形態では、フィードバック要素はコントローラーを含む。
g.電流フィードバック又はフィードバック
「電流フィードバック」又は「フィードバック」は同じ意味で使用することができ、電極間で組織中の電流を測定すること及びそれに基づいて電流を一定レベルに維持するためにEP装置から送出されるエネルギー出力を変化させることを含む、所定の電気穿孔装置の能動的な応答を意味する。この一定レベルは、パルスシーケンス又は電気処置の開始前に、ユーザーにより予め設定される。フィードバックは、電気穿孔装置の電気穿孔コンポーネント、例えばコントローラーにより達成することができ、電気穿孔装置の電気回路が、電極間の組織中の電流を連続的に監視し、監視された電流(すなわち組織内の電流)を予め設定された電流と比較し、監視される電流が予め設定されたレベルに維持されるように連続的にエネルギー出力を調整することができる。フィードバックループは、アナログ閉ループフィードバックであるので、即時的であり得る。
h.分散電流
本発明において、「分散電流(decentralized current)」とは、本明細書に記載されている電気穿孔装置の種々の針電極アレイから送られる電流のパターンであって、パターンが、電気穿孔されている組織の任意の領域において電気穿孔関連熱ストレスの発生を最小化するか好ましくは除去するものを意味する。
i.電気穿孔
本発明において同じ意味で使用されている「電気穿孔」、「電気透過処理(electro−permeabilization)」、又は「動電促進(electro−kinetic enhancement)」(「EP」)は、生体膜中に微視的経路(細孔)を誘発するための膜貫通電場パルスの使用を意味する。それらの存在により、プラスミド、オリゴヌクレオチド、siRNA、薬、イオン、水等の生体分子が細胞膜の一方の側から他方の側へ通過することが可能となる。
j.フィードバック機構
本発明において、「フィードバック機構」とは、ソフトウェア又はハードウェア(又はファームウェア)のいずれかによって実行されるロセスであって、所望の組織のインピーダンス(エネルギーパルス送出の前、間、及び/又は後)を受け取り、予め設定された値(好ましくは電流)と比較し、送出されるエネルギーパルスを予め設定された値に調整するプロセスを意味する。フィードバック機構はアナログ閉ループ回路によって実行され得る。
k.断片
本発明において、核酸配列との関連における「断片」とは、例えばインフルエンザAのH1赤血球凝集素、インフルエンザAのH2赤血球凝集素、インフルエンザBの赤血球凝集素等の全長野生型株インフルエンザ抗原と交差反応する哺乳動物において免疫応答を誘発できるポリペプチドをコードする核酸配列又はその一部を意味する。断片は、配列番号1、3、6、9、11 13、及び15を初めとするコンセンサスアミノ酸配列をコードする種々のヌクレオチド配列及びそのような配列を含むコンストラクトの少なくとも1つ、から選択されるDNA断片であり得る。DNA断片は、IgE又はIgG配列等の免疫グロブリンリーダーのコード配列を含み得る。DNA断片の長さは、ヌクレオチド30個以上、45個以上、60個以上、75個以上、90個以上、120個以上、150個以上、180個以上、210個以上、240個以上、270個以上、300個以上、360個以上、420個以上、480個以上、540個以上、600個以上、660個以上、720個以上、780個以上、840個以上、900個以上、960個以上、1020個以上、1080個以上、1140個以上、1200個以上、1260個以上、1320個以上、1380個以上、1440個以上、1500個以上、1560個以上、1620個以上、1680個以上、1740個以上、1800個以上、1860個以上、1820個以上、1880個以上、1940個以上、2000個以上、2600個以上、2700個以上、2800個以上、2900個以上、2910個以上、2920個以上、2930個以上、2931個以上、2932個以上、2933個以上、2934個以上、2935個以上、2936個以上、2937個以上、又は2938個以上であり得る。DNA断片は、ヌクレオチド10個未満、20個未満、30個未満、40個未満、50個未満、60個未満、75個未満、90個未満、120個未満、150個未満、180個未満、210個未満、240個未満、270個未満、300個未満、360個未満、420個未満、480個未満、540個未満、600個未満、660個未満、720個未満、780個未満、840個未満、900個未満、960個未満、1020個未満、1080個未満、1140個未満、1200個未満、1260個未満、1320個未満、1380個未満、1440個未満、1500個未満、1560個未満、1620個未満、1680個未満、又はヌクレオチド1740個未満、1800個未満、1860個未満、1820個未満、1880個未満、1940個未満、2000個未満、2600個未満、2700個未満、2800個未満、2900個未満、2910個未満、2920個未満、2930個未満、2931個未満、2932個未満、2933個未満、2934個未満、2935個未満、2936個未満、2937個未満、又は2938個未満であり得る。
l.遺伝子コンストラクト
本発明において、「遺伝子コンストラクト」という用語は、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むDNA又はRNA分子を指す。コード配列には、核酸分子が投与される個体の細胞中での発現を方向付けることができるプロモーター、ポリアデニル化シグナル等の調節エレメントに作動可能に連結された開始及び終止シグナルが含まれる。本発明において、「発現可能な形態」という用語は、個体の細胞中に存在するときにコード配列が発現されるようにタンパク質をコードするコード配列に作動可能に連結された必須調節エレメントを含む遺伝子コンストラクトを指す。
m.同一
本発明において、2つ以上の核酸又はポリペプチド配列の文脈における「同一」又は「同一性」とは、特定の領域にわたり同じである特定のパーセンテージの残基を有する配列を意味する。パーセンテージは、2つの配列を最適に整列させ、特定の領域にわたり2つの配列を比較し、両方の配列中で残基が同一である位置の数を決定して、一致する位置の数を得、一致する位置の数をその特定領域中の全ての位置の数で割り、その結果に100を掛けて配列同一性のパーセンテージを得ることにより計算することができる。2つの配列の長さが異なる場合又はアラインメントにより1又は複数の付着末端(staggered end)が生じて特定の比較領域に単一配列のみが含まれる場合、単一配列の残基は計算の分母には含めるが分子には含めない。DNAとRNAを比較する場合、チミン(T)及びウラシル(U)は同等であると見なすことができる。同一性は、手作業で行ってもよく、BLAST、BLAST2.0等のコンピューター配列アルゴリズムを用いて行ってもよい。
n.インピーダンス
「インピーダンス」は、フィードバック機構を議論する時に使用され得、オームの法則に従って電流値に変換することができ、したがって、予め設定された電流との比較を可能にする。
o.免疫応答
本発明において、「免疫応答」とは、インフルエンザ赤血球凝集素コンセンサス抗原等の抗原の導入に応答した、宿主免疫系(例えば哺乳動物の免疫系)の活性化を意味する。免疫応答は、細胞性応答の形態であってもよく、体液性応答の形態であってもよく、両方であってもよい。
p.核酸
本発明において、「核酸」又は「オリゴヌクレオチド」又は「ポリヌクレオチド」とは、互いに共有結合した少なくとも2つのヌクレオチドを意味する。一本鎖の記述によって相補鎖の配列も定義される。したがって、核酸は、記述されている一本鎖の相補鎖も包含する。所与の核酸と同じ目的に核酸の多くのバリアントを用いることができる。したがって、核酸は、実質的に同一の核酸及びその相補体も包含する。一本鎖は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で標的配列にハイブリダイズできるプローブを提供する。したがって、核酸は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするプローブも包含する。
q.作動可能に連結された
本発明において、「作動可能に連結された(operably linked)」とは、空間的に関係する(spatially connected)プロモーターの制御下における遺伝子の発現を意味する。プロモーターは、その制御下にある遺伝子の5’(上流)に位置してもよく、3’(下流)に位置してもよい。プロモーターと遺伝子の距離は、プロモーターが由来する遺伝子中におけるプロモーターとそれが制御する遺伝子との間の距離とほぼ同じであり得る。当該技術分野で公知のように、この距離はプロモーター機能を消失させることなく変えることができる。
r.プロモーター
本発明において、「プロモーター」とは、細胞中での核酸の発現を付与、活性化、又は促進できる合成又は天然由来分子を意味する。プロモーターは発現を更に促進する並びに/又は空間的発現及び/若しくはその一時的発現を変化させる1又は複数の特定の転写制御配列を含み得る。プロモーターは更に、転写開始部位から数万塩基対も離れて位置し得る遠位性のエンハンサー又は抑制エレメントを含んでもよい。プロモーターは、ウイルス、細菌、真菌、植物、昆虫、動物等を起源とし得る。プロモーターによる遺伝子構成要素の発現制御は、構成的であってもよく、発現が起こる細胞、組織、又は臓器に関して異なってもよく、発現の起こる発生段階に関して異なってもよく、生理的ストレス、病原体、金属イオン、誘発剤等の外部刺激に応じて異なってもよい。プロモーターの代表的な例としては、バクテリオファージT7プロモーター、バクテリオファージT3プロモーター、SP6プロモーター、lacオペレータープロモーター、tacプロモーター、SV40後期プロモーター、SV40初期プロモーター、RSV−LTRプロモーター、CMV IEプロモーター、SV40初期プロモーター又はSV40後期プロモーター 及びCMV IEプロモーターが含まれる。
s.ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件
本発明において、「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」とは、核酸複合混合物中におけるように、第1の核酸配列(例えばプローブ)が第2の核酸配列(例えば標的)にハイブリダイズする条件を意味する。ストリンジェントな条件は配列に依存し、環境によって異なる。ストリンジェントな条件は、所定のイオン強度pHでの特定の配列の熱融解温度(Tm)より約5〜10℃低くなるように選択され得る。Tmは、(所定のイオン強度、pH、及び核酸濃度下において)標的に相補的なプローブの50%が平衡状態で標的配列にハイブリダイズする温度であり得る(標的配列は過剰に存在するので、Tmにおいて、平衡時にプローブの50%が占有される)。ストリンジェントな条件は、pH7.0〜8.3で塩濃度が約1.0Mナトリウムイオン未満、例えば約0.01〜1.0Mナトリウムイオン濃度(又は別の塩)、温度が、短いプローブ(例えば約10〜50ヌクレオチド)で少なくとも約30℃、長いプローブ(例えば約50ヌクレオチド超)で少なくとも約60℃である条件であり得る。ストリンジェントな条件はまた、ホルムアミド等の不安定化剤の添加によって達成されてもよい。選択的又は特異的なハイブリダイゼーションでは、陽性シグナルは、バックグラウンドのハイブリダイゼーションの少なくとも2〜10倍であり得る。例示的なストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は以下を含む:50%ホルムアミド、5×SSC、及び1%SDS、42℃でインキュベート又は5×SSC、1%SDS、65℃でインキュベート、0.2×SSCで洗浄、並びに65℃で0.1%SDS。
t.実質的に相補的
本発明において、「実質的に相補的」とは、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、180、270、360、450、540、630、720、810、900、990、1080、1170、1260、1350、1440、1530、1620、1710、1800、1890、1980、2070、又はそれ以上のヌクレオチド又はアミノ酸領域にわたって第1の配列が第2の配列の相補体に少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%同一であることあるいは2つの配列がストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズすることを意味する。
u.実質的に同一
本発明において、「実質的に同一」とは、第1の配列が第2の配列の相補体に実質的に相補的である場合、第1及び第2の配列が、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、180、270、360、450、540、630、720、810、900、990、1080、1170、1260、1350、1440、1530、1620、1710、1800、1890、1980、2070、又はそれ以上のヌクレオチド若しくはアミノ酸領域にわたって、又は核酸に関して、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%同一であることを意味する。
v.サブタイプ又は血清型
本発明において、「サブタイプ」又は「血清型」は同じ意味で使用されており、インフルエンザウイルスに関して、インフルエンザウイルスの遺伝的バリアントを意味し、1つのサブタイプは免疫系によって異なるサブタイプとは別に認識される。
w.バリアント
本発明において、核酸と関連して使用される「バリアント」とは、(i)参照されているヌクレオチド配列の一部又は断片;(ii)参照されているヌクレオチド配列又はその一部の相補体;(iii)参照されている核酸又はその相補体と実質的に同一な核酸;又は(iv)参照されている核酸、その相補体、若しくはそれと実質的に同一な配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸を意味する。
x.ベクター
本発明において、「ベクター」とは、複製起点を含む核酸配列を意味する。ベクターは、ベクター、バクテリオファージ、バクテリア人工染色体、又は酵母人工染色体であり得る。ベクターはDNA又はRNAベクターであり得る。ベクターは自己複製染色体外ベクターであってよく、好ましくはDNAプラスミドである。
2.インフルエンザ抗原
本発明は、哺乳動物において1又は複数のインフルエンザ血清型に対する免疫応答を誘発することができる抗原を提供する。この抗原は、哺乳動物において、1又は複数のインフルエンザ血清型に対する、例えば2009H1N1ブタ起源インフルエンザ等の1又は複数のパンデミック株に対する、免疫応答を誘発することができる。抗原は、哺乳動物において、1又は複数のインフルエンザ血清型に対する、例えばブタ由来ヒトインフルエンザの1又は複数の株に対する、免疫応答を誘発することができる。抗原は、抗インフルエンザ免疫応答を惹起できる免疫原としてそれらを特に効果的にするエピトープを含み得る。
3.遺伝子コンストラクト及びプラスミド
赤血球凝集素抗原をコードする核酸配列を含み得る遺伝子コンストラクトを提供する。遺伝子コンストラクトは、赤血球凝集素抗原をコードする核酸を含む機能性染色体外分子として細胞中に存在し得る。赤血球凝集素抗原をコードする核酸を含む遺伝子コンストラクトは、セントロメアを含む線状ミニ染色体、テロマー、又はプラスミド若しくはコスミドであり得る。
4.医薬組成物
約1ナノグラム〜約10mgのDNAを含む本発明に係る医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、1)少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、若しくは100ナノグラム、又は少なくとも1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895.900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995、若しくは1000マイクログラム、又は少なくとも1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、若しくは10mg、又はそれ以上から、2)15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、若しくは100ナノグラムまで、又は1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895.900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995、若しくは1000マイクログラムまで、又は1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、若しくは10mgまでを含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、約5ナノグラムから約10mgのDNAを含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、約25ナノグラム〜約5mgのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約50ナノグラム〜約1mgのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約0.1〜約500マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約1〜約350マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約5〜約250マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約10〜約200マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約15〜約150マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約20〜約100マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約25〜約75マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約30〜約50マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約35〜約40マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約100〜約200マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約10〜約100マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約20〜約80マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約25〜約60マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約30ナノグラム〜約50マイクログラムのDNAを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約35ナノグラム〜約45マイクログラムのDNAを含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は約0.1〜約500マイクログラムのDNAを含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は約1〜約350マイクログラムのDNAを含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は約25〜約250マイクログラムのDNAを含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は約100〜約200マイクログラムのDNAを含む。
5.送達方法
インフルエンザウイルス感染に対する免疫応答を惹起し得る特に効果的な免疫原とするためのエピトープを含む赤血球凝集素抗原の遺伝子コンストラクト及びタンパク質を提供するための医薬製剤、好ましくはワクチンを送達する方法を提供する。ワクチン送達方法は又はワクチン接種方法は、治療的及び/又は予防的免疫応答を惹起するようになされ得る。ワクチン接種プロセスは、哺乳動物において、2009ブタ起源H1N1等のH1N1血清型、又は他の季節性及び/若しくはパンデミックの種類を含む複数のインフルエンザサブタイプに対する免疫応答を生じさせることができる。ワクチンは、哺乳動物の免疫系の活性を調節して免疫応答を高めるように個体へと送達され得る。ワクチンの送達は、細胞中で発現されて細胞表面(この上で免疫系に認識されて細胞性、体液性、又は細胞性及び体液性の応答を惹起する)に送達される核酸分子としてのHA抗原のトランスフェクションであり得る。ワクチンの送達を用いて、本明細書に記載のワクチンを哺乳動物に投与することにより、哺乳動物において複数のインフルエンザウイルスに対する免疫応答を惹起又は誘発することができる。
a.併用処置
医薬組成物、好ましくは、ワクチンは、1又は複数の他のインフルエンザタンパク質又は以下をコードする遺伝子と組み合わせて投与され得る:インフルエンザAのH1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15、H16、N1、N2、N3、N4、N5、N6、N7、N8、N9、インフルエンザBの赤血球凝集素、及びノイラミダーゼ。ワクチンは、アジュバントをコードする遺伝子又はタンパク質と組み合わせて投与され得、アジュバントとしては以下が含まれ得る:α−インターフェロン(IFN−α)、β−インターフェロン(IFN−β)、γ−インターフェロン、IL−12、IL−15、IL−28、CTACK、TECK、血小板由来成長因子(PDGF)、TNFα、TNFβ、GM−CSF、上皮成長因子(EGF)、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−12、IL−18、MCP−1、MIP−1a、MIP−1p、IL−8、RANTES、L−セレクチン、P−セレクチン、E−セレクチン、CD34、GlyCAM−1、MadCAM−1、LFA−1、VLA−1、Mac−1、pl50.95、PECAM、ICAM−1、ICAM−2、ICAM−3、CD2、LFA−3、M−CSF、G−CSF、IL−4、変異体形態のIL−18、CD40、CD40L、血管成長因子、線維芽細胞成長因子、IL−7、神経成長因子、血管内皮成長因子、Fas、TNF受容体、Flt、Apo−1、p55、WSL−1、DR3、TRAMP、Apo−3、AIR、LARD、NGRF、DR4、DR5、KILLER、TRAIL−R2、TRICK2、DR6、カスパーゼICE、Fos、c−jun、Sp−1、Ap−1、Ap−2、p38、p65Rel、MyD88、IRAK、TRAF6、IkB、不活性NIK、SAP K、SAP−1、JNK、インターフェロン応答遺伝子、NFkB、Bax、TRAIL、TRAILrec、TRAILrecDRC5、TRAIL−R3、TRAIL−R4、RANK、RANKリガンド、Ox40、Ox40リガンド、NKG2D、MICA、MICB、NKG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2E、NKG2F、TAP1、又はTAP2、又はその機能的断片。
b.投与経路
ワクチンは、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入、頬側投与、胸膜内、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内くも膜下腔内、及び関節内、又はその組合せを含む種々の経路で投与され得る。獣医用途では、組成物は、通常の獣医学的実務に従う好適で許容可能な製剤として投与され得る。獣医は、特定の動物に最も適した投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。ワクチンは、従来の注射器、無針注射装置、「微粒子銃遺伝子銃(microprojectile bombardment gone gun)」、又は他の物理的方法、例えば電気穿孔(「EP」)、「流体力学的方法」、又は超音波により投与され得る。
c.電気穿孔
ワクチンのプラスミドの電気穿孔によるワクチン投与は、細胞膜に可逆的な孔を形成させるのに効果的なエネルギーパルスを哺乳動物の所望の組織に送出するように構成することができる電気穿孔装置を用いて達成され得、好ましくは、エネルギーパルスはユーザーにより入力された予め設定された電流に近い定電流である。電気穿孔装置は、電気穿孔コンポーネント及び電極アセンブリー又はハンドルアセンブリーを含み得る。電気穿孔コンポーネントには、コントローラー、定波形ジェネレーター、インピーダンステスター、波形ロガー、入力要素、状態報告要素、通信ポート、メモリーコンポーネント、電源、及びパワースイッチを含む電気穿孔装置の種々の要素の1又は複数が含まれ得る。電気穿孔は、プラスミドによる細胞のトランスフェクションを容易化する生体内電気穿孔装置、例えばCELLECTRA(登録商標) EPシステム(VGXファーマシューティカルズ社製、ペンシルベニア州ブルーベル)又はElgenエレクトロポレーター(ジェネトロニクス社(Genetronics)製、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて達成され得る。
d.ワクチンの製造方法
本明細書に記載のDNAワクチンを含むDNAプラスミドの調製方法を提供する。DNAプラスミドは、哺乳動物用発現プラスミド中への最後のサブクローニングステップ後、当該技術分野で公知の方法を用いて大規模発酵タンク中の細胞培養液への接種に使用することができる。
pGX2009(pH1HA09)−2009H1N1インフルエンザ(ブタインフルエンザ)赤血球凝集素抗原をコードするプラスミド
pGX2009(H1HA09)の骨格は、サイトメガロウイルス最初期(CMV)プロモーターの制御下にある改変発現ベクターpVAX1(インビトロジェン社製、カリフォルニア州カールズバッド)である。元のpVAX1はインビトロジェン社から購入し(カタログ番号V260−20)、−20℃に維持した。前述のとおり、配列分析により、pGX2009の骨格として使用するpVAX1の配列とインビトロジェン社から入手可能なpVAX1配列との間の差を明らかにした。差は前述の通りである。
インフルエンザpGX2009免疫化フェレットのA/Mexico/InDRE4487/2009暴露
暴露実験は、インフルエンザの好ましいモデルであるフェレットを用いて行った。フェレットをプラスミドpGX2009を用いて免疫化した。
期間:18週間(暴露含む)
用量:.2mgプラスミド
プロトコール概要:フェレットをDNAワクチン群にランダムに割り振った。動物を実験0日目、28日目、及び56日目に免疫化した。承認されている麻酔プロトコールに従い、ケタミン/ミダゾラムカクテル、イソフルラン、又は同等物を用いて、動物に麻酔をかけ、インフルエンザDNAワクチンの組合せを用いて筋肉内(IM)へのワクチン接種を行った。第1群及び第2群は、CELLECTRA(登録商標)適応定電流電気穿孔(EP)装置を0.5Amp、52ミリ秒パルス、パルス間0.2sec、発火遅延4sec、合計3パルスで用いて、すぐに電気穿孔した。対照動物は未処置(naive)対照とした(プラスミドなし、EPなし)。フェレットは、ケージ中で麻酔から回復させ、24時間注意深く監視して確実に完全に回復させた。
Claims (53)
- 以下からなる群から選択される1又は複数の核酸配列を含む単離された核酸分子:
a)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号1、及び配列番号1に95%相同な核酸配列;
b)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号3、及び配列番号3に95%相同な核酸配列;
c)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号6、及び配列番号6に95%相同な核酸配列;
d)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号9、及び配列番号9に95%相同な核酸配列;
e)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号11、及び配列番号11に95%相同な核酸配列;
f)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号13、及び配列番号13に95%相同な核酸配列;並びに
g)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号15、及び配列番号15に95%相同な核酸配列。 - 配列番号1、配列番号3、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号13、及び配列番号15からなる群から選択される核酸配列を含む、請求項1に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号1に95%相同な核酸配列、配列番号3に95%相同な核酸配列、配列番号6に95%相同な核酸配列、配列番号9に95%相同な核酸配列、配列番号11に95%相同な核酸配列、配列番号13に95%相同な核酸配列、及び配列番号15に95%相同な核酸配列からなる群から選択される核酸配列を含む、請求項1に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号1に98%相同な核酸配列、配列番号3に98%相同な核酸配列、配列番号6に98%相同な核酸配列、配列番号9に98%相同な核酸配列、配列番号11に98%相
同な核酸配列、配列番号13に98%相同な核酸配列、及び配列番号15に98%相同な核酸配列からなる群から選択される核酸配列を含む、請求項1に記載の単離された核酸分子。 - 配列番号1、配列番号6、配列番号9、配列番号13、及び配列番号15からなる群から選択される核酸配列並びにIgEリーダー配列をコードする核酸配列を含む、請求項1に記載の単離された核酸分子。
- 調節エレメントに作動可能に連結された請求項1に記載の核酸配列を含む発現ベクター。
- ヒト細胞中で機能的である調節エレメントに作動可能に連結された請求項1に記載の核酸配列を含む発現ベクター。
- 前記発現ベクターがプラスミドである、請求項7に記載の発現ベクター。
- 前記発現ベクターが、配列番号5に示される核酸配列からなるヌクレオチドからなるpGX2009である、請求項8に記載の発現ベクター。
- 以下のa)及びb)を含む組成物:
a)以下からなる群から選択される1又は複数の核酸配列を含む1又は複数の核酸分子:
i)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号1、及び配列番号1に95%相同な核酸配列;
ii)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号3、及び配列番号3に95%相同な核酸配列;
iii)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号6、及び配列番号6に95%相同な核酸配列;
iv)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号9、及び配列番号9に95%相同な核酸配列;
v)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号11、及び配列番号11に95%相同な核酸配列;
vi)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号13、及び配列番号13に95%相同な核酸配列;並びに
vii)以下からなる群から選択される核酸配列:配列番号15、及び配列番号15に95%相同な核酸配列;並びに
b)以下の1又は複数からなる群から選択される1又は複数のタンパク質をコードする1又は複数の付加的核酸配列:インフルエンザAヘマグルチニンH1、インフルエンザAヘマグルチニンH2、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザAヘマグルチニンH4、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザA N1...インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH8、インフルエンザAヘマグルチニンH9、インフルエンザAヘマグルチニンH10、インフルエンザAヘマグルチニンH11、インフルエンザAヘマグルチニンH12、インフルエンザA H13 インフルエンザAヘマグルチニンH14、インフルエンザAヘマグルチニンH15、インフルエンザAヘマグルチニンH16、インフルエンザAノイラミニダーゼN1、インフルエンザAノイラミニダーゼN2、インフルエンザAノイラミニダーゼN3、インフルエンザAノイラミニダーゼN4、インフルエンザAノイラミニダーゼN5、インフルエンザAノイラミニダーゼN6、インフルエンザAノイラミニダーゼN7、インフルエンザAノイラミニダーゼN8、インフルエンザAノイラミニダーゼN9、インフルエンザBヘマグルチニン、及びインフルエンザBノイラミニダ
ーゼ。 - 前記1又は複数の付加的核酸配列が、a)に記載の1又は複数の核酸分子とは異なる1又は複数の核酸分子上に存在する、請求項10に記載の組成物。
- 前記a)に記載の1又は複数の核酸分子が、配列番号1、配列番号3、配列番号6、配列番号9、配列番号11、配列番号13、及び配列番号15からなる群から選択される1又は複数の核酸配列を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記a)に記載の1又は複数の核酸分子が、配列番号1に95%相同な核酸配列、配列番号3に95%相同な核酸配列、配列番号6に95%相同な核酸配列、配列番号9に95%相同な核酸配列、配列番号11に95%相同な核酸配列、配列番号13に95%相同な核酸配列、及び配列番号15に95%相同な核酸配列からなる群から選択される1又は複数の核酸配列を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記a)に記載の1又は複数の核酸分子が、配列番号1に98%相同な核酸配列、配列番号3に98%相同な核酸配列、配列番号6に98%相同な核酸配列、配列番号9に98%相同な核酸配列、配列番号11に98%相同な核酸配列、配列番号13に98%相同な核酸配列、及び配列番号15に98%相同な核酸配列からなる群から選択される1又は複数の核酸配列を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記a)及びb)に記載の核酸配列がそれぞれ調節エレメントに作動可能に連結されている、請求項10に記載の組成物。
- 前記a及びb)に記載の核酸配列がそれぞれ、ヒト細胞中で機能的である調節エレメントに作動可能に連結されている、請求項10に記載の組成物。
- 前記a)及びb)に記載の核酸配列が、1又は複数の発現ベクターの一部である、請求項10に記載の組成物。
- 前記1又は複数の発現ベクターがプラスミドである、請求項10に記載の組成物。
- 配列番号5に示される核酸配列からなるヌクレオチドからなるpGX2009、及び/又は、配列番号8に示される核酸配列からなるヌクレオチドからなるpGX2006を含む、請求項10に記載の組成物。
- 以下の1又は複数を含む、請求項10に記載の組成物:
配列番号1を含む核酸配列;
配列番号6を含む核酸配列;
配列番号9を含む核酸配列;
配列番号13を含む核酸配列;
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする核酸配列;及び
インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする核酸配列。 - インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする前記核酸配列が配列番号21を含み、インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする前記核酸配列が配列番号23を含む、請求項10に記載の組成物。
- 以下を含む請求項20に記載の組成物:
配列番号9を含む核酸分子;
配列番号13を含む核酸分子;及び
配列番号23を含む核酸分子。 - 配列番号9を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号13を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号23を含む前記核酸分子がプラスミドである、
請求項22に記載の組成物。 - 免疫応答を惹起するための組成物であって、請求項1に記載の核酸配列を含む核酸分子を含む、組成物。
- 免疫応答を惹起するための組成物であって、請求項10に記載の組成物を含む、組成物。
- 免疫応答を惹起するための組成物であって、請求項23に記載の組成物を含む、組成物。
- ブタ起源ヒトインフルエンザA株による感染から個体を保護するための組成物であって、
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号9、及び
配列番号9に95%相同な核酸配列;
からなる群から選択される核酸配列を含む核酸分子を予防有効量で含み、
前記核酸配列によってコードされるタンパク質が、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記タンパク質に対する免疫応答を惹起し得る、組成物。 - ブタ起源ヒトインフルエンザA株による感染から個体を保護するための組成物であって、
a)以下からなる群から選択される第1の核酸配列:
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号9、及び
配列番号9に95%相同な核酸配列;並びに
b)以下の1又は複数からなる群から選択される1又は複数のタンパク質をコードする1又は複数の付加的核酸配列:インフルエンザAヘマグルチニンH1、インフルエンザAヘマグルチニンH2、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザAヘマグルチニンH4、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザA N1...インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH8、インフルエンザAヘマグルチニンH9、インフルエンザAヘマグルチニンH10、インフルエンザAヘマグルチニンH11、インフルエンザAヘマグルチニンH12、インフルエンザA H13 インフルエンザAヘマグルチニンH14、インフルエンザAヘマグルチニンH15、インフルエンザAヘマグルチニンH16、インフルエンザAノイラミニダーゼN1、インフルエンザAノイラミニダーゼN2、インフルエンザAノイラミニダーゼN3、インフルエンザAノイラミニダーゼN4、インフルエンザAノイラミニダーゼN5、インフルエンザAノイラミニダーゼN6、インフルエンザAノイラミニダーゼN7、インフルエンザAノイラミニダーゼN8、インフルエンザAノイラミニダーゼN9、インフルエンザBヘマグルチニン、及びインフルエンザBノイラミニダーゼ;
を含む予防有効量の組成物を含み、
前記第1の核酸配列によってコードされる第1のタンパク質が、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記第1のタンパク質に対する免疫応答を惹起し得、前記1又は複数の付加的核酸配列によってコードされる1又は複数の第2のタンパク質が、前記1又は複数の第2のタンパク質に対する免疫応答を惹起し得る、組成物。 - 前記組成物が以下の1又は複数を含む、請求項28に記載の組成物:
配列番号1を含む核酸配列;
配列番号9を含む核酸配列;
配列番号13を含む核酸配列;
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする核酸配列;及び
インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする核酸配列。 - インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする前記核酸配列が配列番号21を含み、インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする前記核酸配列が配列番号23を含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記組成物が以下の1又は複数を含む、請求項28に記載の組成物:
配列番号9を含む核酸分子;
配列番号13を含む核酸分子;及び
配列番号23を含む核酸分子。 - 配列番号9を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号13を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号23を含む前記核酸分子がプラスミドである
請求項31に記載の組成物。 - ブタ起源ヒトインフルエンザA株に感染した個体を処置するための組成物であって、
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号9、及び
配列番号9に95%相同な核酸配列;
からなる群から選択される核酸配列を含む治療有効量の核酸分子を含み、
前記核酸配列によってコードされるタンパク質が、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記タンパク質に対する免疫応答を惹起し得る、組成物。 - ブタ起源ヒトインフルエンザA株に感染した個体を処置するための組成物であって、
a)以下からなる群から選択される第1の核酸配列:
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号9、及び
配列番号9に95%相同な核酸配列;並びに
b)以下の1又は複数からなる群から選択される1又は複数のタンパク質をコードする1又は複数の付加的核酸配列:インフルエンザAヘマグルチニンH1、インフルエンザAヘマグルチニンH2、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザAヘマグルチニンH4、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザA N1...インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH8、インフルエンザAヘマグルチニンH9、インフルエンザAヘマグルチニンH10、インフルエンザAヘマグルチニンH11、インフルエンザAヘマグルチニンH12、インフルエンザA H13 インフルエンザAヘマグルチニンH14、インフルエンザAヘマグルチニンH15、インフルエンザAヘマグルチニンH16、インフ
ルエンザAノイラミニダーゼN1、インフルエンザAノイラミニダーゼN2、インフルエンザAノイラミニダーゼN3、インフルエンザAノイラミニダーゼN4、インフルエンザAノイラミニダーゼN5、インフルエンザAノイラミニダーゼN6、インフルエンザAノイラミニダーゼN7、インフルエンザAノイラミニダーゼN8、インフルエンザAノイラミニダーゼN9、インフルエンザBヘマグルチニン、及びインフルエンザBノイラミニダーゼ;
を含む治療有効量の組成物を含み、
前記第1の核酸配列によってコードされる第1のタンパク質が、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記第1のタンパク質に対する免疫応答を惹起し得、前記1又は複数の付加的核酸配列によってコードされる1又は複数の第2のタンパク質が、前記1又は複数の第2のタンパク質に対する免疫応答を惹起し得る、組成物。 - 前記組成物が以下の1又は複数を含む、請求項34に記載の組成物:
配列番号1を含む核酸配列;
配列番号9を含む核酸配列;
配列番号13を含む核酸配列;
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする核酸配列;及び
インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする核酸配列。 - インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする前記核酸配列が配列番号21を含み、インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする前記核酸配列が配列番号23を含む、請求項34に記載の組成物。
- 前記組成物が以下の1又は複数を含む、請求項34に記載の組成物:
配列番号9を含む核酸分子;
配列番号13を含む核酸分子;及び
配列番号23を含む核酸分子。 - 配列番号9を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号13を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号23を含む前記核酸分子がプラスミドである、
請求項37に記載の組成物。 - 免疫応答を惹起するための医薬の製造における、請求項1に記載の核酸配列を含む核酸分子の使用。
- 免疫応答を惹起するための医薬の製造における、請求項10に記載の組成物の使用。
- 免疫応答を惹起するための医薬の製造における、請求項23に記載の組成物の使用。
- ブタ起源ヒトインフルエンザA株による感染から個体を保護するための医薬の製造における、
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号9、及び
配列番号9に95%相同な核酸配列;
からなる群から選択される核酸配列を含む核酸分子の予防有効量の使用であって、
前記核酸配列によってコードされるタンパク質が、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記タンパク質に対する免疫応答を惹起し得る、使用。 - ブタ起源ヒトインフルエンザA株による感染から個体を保護するための医薬の製造における、
a)以下からなる群から選択される第1の核酸配列:
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号9、及び
配列番号9に95%相同な核酸配列;並びに
b)以下の1又は複数からなる群から選択される1又は複数のタンパク質をコードする1又は複数の付加的核酸配列:インフルエンザAヘマグルチニンH1、インフルエンザAヘマグルチニンH2、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザAヘマグルチニンH4、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザA N1...インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH8、インフルエンザAヘマグルチニンH9、インフルエンザAヘマグルチニンH10、インフルエンザAヘマグルチニンH11、インフルエンザAヘマグルチニンH12、インフルエンザA H13 インフルエンザAヘマグルチニンH14、インフルエンザAヘマグルチニンH15、インフルエンザAヘマグルチニンH16、インフルエンザAノイラミニダーゼN1、インフルエンザAノイラミニダーゼN2、インフルエンザAノイラミニダーゼN3、インフルエンザAノイラミニダーゼN4、インフルエンザAノイラミニダーゼN5、インフルエンザAノイラミニダーゼN6、インフルエンザAノイラミニダーゼN7、インフルエンザAノイラミニダーゼN8、インフルエンザAノイラミニダーゼN9、インフルエンザBヘマグルチニン、及びインフルエンザBノイラミニダーゼ;
を含む予防有効量の組成物の使用であって、
前記第1の核酸配列によってコードされる第1のタンパク質が、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記第1のタンパク質に対する免疫応答を惹起し得、前記1又は複数の付加的核酸配列によってコードされる1又は複数の第2のタンパク質が、前記1又は複数の第2のタンパク質に対する免疫応答を惹起し得る、使用。 - 前記組成物が以下の1又は複数を含む、請求項43に記載の使用:
配列番号1を含む核酸配列;
配列番号9を含む核酸配列;
配列番号13を含む核酸配列;
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする核酸配列;及び
インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする核酸配列。 - インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする前記核酸配列が配列番号21を含み、インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする前記核酸配列が配列番号23を含む、請求項43に記載の使用。
- 前記組成物が以下の1又は複数を含む、請求項43に記載の使用:
配列番号9を含む核酸分子;
配列番号13を含む核酸分子;及び
配列番号23を含む核酸分子。 - 配列番号9を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号13を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号23を含む前記核酸分子がプラスミドである
請求項46に記載の使用。 - ブタ起源ヒトインフルエンザA株に感染した個体を処置するための医薬の製造における
、
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号9、及び
配列番号9に95%相同な核酸配列;
からなる群から選択される核酸配列を含む治療有効量の核酸分子の使用であって、
前記核酸配列によってコードされるタンパク質が、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記タンパク質に対する免疫応答を惹起し得る、使用。 - ブタ起源ヒトインフルエンザA株に感染した個体を処置するための医薬の製造における、
a)以下からなる群から選択される第1の核酸配列:
配列番号1、
配列番号1に95%相同な核酸配列;
配列番号9、及び
配列番号9に95%相同な核酸配列;並びに
b)以下の1又は複数からなる群から選択される1又は複数のタンパク質をコードする1又は複数の付加的核酸配列:インフルエンザAヘマグルチニンH1、インフルエンザAヘマグルチニンH2、インフルエンザAヘマグルチニンH3、インフルエンザAヘマグルチニンH4、インフルエンザAヘマグルチニンH5、インフルエンザA N1...インフルエンザAヘマグルチニンH6、インフルエンザAヘマグルチニンH7、インフルエンザAヘマグルチニンH8、インフルエンザAヘマグルチニンH9、インフルエンザAヘマグルチニンH10、インフルエンザAヘマグルチニンH11、インフルエンザAヘマグルチニンH12、インフルエンザA H13 インフルエンザAヘマグルチニンH14、インフルエンザAヘマグルチニンH15、インフルエンザAヘマグルチニンH16、インフルエンザAノイラミニダーゼN1、インフルエンザAノイラミニダーゼN2、インフルエンザAノイラミニダーゼN3、インフルエンザAノイラミニダーゼN4、インフルエンザAノイラミニダーゼN5、インフルエンザAノイラミニダーゼN6、インフルエンザAノイラミニダーゼN7、インフルエンザAノイラミニダーゼN8、インフルエンザAノイラミニダーゼN9、インフルエンザBヘマグルチニン、及びインフルエンザBノイラミニダーゼ;
を含む治療有効量の組成物の使用であって、
前記第1の核酸配列によってコードされる第1のタンパク質が、ブタ起源ヒトインフルエンザAに対する防御免疫応答である前記第1のタンパク質に対する免疫応答を惹起し得、前記1又は複数の付加的核酸配列によってコードされる1又は複数の第2のタンパク質が、前記1又は複数の第2のタンパク質に対する免疫応答を惹起し得る、使用。 - 前記組成物が以下の1又は複数を含む、請求項49に記載の使用:
配列番号1を含む核酸配列;
配列番号9を含む核酸配列;
配列番号13を含む核酸配列;
インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする核酸配列;及び
インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする核酸配列。 - インフルエンザAヘマグルチニンH1をコードする前記核酸配列が配列番号21を含み、インフルエンザAヘマグルチニンH3をコードする前記核酸配列が配列番号23を含む、請求項49に記載の使用。
- 前記組成物が以下の1又は複数を含む、請求項49に記載の使用:
配列番号9を含む核酸分子;
配列番号13を含む核酸分子;及び
配列番号23を含む核酸分子。 - 配列番号9を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号13を含む前記核酸分子がプラスミドであり、
配列番号23を含む前記核酸分子がプラスミドである、
請求項52に記載の使用。
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