JP2009532087A

JP2009532087A - 連続相及び不連続相を有する分解性ポリマーの埋込み型医療デバイス

Info

Publication number: JP2009532087A
Application number: JP2009502837A
Authority: JP
Inventors: ユンビンワン，; デイヴィッドシー．ゲイル，; ビンファン，; シドファヤッツアーメッドホッサイニー，; ヴィンセントゲリグリアン，
Original assignee: アボットカーディオヴァスキュラーシステムズインコーポレイテッド
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-03-14
Publication date: 2009-09-10
Also published as: WO2007126598A2; US7964210B2; EP2007449A2; WO2007126598A3; EP2007449B1; DE602007009071D1; ATE480268T1; US20070231365A1

Abstract

本発明は、構造要素を備える埋込み型医療デバイスであって、構造要素は、第１ポリマーを含む連続相と、連続相内の不連続相とを含み、不連続相が、不連続相セグメントと、連続相の第１ポリマーと実質的に同じ化学的構造を有するアンカーセグメントとを有するを含む第２ポリマーを備え、アンカーセグメントの少なくとも一部が、部分的又は完全に不連続相から連続相へと相分離している、埋込み型医療デバイスを提供する。
【選択図】図１ａ

Description

発明の詳細な説明

［発明の背景］
〔発明の分野〕
本発明は、分解性ポリマーの埋込み型医療デバイスに関する。

〔最新技術の説明〕
本発明は全般的に、使用時に一連の機械的及び治療上の必要条件を有する埋込み型医療デバイスに関する。特に本発明は、体内の管腔への埋込みに適した、径方向に拡張可能な内部人工器官に関する。「内部人工器官」は、体内に設置した人工のデバイスに相当する。「管腔」とは、血管などの管状器官の空洞を指す。ステントは、そのような内部人工器官の一例である。ステントは、一般的に円柱状の形状をしたデバイスで、血管又は尿路及び胆管など他の解剖学的管腔の一セグメントを開いたまま保持し、時には拡張する働きをする。ステントは、血管中のアテローム硬化型狭窄の治療によく使用される。「狭窄」は、体内の導管又は開口部の直径が狭小化又は収縮することを指す。そのような治療においてステントは、身体の血管を強化し、血管形成の後の再狭窄を阻止する。「再狭窄」は、血管形成又は弁形成を受けた後の、血管内又は心臓弁における狭窄の再発を指す。

ステントを用いた患部又は病変の治療は、ステントの送達及び展開の両方を含む。「送達」は、体内の管腔を介して、血管内の治療部位にステントを導入及び輸送することを指す。「展開」は、治療部位において管腔内でステントを拡張することに相当する。ステントの送達及び展開は、カテーテルの一端部にステントを配置すること、皮膚から体内の管腔へこのカテーテルの端部を挿入すること、体内の管腔内のカテーテルを所望の治療位置へ送ること、治療位置でステントを拡張すること、及び管腔からカテーテルを除去することによって成し遂げられる。バルーン拡張型ステントの場合、ステントは、カテーテル上に配置したバルーンの周囲に取り付ける。ステントを取り付けることは、通常ステントをバルーンに押し込むか、又は圧着することを含む。次いでバルーンを膨らませることによって、ステントを拡張する。次いでバルーンを収縮させ、カテーテルを回収する。自己拡張型ステントの場合、ステントは、引込み式シース又はカバーを介してカテーテルに固定してもよい。ステントが体内の所望の位置にある時点で、シースを回収して、ステントを自己拡張させることができる。

ステントは、いくつかの機械的な必要条件を満たすことができなければならない。第１に、ステントは、構造上の負荷、すなわちステントが血管管腔の壁を支えることにより課せられる径方向の圧縮力に耐えることができなければならない。これには、十分な程度の強度及び剛性又は堅さが必要となる。径方向に十分な強度を有することに加えて、蛇行状の血管の通路を通過して誘導できるように、また、線状ではなかったり、弯曲させられたりし得る展開部位に適合することが可能なように、ステントは縦方向の柔軟性を有するべきである。ステントを構成する物質は、ステントの部分の変形が典型的に必要とされる拡張をステントに耐えさせることを可能にしなければならない。心臓の鼓動によって誘発される周期的な負荷を含め、様々な力がステント上に課されることになるが、ステントは、一度拡張したら、そのサイズ及び形状を作動期間中は維持しなければならない。したがって、ステントは、高い強度及び剛性、並びに柔軟性に対応する比較的高い靭性を示すことが可能でなければならない。

ステントは、相互接続している構造要素又は支柱の、パターン又は網目を含む骨格で通常構成される。骨格は、ワイヤー、チューブ、又は円柱の形に巻かれた材料のシートで形成することができる。骨格は、ステントが径方向に拡張可能なように設計されている。パターンは、ステントに必要とされる縦方向の柔軟性及び径方向の剛性を維持するように一般的に設計されている。縦方向の柔軟性によりステントの送達が促進され、体内の管腔を開いたまま保つのに径方向の剛性が必要である。薬用ステントは、生理活性薬剤を含むポリマーの担体で、金属又はポリマーのいずれかの骨格の表面をコーティングすることによって製作してもよい。ポリマーの骨格は、生理活性薬剤の担体としての役目も果たすことができる。

ステントが生分解性であることが望ましいこともある。多くの治療用途において、体内のステントの存在は、意図した機能、例えば血管の開存性を維持すること及び／又は薬物送達が成し遂げられるまでの一定期間の間に限り、必要であり得る。したがって、ステントは、生分解性、生体吸収性、及び／又は、その臨床上の必要性が終了して初めて完全に侵食されるような、生体侵食性の物質から製作されることが多い。加えてステントは、所望の治療期間の間、上で議論した機械的必要条件を満足することも可能であるべきである。

ポリマーの埋込み型医療デバイスは、使用期間中に受ける応力の範囲に渡り、機械的に安定しているべきである。残念ながら、ステントの骨格及びコーティングに使用される多くのポリマーは、生理学的条件下、例えば体温で、比較的脆い。多くのポリマーは未だに比較的脆く、それ故体内にある間に、破砕など機械的に不安定になりやすい。機械的安定度に加え、デバイスは、使用法で指示されている通り、生分解性又は侵食性の十分な速度を有するべきである。

［概要］
本発明は、構造要素を含む埋込み型医療デバイスであって、前記構造要素は、第１ポリマーを含む連続相と、前記連続相内の不連続相とを含み、前記不連続相が不連続相セグメントを含む第２ポリマーを備え、前記第２ポリマーが、前記連続相の第１ポリマーと同じ又は実質的に同じ化学組成（ｃｈｅｍｉｃａｌｍａｋｅｕｐ）を有するアンカーセグメントをさらに含み、前記アンカーセグメントの少なくとも一部が、部分的又は完全に前記不連続相から前記連続相へと相分離している、埋込み型医療デバイスを提供する。

本発明はまた、構造要素を含むブレンドを備える埋込み型医療デバイスであって、前記構造要素は、連続相を形成する、約６０〜約９９重量％の第１ポリマーと、前記連続相内の不連続相を形成する、約１〜約４０重量％の第２ポリマーとを有し、前記第２ポリマーが、分解して酸性の断片となる、体温より低いＴ_ｇを有する不連続相セグメントを含み、前記第２ポリマーが、前記連続相と同じ又は実質的に同じ化学組成を有するアンカーセグメントも含み、前記アンカーセグメントが前記不連続相から前記連続相へと相分離している、埋込み型医療デバイスを提供する。

埋込み型医療デバイスは構造要素を含むブレンドを備え、前記構造要素は、連続相を形成する、約６０〜約９９重量％の第１ポリマーと、前記連続相内の不連続相を形成する、約０．２〜約５重量％の第２ポリマーと、本質的に不連続相セグメントからなり、体温より低いＴ_ｇを有する、約１〜約４０重量％の第３ポリマーとを備え、前記第２ポリマーは不連続相セグメント及びアンカーセグメントを含み、前記アンカーセグメントが連続相の第１ポリマーと実質的に同じ化学組成を有し、かつ、前記不連続相から前記連続相へと相分離しており、前記第３ポリマーは分解して断片となり、少なくともそのいくつかが酸性である。

本発明はまた、埋込み型医療デバイスであって、
化学構造

を有する約６０〜約９９重量％の第１ポリマーと、
化学構造

を有する約１〜約４０重量％の第２ポリマーとを含み、
式中、Ｚが、分解して少なくともそのいくつかが酸性である断片となる、体温より低いＴ_ｇを有するポリマーであり、
第１ポリマーが、連続相を形成し、
「Ｚ」ポリマーが、連続相内に不連続相を形成し、及び
第２ポリマーの「ｐ」セグメントが、部分的又は完全に不連続相から連続相へと相分離している、埋込み型医療デバイスを提供する。

本発明は、第１ポリマーを含む連続相と、前記連続相内の不連続相とを備える組成物であって、前記不連続相が不連続相セグメントを含む第２ポリマーを含み、前記第２ポリマーが前記連続相の前記第１ポリマーと同じ又は実質的に同じ化学組成を有するアンカーセグメントをさらに含み、前記アンカーセグメントの少なくとも一部が、部分的又は完全に前記不連続相から前記連続層へと相分離している組成物を提供する。

本発明はまた、コポリマーを形成する方法であって、グリコリドモノマーと、カプロラクトンモノマーと、溶媒とを混合することによって、溶液を形成するステップであって、前記グリコリド及びカプロラクトンのモノマーを前記溶液中で反応させることにより、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）を形成するステップと、Ｌ−ラクチドモノマーと前記溶液とを合わせて、Ｌ−ラクチドモノマーとポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）とを反応させることにより、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成するステップと、を含む方法も提供する。

コポリマーを形成する方法は、グリコリドモノマーと、カプロラクトンモノマーと、溶媒とを混合することにより、溶液を形成するステップであり、グリコリド及びカプロラクトンのモノマーを溶液中で反応させることにより、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）を形成するステップと、Ｌ−ラクチドモノマーと溶液を合わせて、Ｌ−ラクチドモノマーをポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）と反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成するステップと、Ｌ−ラクチド及びグリコリドモノマーを溶液と合わせ、Ｌ−ラクチド及びグリコリドモノマーをポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）と反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を形成するステップと、Ｌ−ラクチド及びグリコリドモノマーを溶液と合わせ、Ｌ−ラクチド及びグリコリドモノマーを、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）と反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を形成するステップと、を含む。

［詳細な説明］
本発明の様々な実施形態は、強度及び柔軟性などの特定の機械的特性を有するように構成した複合埋込み型医療デバイスに関する。本発明の実施形態はまた、特定の分解特性を有する複合デバイスに関する。複合埋込み型医療デバイスは、異なる特性を有する、２種以上の巨視的に異なる物質又は相から構成されるデバイスである。この複合デバイスは、２種以上の異なる物質又は相の所望の特性を全体として有することができる。したがって、埋込み型医療デバイスの望ましい機械的特性及び／又は分解特性は、ポリマーの複合構造を使用することによって得てもよい。

本発明の目的のため、以下の用語及び定義を適用する。

ポリマーの「ガラス転移温度」Ｔ_ｇは、大気圧でポリマーの非晶質ドメインが、脆いガラス状態から、固い、変形可能な又は延性の状態まで変換される温度である。換言すれば、Ｔ_ｇは、ポリマーの鎖内でセグメント運動が開始する温度に相当する。非晶質又は半晶質のポリマーを上昇する温度に曝露すると、ポリマーの膨張係数及び熱容量の両方が、温度が上がるにつれて上昇し、分子運動の増加を示す。温度上昇時には、試料中の実際の分子体積は一定に保たれるので、膨張係数が高くなるほど、系に伴う自由体積は増加し、したがって分子が運動する自由度は増す。増加する熱容量は、運動を介した熱放散の増加に相当する。所与のポリマーのＴ_ｇは、加熱速度に依存する可能性があり、ポリマーの熱履歴に左右される可能性がある。さらに、ポリマーの化学構造は、可動性に影響を与えることでガラス転移に多大な影響を与える。

「溶媒」は、１種又は複数の他の物質を溶解若しくは分散させるか、又は物質（複数可）を少なくとも部分的に溶解又は分散させることによって、分子の又はイオンサイズのレベルで均一な混合物を形成することができる物質として定義される。例えばグリコリドモノマーなどを、高温でしか溶解できない溶媒もあることを注意されたい。

「溶解する」は、物質が化学的に分解されるか又はされずに、分子スケールで溶液となることを指す。

「応力」は、平面内の小さい領域にわたり作用する力のような、単位面積ごとの力を指す。応力は、それぞれ垂直応力及び剪断応力と呼ばれる、平面に対し垂直及び平行な成分に分割することができる。例えば引張応力は、拡張（長さの増加）へとつながる、加えられた応力の垂直成分である。圧縮応力は、物質に加えられることによりそれが圧縮（長さの減少）する、応力の垂直成分である。

「拡張」又は「圧縮」は、物質の試料が応力の対象となる場合の、この試料の長さの増加又は減少と定義される。

「歪み」は、所与の応力において物質に生じる拡大又は圧縮の量を指す。歪みは、元の長さの割合又はパーセンテージ、すなわち長さの変化量を元の長さで割ったもので表す。したがって、歪みは、拡大に対しては正の数で、圧縮に対しては負の数である。

加えられた応力で歪みの程度を定量化する物質の特性は、弾性率である。「弾性率」は、単位面積ごとの応力の成分を、加えられた力の軸に沿った歪みで割った比として定義し得る。物質には、引張弾性率及び圧縮弾性率の両方がある。比較的高い弾性率を有する物質は、堅い又は剛性である傾向がある。逆に比較的に低い弾性率の物質は、柔軟な傾向がある。物質の弾性率は、その分子の組成及び構造、温度、並びに歪み速度又は変形速度に依存する。そのＴ_ｇより低い温度では、ポリマーは、高い弾性率では脆くなる傾向にある。ポリマーの温度がそのＴ_ｇより上に上がるにつれて、その弾性率は減少する。

物質の「極限強度」又は「強度」は、物質が破砕するまで耐えるであろう最大限の応力を指す。物質は、引張強度及び圧縮強度の両方を有することができる。極限強度は、試験中に加えられた最大負荷を、元の横断面の面積で割ることにより算出される。

「靭性」は、破砕の前に吸収されるエネルギーの量であり、すなわち物質を破砕するために必要な仕事量と同じである。靭性の一基準は、応力−歪み曲線下の、歪みゼロから破砕での歪みまでの面積である。靭性の単位は、物質の単位容量ごとのエネルギーである。例えば、Ｌ．Ｈ．ＶａｎＶｌａｃｋ、「ＥｌｅｍｅｎｔｓｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」、ｐｐ．２７０〜２７１、Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ（Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ、１９８９）を参照されたい。

脆い物質は、塑性変形をほとんど又はまったく示さない、比較的堅い又は剛性な物質である。脆い物質に応力を加えると、この物質は、その工程中ほとんど又はまったく塑性変形を受けずに、その極限強度とほぼ同じ応力で破砕する傾向がある。そのＴ_ｇより低い温度ではポリマーは脆い傾向がある。対照的に、応力が加えられた状態で延性のある物質は、破砕する前に弾性及び塑性の両変形を示す。そのＴ_ｇより上の温度ではポリマーは延性がある。

破砕は、延性であるか又は脆いかのいずれに分類し得る。脆い物質を破砕するには、比較的低い量のエネルギーが必要とされる。逆に、延性のある物質は、破砕の前に、比較的高い量のエネルギーを吸収できる。したがって、延性のある物質は、脆い物質よりも高い靭性を示す傾向にある。靭性は、埋込み型医療デバイスに望ましい特徴である。

埋込み型医療デバイスの例としては、埋込み型心臓ペースメーカ及び除細動器、それのリード及び電極、例えば神経、膀胱、括約筋及び横隔膜の刺激装置などの埋込み型器官刺激装置、埋込み型蝸牛刺激デバイス、人工骨、人工器官、人工血管、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト、人工心臓弁、並びに脳脊髄液シャントが挙げられるが、これらに限らない。

ステントの「使用」は、ステントの製造、組立て（例えば、ステントをバルーン上に圧着すること）、体内の管腔を介しての治療部位へのステントの送達、治療部位でのステントの展開、及び展開したステントの処理が挙げられる。骨格又は基質、及び、骨格のコーティングの両方が、応力を受ける。例えば、展開の間、ステントの骨格及び／又はコーティングは、ステント本体の径方向の拡張により生じる応力に晒され得る。加えて、骨格及び／又はコーティングは、ステントを圧着又は圧縮によりカテーテル上に取り付ける場合、応力に晒される可能性がある。このような応力により、骨格及び／又はコーティングが破砕したり、コーティングが骨格から引裂かれ及び／又は剥離したりする恐れがある。ステントが患者の体内にある間にステントが機械的完全性を損うことは、深刻な結果につながり得る。例えば、ステントからはがれた、ポリマーの骨格及び／又はコーティングの小片が塞栓を引き起こすリスクがある。

図１ａは、支柱１０５を含むステント１００を示している。ステント１００は、連接用支柱１３０で接続している相互接続された円柱状の環１２０を有する。本明細書中に開示される実施形態は、図１ａに示されているステント又はステントのパターンに限らない。多くの治療用途において、デバイスの機械的必要条件は、使用期間中、治療の前後で変わるので、ステントなどの埋込み型医療デバイスは、比較的に靭性があり、柔軟であることが好ましい。

埋込み型医療デバイスは、部分的にせよ、全体的にせよ、生分解性ポリマーからデバイスを製作することによって埋込み後に分解するように構成してもよい。ポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生分解性、又は生体侵食性であってよい。生体安定性は、生分解性でないポリマーを指す。生分解性、生体吸収性、及び生体侵食性、並びに分解した、侵食した、及び吸収したという用語は、互換的に用られ、血液などの体液に晒された場合、完全に侵食又は吸収されることが可能であり、徐々に体に吸収及び排除されてもよいポリマーを指す。

生分解性デバイスは、その意図する機能、例えば、血管の開存性の維持及び／又は薬物送達の完了まで体内に残っていてもよい。コーティング用途に使用する生分解性ポリマーに関しては、分解、侵食、吸収の過程の終了後、ポリマーはステント上に一切残らない。一部の実施形態では、無視できる非常に微量の痕跡又は残留物が残っていてもよい。期間は、他の期間も可能であるが、通常は６〜１８カ月の範囲である。

ポリマーの侵食速度は、化学組成、厚さ、多孔度、分子量、及び結晶化度を含むが、これらに限らないいくつかの要因に依存する。分解過程のいくつかの特徴は、生分解性デバイスを設計する上で重要である。これらは、分解過程の間の、分解するポリマーの平均侵食速度、侵食プロファイル、半減期、及びデバイスの機械安定度を含む。多孔度が高くなるにつれて、分解速度は増加する。分子量は、分解速度に反比例する傾向がある。結晶化度が高いほど、分解速度が低下する結果になりやすい。ポリマーの非晶質の領域は、結晶領域よりも分解速度が高い。

生分解は一般的に、血管の環境下のような体内液にポリマーを晒したときに生じる物理学的及び化学的特性の変化を指す。特性の変化は、分子量の減少、機械的特性の劣化、及び侵食又は吸収による質量の減少を含み得る。

生分解中の分子量の減少は、加水分解及び／又は代謝プロセスにより引き起こされる。一般的に、加水分解は、１個の分子が、水分子の添加により２つの部分に開裂する化学的過程である。ＰＬＬＡなどの生体吸収性ポリマーに関しては、ポリマー骨格中のエステル結合の加水分解に水が関与し、これによって水溶性の断片が形成される。結果的に、生分解性ポリマーの分解速度は、ポリマー内の水濃度に強く依存する。ポリマー内の水濃度が高いほど、加水分解の速度が速くなり得、ポリマーから作製されるデバイスの分解時間が短くなる結果となる傾向にある。

埋込み型医療デバイスを作製、コーティング、又は修飾するのに使用するポリマーとしては、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ｃｏ−ポリ（エーテルエステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンのコポリマー、ポリアクリレート以外のアクリルポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルのポリマー及びコポリマー（塩化ビニルなど）、ポリビニルエーテル（ポリビニルメチルエーテルなど）、ポリハロゲン化ビニリデン（ポリ塩化ビニリデンなど）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（ポリスチレンなど）、ポリビニルエステル（ポリビニルアセテートなど）、アクリロニトリルスチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（ナイロン６６及びポリカプロラクタムなど）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に開示される方法に従って埋込み型医療デバイスを製作する上で使用するのに特によく適合し得るポリマーの追加の代表的な例は、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨ又は商品名ＥＶＡＬとして一般的に知られている）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（例えば、ＳＯＬＥＦ２１５０８、ＳｏｌｖａｙＳｏｌｅｘｉｓＰＶＤＦ、Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ、ＮＪより入手可能である）、ポリフッ化ビニリデン（他にＫＹＮＡＲとしても知られており、ＡＴＯＦＩＮＡＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡより入手可能である）、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、及びポリエチレングリコールが挙げられる。

ステントの骨格及びコーティングに使用される多くの生分解性ポリマーは、生物学的条件下で比較的脆い。これは、ポリ（Ｌ−ラクチド）（「ＰＬＬＡ」）などの、Ｔ_ｇが体温より高い生分解性ポリマーに対して特にあてはまる。ポリマーは、体内にある間は、比較的に脆く、機械的に不安定になりやすいままである。したがって、ＰＬＬＡなどの生物学的条件下で脆いポリマーの破砕靭性（ｆｒａｃｔｕｒｅｔｏｕｇｈｎｅｓｓ）は、埋込み型医療デバイスにとって望ましい破砕靭性より低い。

ＰＬＬＡなどの一部の生分解性ポリマーのもう１つの欠陥は、分解速度が遅いため、分解時間が所望の範囲外となることである。分解は、６〜１２カ月が好ましい。上述のように、加水分解により分解する生分解ポリマー内の平衡水分量を増やすことにより、ポリマーの分解速度を増加させることができる。本発明の様々な実施形態は、デバイスのポリマー内の平衡水分量を増加することによって、分解速度を促進することを含む。

ＰＬＬＡなどの脆いポリマーにおける破砕靭性を生物学的条件下で増加させる１つの方法は、ＰＬＬＡを、生物学的条件下で比較的高い破砕靭性を有するポリマーとブレンドすることである。ポリマーは、不連続相及び連続相へ相分離する傾向にある。界面間の優れたエネルギー移動を確実に行うために、その連続相と不連続相との間に十分な結合又は密着性があることが重要である（Ｙ．Ｗａｎｇら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰａｒｔＡ：ＰｏｌｙｍｅｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９、２００１、２７５５〜２７６６を参照されたい）。連続相及び不連続相のミクロ構造が、有意に異なる場合、不十分な密着性は特に問題となり得る。

高い破砕靭性の生分解性ポリマーは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）及びポリ（テトラメチルカーボネート）（ＰＴＭＣ）を含む。しかしながら、ＰＣＬ及びＰＴＭＣは、ＰＬＬＡなどの多くのポリマーに不混和性である。ＰＬＬＡと、ＰＣＬ又はＰＴＭＣのいずれかとの混合物は、ＰＬＬＡの連続相とＰＣＬ又はＰＴＭＣの不連続相とに分離する傾向がある。不連続相及び連続相の間の界面の密着性が乏しいと、ポリマーブレンド内の破砕靭性の増加に対し逆に作用する。

本発明によるポリマーブレンドは、不連続相と連続相との間の密着性に優れ、様々なポリマーを、それぞれの有利な特性に応じて混合することができる。各相の外周の粒子間の界面又は接触面で優れたエネルギーの移動が起こるので、ポリマーの優れた密着性により、ポリマーブレンドは、エネルギーを吸収することが可能となる。不連続相は連続相によくブレンドされているか、又は連続相によく分散していて、不連続相と連続相との間には優れた密着性があるので、相と相との間の高い界面エネルギーの移動が達成される傾向にある。したがって、本発明によるポリマーブレンドは、亀裂のエネルギーを吸収しやすく、したがって、亀裂の広がりを抑制し、ブレンドの破砕靭性を増加させる。

本発明の特定のポリマーブレンドにおいては、分解速度が増加するにつれて、破砕靭性が増すことが判明した。一部の実施形態では、ブレンドは、生物学的条件下で比較的脆く、比較的ゆっくりとした分解速度の、第１ポリマーを含んでもよい。第１ポリマーは、第１ポリマーと実質的に同じ又は同じ化学組成を有する不連続相セグメント及びアンカーセグメントを有する第２ポリマーとブレンドしてもよい。第１ポリマーは、連続相を形成し、第２ポリマーは、連続相内に不連続相を形成してもよい。不連続相は、実質的に第２ポリマーの不連続相セグメントで構成されてもよい。第２ポリマーのアンカーセグメントの少なくとも一部は、部分的又は完全に不連続相から連続相へと相分離してもよい。第２ポリマーのアンカーセグメントは、連続相と不連続相との間のエネルギー移動を促進し、これによって生物学的条件下での破砕靭性を改善する傾向にあってもよい。さらに、第２ポリマーの不連続相セグメントは、第１ポリマーの分解速度を速めることもできる。

図１ｂは、図１ａに描かれた支柱１０５のセグメント１１０の側壁の拡大図を描いている。図２ａは、図１ｂに描かれた支柱のセグメント１１０の部分１４０の微視的な図を描いている。図２ａに描かれているように、部分１４０は、連続相２１０及び不連続相２２０を含む。本発明によれば、連続相２１０と不連続相２２０との間に優れたエネルギー移動を提供するだけの十分な界面密着性があり、生物学的条件下でデバイスの破砕靭性を改善する。

図で描かれているように、連続相２１０は、第１ポリマー２３０を含む。連続相２１０全体に分散しているのは、不連続相２２０である。不連続相２２０は、第２ポリマー２５０の不連続相セグメント２６０を含む。不連続相セグメント２６０は、不連続相２２０のすべて又はかなりの部分を構成し得る。不連続相セグメント２６０のかなりの部分は不連続相２２０内に位置しているが、一部の不連続相セグメント２６０は、完全に不連続相２２０内に位置するわけではないことも当業者は理解されたい。

上述のように、第１ポリマーは、生物学的条件及び／又は理想範囲よりもゆっくりとした分解速度において比較的に脆いポリマーであってよい。第１ポリマー２３０は、Ｔ_ｇが体温より超えている生物学的条件で脆くてもよい。連続相２１０の第１ポリマー２３０は、ＰＬＬＡなどのラクチド系ポリマーであってよい。生物学的条件下で、ＰＬＬＡは脆く、また実質的に結晶性である傾向にある。「ラクチド系ポリマー」は、主にラクチド部分を含有するポリマーを指す。

第２ポリマー２５０は、連続相２１０の第１ポリマー２３０と同じ又は実質的に同じ化学組成を有する１種又は複数のアンカーセグメント２４０をさらに含む。図２ｂは、図２ａに描かれているアンカーセグメント２４０を有する第２ポリマー２５０の拡大図を描いている。アンカーセグメント２４０は、連続相２１０の第１ポリマー２３０と同じ又は実質的に同じ化学組成を有するように設計されているので、アンカーセグメント２４０は、連続相２１０と混和性である。したがって、アンカーセグメント２４０は、不連続相２２０から連続相２１０へと相分離する傾向にあり、これにより不連続相２２０と連続相２１０との間の密着性が増強する。したがって、アンカーセグメント２４０は、不連続相２２０を連続相２１０に結び付けるか又は固定する。一実施形態において、アンカーセグメント２４０の分子量は、その絡み合い分子量よりも高くてもよい。例えば、ＰＬＬＡに対する絡み合い分子量は、約１７，０００ｇ／ｍｏｌである。

一実施形態において、連続相２１０は、グリコリド１０％及びＰＬＬＡ９０％で構成され、第２ポリマー２５０のアンカーセグメント２４０も、グリコリド１０％及びＰＬＬＡ９０％で構成される。アンカーセグメント２４０が、連続相２１０と同じ又は実質的に同じ化学組成を有することを選択することにより、アンカーセグメント２４０は、連続相２１０と混和性であり、連続相２１０へと相分離することから、不連続相と連続相との間の界面密着性が向上する。これにより不連続相２２０は、アンカーセグメント２４０によって連続相２１０へと固定され、相間の密着性及びデバイスの破砕靭性が増す。

一実施形態において、第２ポリマー２５０であってもよい不連続相セグメント２６０は、生物学的条件下でより速い分解、より高い破砕靭性、及び／又はより高い柔軟性（より高い弾力性など）を提供するように選択される。一部の実施形態では、第２ポリマー２５０の不連続相セグメント２６０は、実質的に又は完全に非晶質である。第２ポリマー２５０の不連続相セグメント２６０はまた、不連続相内のポリマーが、体温より低い温度のＴ_ｇを有するように選択することもできる。アンカーセグメント２４０を用いて不連続相２２０を連続相２１０に結び付ける又は固定することにより、連続相２１０と不連続相２２０との間の界面密着性及びエネルギー移動がかなり増加することになる。相間の界面密着性及びエネルギー移動のかなりの増加は、連続相２１０の第１ポリマー２３０と比較して、ステント１００の構造要素１１０の破砕靭性を高める結果となる。

一部の実施形態では、第２ポリマー２５０の不連続相セグメント２６０は、不連続相２２０の分解速度を上げることができる。このような実施形態において、不連続相セグメントは、連続相２１０の第１ポリマー２３０と比較して、より高い分解速度を有し得る。不連続相セグメント２６０により、不連続相２２０は急速な分解速度を有することとなる。一実施形態において、不連続相セグメント２６０は、分解して不連続相２２０の分解を促進する酸性の断片となり、これによって連続相２１０の分解も促進される。別の実施形態において、不連続相セグメント２６０は、加水分解により分解することによって不連続相２２０の水分の平衡レベルを増加させる親水性の生成物が形成し、これによって不連続相２２０の分解が促進され、これが連続相２１０の分解を促進する効果も生じ得る。

一実施形態において、第２ポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）である。別の実施形態において、第２ポリマーは、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）である。ブレンドの一実施形態において、連続相は主に又は完全にＰＬＬＡであり、第２ポリマーは、グリコリド（「ＧＡ」）及びカプロラクトン（「ＣＬ」）モノマーの不連続相セグメントで構成される。ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーセグメントなどの、ＧＡ及びＣＡの不連続相セグメントは、グリコリドによって急速な分解速度が、カプロラクトンによってより高い破砕靭性が、第２ポリマーに付与される（便宜目的で、本明細書において不連続相セグメントをポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）と称す、但しポリ（カプロラクトン−ｃｏ−グリコリド）コポリマーセグメントも考慮に入れる）。ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）不連続相セグメントは、交互又はランダムなＧＡ及びＣＬのモノマーを有することができる。ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）セグメントのＴ_ｇは、グリコリド及びカプロラクトンモノマーの比を調整することにより、所望の値に合わせることができる。例えば、不連続相のＴ_ｇを体温より低く設計することにより、生物学的条件下でより柔軟な不連続相が得られる。

不連続相内のグリコリド系官能基は、不連続相の分解を向上する酸性分解生成物を有し、これによって連続するＰＬＬＡ相の分解が促進される。加えて、グリコリドの分解生成物は親水性で、これによりポリマー内の水分の平衡レベルが増加する。グリコリド内の分解生成物の酸性及び親水性の両特性は、ポリマーブレンドから製作される埋込み型医療デバイスの分解速度を上げる。加えて、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）の不連続相セグメントが侵食するので、多孔性の構造が作られ、ポリマー内により多くの水分が取り込まれ、これによってさらに、不連続相の分解速度がさらに上がり、連続相の分解も促進する。

一実施形態において第２ポリマーは、ＰＬＬＡで構成されるアンカーセグメントを有してもよい。ＰＬＬＡブロックは、ＰＬＬＡ連続相と混和性である。ＰＬＬＡブロックは、連続相と同じ又は実質的に同じ化学組成なので、ＰＬＬＡ連続相と混和性があり、不連続相から連続相へと相分離する。ＰＬＬＡ固定ブロックとＰＬＬＡ連続相との混和性は、不連続相と連続相との優れた界面エネルギーを提供する。ＰＬＬＡ固定ブロックは、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）又はポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）のコポリマーを連続相に結合する。固定ブロックは、ブレンドから製作されたデバイスが応力下に置かれた場合、連続相と不連続相とのエネルギー移動を促進する。デバイスが応力下に置かれた場合、不連続相は、構造要素全体に破砕が広がり始めるとエネルギーを吸収する。その結果、連続相の破砕靭性が増加する。したがって連続相全体への亀裂の広がりを減少又は抑制し得る。

一実施形態において、埋込み型医療デバイスを製作するのに使用されるブレンドは、化学構造

を有する、約６０〜９９重量％、より狭い範囲では８０〜９５重量％の第１ポリマーと、
化学構造

を有する、約１〜４０重量％、より狭い範囲では５〜２０重量％の第２ポリマーとを含み得る。

一部の実施形態では、Ｚは、実質的に又は完全に非晶質ポリマーである。ＺのＴ_ｇは、体温より低いようにしてもよい。ＺのＴ_ｇは、少なくともそのいくつかが酸性である断片となるように分解されてもよい。第１ポリマーが、連続相を形成する一方で、第２ポリマーの不連続相セグメントＺが連続相内で不連続相を形成する。第２ポリマーの「ｐ」セグメントは、不連続相から連続相へと相分離する。

一実施形態において、第２ポリマーは、化学構造：

を有する。

一実施形態において連続相は、実質的に結晶性である。本実施形態において、「ｐ」セグメントは、不連続相から実質的に結晶性の連続相へと相分離する。

Ｚは、第２ポリマーの不連続相セグメントを構成することができる。Ｚは、弾力性物質で作製し得る。Ｚは、６〜８ＫＳｉのヤング率を有し得る。Ｚはまた、約−２０℃及び約３０℃の２つのガラス転移温度も有し得る。Ｚは非晶質性であってもよい。加水分解においてＺは、親水性の断片から形成するようにされてよい。一実施形態において、Ｚは、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）であり、これは分解して、上記化学構造を有する第２ポリマーの分解速度を上げる酸性及び親水性の断片を形成する。

一実施形態において、埋込み型医療デバイスを製作するためのポリマーブレンドは、アンカーセグメントがない不連続相セグメントを有する、急速に侵食するポリマーをさらに含む。本実施形態において、アンカーセグメントを有する第１ポリマーは、相溶化剤として使用される。不連続相は、少なくとも２種の成分（１）アンカーセグメントがない不連続相セグメントを含む、急速に侵食するポリマーと、（２）不連続相セグメント及びアンカーセグメントを有するポリマーとを含んでよい。一実施形態において、（１）は、不連続相のかなりの部分であってよく、（２）は、不連続相と連続相との密着性を促進させるために含めてもよい。

一実施形態において第２ポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーから本質的になり、これをポリ（Ｌ−ラクチド）及びポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）のコポリマーの混合物に加えることにより、三元ブレンドを形成することができる。別の実施形態において、第２ポリマーは、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーから本質的になり、これをポリ（Ｌ−ラクチド）及びポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）のコポリマーの混合物に加えることにより、三元ブレンドを形成することができる。そのような実施形態において、不連続相は、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマー及び第２ポリマーのポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）セグメント、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を含み得るが、その一方で連続相はポリ（Ｌ−ラクチド）を含み得る。本発明によるそのような三元ブレンドは、構造の分解及び靭性をさらに改善する。

一実施形態において、ブレンドは、約７５〜９５重量％のポリ（Ｌ−ラクチド）のマトリックス中に、約５〜２５重量％のポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマー及び約０．５〜２重量％の第２ポリマーのポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーを含む。本実施形態において、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーは、相溶化剤又は分散剤として作用し、不連続及び連続の相の間の界面密着性を増加させる。本発明のポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーは、連続相のポリ（Ｌ−ラクチド）と不連続相のポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーとをブレンドするための相溶化剤として使用することができる。三元のポリマーブレンドは、溶液ブレンド又は溶融ブレンドによって調製することができる。

一実施形態において、ブレンドは、約７５〜９５重量％のポリ（Ｌ−ラクチド）のマトリックス中に、約５〜２５重量％のポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマー及び約０．５〜２重量％の第２ポリマーのポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーを含む。本実施形態において、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーは、不連続相と連続相との間の界面密着性を上げるための相溶化剤又は分散剤として作用する。本発明のポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーは、連続相のポリ（Ｌ−ラクチド）と不連続相のポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーとをブレンドするための相溶化剤として使用することができる。この三元ポリマーブレンドは、溶液ブレンド又は溶融ブレンドにより調製できる。

一実施形態において、本発明は、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーを形成する方法を提供する。本実施形態において、方法は、最初にグリコリドモノマーと、カプロラクトンモノマーと、溶媒とを混合して溶液を形成することによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）セグメントを形成するステップを含み得る。この溶液中で、グリコリド及びカプロラクトンモノマーを反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）を形成し得る。該方法はまた、Ｌ−ラクチドモノマーを加えて、Ｌ−ラクチドモノマーをポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）と反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成するステップも含む。

一実施形態において、Ｌ−ラクチドモノマーを溶液中でポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）と反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成してもよい。

別の実施形態において、Ｌ−ラクチドモノマーを別の溶媒（複数可）を有する溶液中でポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）と反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成してもよい。

一実施形態において、方法は、Ｌ−ラクチド及びグリコリドモノマーを加えて、Ｌ−ラクチド及びグリコリドのモノマーを反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を形成するステップをさらに含んでもよい。一実施形態において、Ｌ−ラクチド及びグリコリドモノマーを溶液中で反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を形成する。或いは、Ｌ−ラクチド及びグリコリドモノマーを別の溶媒（複数可）を有する溶液中で反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を形成する。

ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマー及びポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーは、溶液重合により形成できる。溶液重合において、重合反応に関与するすべての反応成分は、溶媒に溶解している。ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマー又はポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーを形成するために使用される他の方法は、溶融相重合などが可能であるが、これに限らない。一実施形態において、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマー又はポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーは、コポリマーがさらにＬ−ラクチドと共重合できるように、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーを溶液中で保つための溶媒系を提供することによって形成できる。

一実施形態において、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）は、溶媒で肥大したポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーを、Ｌ−ラクチドモノマーと反応させることによって形成され、これによってポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成するためにポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）を溶媒中で溶解する必要がなくなる。一実施形態において、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーが形成した後でポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーは、溶媒に溶解しない。それどころか、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーは溶媒中で肥大することによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーのＬ−ラクチドモノマーとの重合を促進させる。すなわち、ＧＡ及びＣＬが共重合する場合、生成したポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーは溶媒中で肥大し、これによりあとで系に加えたＬ−ラクチドモノマーが、肥大したポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーと共重合できる手段が得られる。

一実施形態において、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーは、最初にポリ（Ｌ−ラクチド）モノマーを溶媒と混合し、溶液を形成することによって形成することができる。一度ポリ（Ｌ−ラクチド）が形成したら、グリコリドモノマー及びカプロラクトンモノマーをポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーに加え、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーを形成する。実施形態において、グリコリドモノマー及びカプロラクトンモノマーを加えて、溶液中でグリコリド及びカプロラクトンのモノマーがポリ（Ｌ−ラクチド）と反応するのを可能とすることによって、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーを形成する。或いは、グリコリドモノマー及びカプロラクトンモノマーを加えて、グリコリド及びカプロラクトンのモノマーをポリ（Ｌ−ラクチド）と反応させることによって、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーを異なる溶媒（複数可）を有する溶液中で形成する。

一実施形態において、コポリマーの合成に使用するための溶媒には、アルコール官能基がない。そのような基は、ポリマーの連鎖成長のための開始剤として作用し得る。コポリマーの合成に使用される溶媒は、クロロホルム、トルエン、キシレン、及びシクロヘキサンを含むが、これらに限らない。コポリマーの合成を促進する開始剤は、ドデカノール、エタノール、エチレングリコール、及びポリエチレングリコールを含むが、これらに限らない。コポリマーの合成を促進するために使用する触媒は、オクタン酸錫及びトリフルオロメタンスルホン酸錫を含むが、これらに限定らない。

以上に開示及び以下に例示する以外の連続相及び不連続相のポリマーを使用して、埋込み型医療デバイスを製作するために使用する本発明のポリマーブレンドを作製してもよいことを当業者は理解されたい。例えば、ポリマーの分解速度を増加させ、破砕靭性を増加させるような他の種類のモノマーを重合することによって、第２ポリマーの不連続相セグメントを形成することができる。例えば、トリメチレンカーボネートモノマーをグリコリドと重合することによって、不連続相セグメントを形成することができる。さらに、アンカーセグメント及び連続相の第１ポリマーを、例えばＤ，Ｌ−ラクチドなどのＬ−ラクチド以外のポリマーで形成することができる。

本発明のポリマーブレンドを用いて製作されたステントは、活性薬剤を加えることができる。ブレンドから作製したポリマー骨格の表面に、生理活性薬剤を含むポリマー担体をコーティングすることにより、薬用ステントを製作することができる。生理活性薬剤は、ブレンドから作製したポリマー骨格に取り込むこともできる。

以下の実施例は、例示の目的としてのみ提供され、限定することを目的としない。予言的及び実際の実施例は、埋込み型医療デバイスの製作において使用するための、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）及びポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーの形成を例示している。このようなコポリマーは、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）不連続相セグメントとポリ（Ｌ−ラクチド）アンカーブロックとの２つのセグメントからなる。パラメータ及びデータは、本発明の実施形態の範囲を限定すると解釈されないものとする。

実施例１
最初にポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）セグメントを形成することによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーを合成した。次いで、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）を使用して、Ｌ−ラクチドの重合を開始する。図３は、本実施形態例による、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーの合成を図示している。図３は、グリコリド及びカプロラクトンモノマーをアルコール開始剤、触媒、及び溶媒の存在下で合わせることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）が形成されたことを示している。次いでＬ−ラクチドを混合物に加えることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーを形成した。

クロロホルム、トルエン、キシレン、又はシクロヘキサンを溶媒として使用することができる。反応体は、重合の初期段階で溶媒に溶解できる。溶媒を、より高い温度で除去することによって、重合速度を上げることができる。開始剤は、ドデカノール及びエタノールを含み得る。

触媒は、オクタン酸錫及び／又はトリフルオロメタンスルホン酸錫を含み得る。

以下の２つの実施例は、２つの標的分子量に対するポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーの合成を記載している。各手順において、グリコリド（「ＧＡ」）、カプロラクトン（「ＣＬ」）、及びＬ−ラクチド（「ＬＬＡ」）をモノマーとして、オクタン酸錫を触媒として、ドデカノールを開始剤として、及びキシレンを溶媒として用いる。

実施例１ａ
以下のステップは、標的分子量が１５０ｇ／ｍｏｌｅで、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成するのに使用した重合手順を記載している。
ステップ１：機械攪拌器を備えた２−Ｌの反応釜を、高純度の窒素を充填したグローブボックス内に置いた。反応釜は、予熱して水分を取り除いた。
ステップ２：ＧＡ１００ｇ、ＣＬ１００ｇ、ドデカノール０．４４ｍＬ、キシレン２００ｍｌ、及びオクタン酸錫０．５６ｍＬを反応釜に加え、ＧＡは２時間の間隔をあけて４回に分けて加えた。混合物を１２０℃で５３時間攪拌した。
ステップ３：次いでＬＬＡ１００ｇを反応釜に加え、反応をさらに６８時間続けた。
ステップ４：次いでＣＨＣｌ_３１．５Ｌを反応釜に加え、最終生成物を希釈した。反応混合物を４−Ｌメタノールに注ぎ、ここで生成物を沈殿させた。次いで、生成物を８０℃の真空下で恒量になるまで乾燥させた。

実施例１ｂ
実施例１ａのステップ２の終わりに、少量の試料を反応釜から採取して、核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）、示差走査熱量計、及び引張試験を実施した。ＧＡ及びＣＬの両モノマーのピークともＨ−ＮＭＲに見出されず、これによって、５３時間の反応時間の後で、ＧＡ及びＣＬの両モノマーが消費され、ＰＧＡ−ｃｏ−ＰＣＬの不連続相コポリマーを形成したことが証明された（実施例２ａのステップ３の最終生成物の^１Ｈ−ＮＭＲは、９８％より多くのＬＬＡモノマーが消費され、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマー上に純粋なポリ（Ｌ−ラクチド）ブロックが形成されたことを示した）。形成したポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）の不連続相コポリマーは、弾力性物質で、ヤング率が６．７ＫＳｉと比較的低く、ガラス転移温度が−２０℃及び３０℃であった。

実施例１ｃ
標的分子量６００ｇ／ｍｏｌでポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーを合成するために、以下のステップを実施した。
ステップ１：２−Ｌの反応釜を予熱して、水分を取り除いた。機械攪拌器を備えた反応釜を、高純度の窒素を充填したグローブボックス内に置いた。
ステップ２：ＧＡ１３０ｇ、ＣＬ７０ｇ、ドデカノール０．１１ｍＬ、キシレン２００ｍＬ、及びオクタン酸錫０．５６ｍＬを反応釜に加え、ＧＡは、２時間の間隔をあけて、４回に分けて加えた。次いで混合物を１２０℃で７２時間攪拌した。
ステップ３：次いでＬＬＡを反応釜に加え、反応をさらに７２時間続けた。
ステップ４：次いでＣＨＣｌ_３１．５Ｌを反応釜に加え、最終生成物を希釈した。最後に、すべての反応液を４−Ｌメタノール中に注ぎ、ここで生成物を沈殿させた。次いで、生成物を濾過し、８０℃の真空下で恒量になるまで乾燥させた。

実施例１ｄ
ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）コポリマーはまた、実施例２ａの通り、まずＧＡ及びＣＬモノマー、開始剤（ドデカノール）、触媒（Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２又はトリフルオロメタンスルホン酸錫又は「Ｓｎ（ＯＴｆ）_２」）及びキシレンを反応器内に置くことによって合成した。次いでポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）の不連続相コポリマーをメタノール中で沈殿させ、真空乾燥器で乾燥させた。ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）の不連続相コポリマーを沈殿させるために、形成したポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）不連続相コポリマーを三元ブレンドに使用するか、又はポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成するのに使用できる。

ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）不連続相コポリマーの分子量は、モノマーの開始剤に対するモル比で調整した。分解速度及び靭性は、ＧＡのＣＬに対するモル比で調整した。

実施例２
ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーは、まずそのＰＬＬＡセグメントを形成することによって、次いでＧＬ及びＣＬのモノマーを加えてコポリマーを形成することによって合成できる。図４は、本実施形態によるポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーの合成を図示している。ポリ（Ｌ−ラクチド）を合成するために、Ｌ−ラクチド（モノマー）、アルコール（開始剤）、触媒、及び溶媒を反応容器に加えることができる。一度ポリ（Ｌ−ラクチド）が形成されると、ＧＡ、ＣＬ及び任意選択でさらなる溶媒を反応器に加えることができる。ＮＭＲ又はＧＰＣにより、第１ポリ（Ｌ−ラクチド）ブロックがいつ形成されたか、又はＬ−ラクチドモノマーの質量変換を示すことができる。

クロロホルム、トルエン、キシレン、又はシクロヘキサンは、溶媒として使用することができる。反応物は、重合の初期段階で溶媒に溶解することができる。溶媒は、より高い温度で除去することによって、重合速度を上げることができる。開始剤は、ドデカノール及び／又はエタノールを含むことができる。

触媒は、オクタン酸錫及びトリフルオロメタンスルホン酸錫を含むことができる。

反応器の温度は、キシレン又はトルエンを溶媒として使用する場合、約１００℃以上であり、シクロヘキサン（ｃｙｃｌｏｘａｎｅ）、クロロホルム又は塩化メチレンを使用した場合、約８０℃以下であった。

以下は、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）を形成するのに使用した重合手順を記載している。溶媒はトルエンであり、開始剤はドデカノールであり、及び触媒はオクタン酸錫であった。
ステップ１：機械的攪拌棒を備えた２−Ｌの４口反応器を加熱マントルの中に、次いでグローブボックスの中に置いた。
ステップ２：グローブボックスを窒素でパージし、空気を抜き、再びパージした。このステップを３回繰り返し、すべての酸素及び水分をグローブボックスから除去すると、最後は窒素で満たされた。
ステップ３：Ｌ−ラクチド５０ｇ、１−ドデカノール０．１８６ｇ、及びトルエン５０ｍｌをフラスコに加えた。
ステップ４：オクタン酸錫４０ｍｇを加え、温度を１００^℃に上げた。
ステップ５：２２時間後、トルエン１００ｍＬ、カプロラクトン５０ｇ、及びグリコリド５０ｇを加えた。グリコリドは、３つのステップで加えた。グリコリド２５ｇをＣＬと共に加えた。次いで、グリコリド１２．５ｇを２時間後に加え、続いて、それから２時間後にグリコリド１２．５ｇを加えた。
ステップ６：４８時間後、生成物をメタノールから沈殿させ、一晩真空中で乾燥した。

本発明の特定の実施形態を示し、記載してきたが、そのより広い態様において本発明から逸脱することなく変更及び修正をすることが可能であることは、当業者にとって明らかであろう。

図１ａは、支柱で構成されるステントを示す図である。図１ｂは、図１ａの支柱のセグメントの側壁の図である。図２ａは、連続相及び不連続相を示す図１ｂの支柱の拡大図である。図２ｂは、図２ａが示すような、不連続相を構成する第２ポリマーの拡大図である。本発明の一実施形態による、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーの合成を例示する図である。本発明の別の実施形態による、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーの合成を例示する図である。

Claims

構造要素を備える埋込み型医療デバイスであって、
前記構造要素は、第１ポリマーを含む連続相と、
前記連続相内の不連続相とを含み、
前記不連続相が、不連続相セグメントを含む第２ポリマーを備え、
前記第２ポリマーが、前記連続相の前記第１ポリマーと同じ又は実質的に同じ化学組成を有するアンカーセグメントをさらに含み、前記アンカーセグメントの少なくとも一部が、部分的又は完全に前記不連続相から前記連続相へと相分離している、前記構造要素を含む埋込み型医療デバイス。
前記埋込み型医療デバイスがステントである、請求項１に記載のデバイス。
前記第１ポリマーが、生分解性ポリマーである、請求項１に記載のデバイス。
前記不連続相セグメントが、体温より低いＴ_ｇを有する、請求項１に記載のデバイス。
前記不連続相が、体温で、前記連続相より柔軟である、請求項１に記載のデバイス。
前記アンカーセグメントが、前記第１ポリマーと混和性である、請求項１に記載のデバイス。
前記第１ポリマーが、実質的又は完全にポリ（Ｌ−ラクチド）を含む、請求項１に記載のデバイス。
前記不連続相セグメントが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
前記第２ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を含む、請求項１に記載のデバイス。
前記不連続相が、アンカーセグメントのない不連続相セグメントを含むポリマーをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
１〜４０重量％の前記構造要素が、前記第２ポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
５〜２０重量％の前記構造要素が、前記第２ポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
前記不連続相セグメントが、分解して酸性の断片となる、請求項１に記載のデバイス。
前記不連続相セグメントが、分解して親水性の断片となる、請求項１に記載のデバイス。
構造要素を含むブレンドを備える埋込み型医療デバイスであって、
前記構造要素は、連続相を形成する、約６０〜約９９重量％の第１ポリマーと、
前記連続相内の不連続相を形成する、約１〜約４０重量％の第２ポリマーと、を有し、
前記第２ポリマーが、分解して酸性の断片となる、体温より低いＴ_ｇを有する不連続相セグメントを含み、
前記第２ポリマーが、前記連続相と同じ又は実質的に同じ化学組成を有するアンカーセグメントも含み、前記アンカーセグメントが、前記不連続相から前記連続相へと相分離している、埋込み型医療デバイス。
前記第１ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）である、請求項１５に記載のデバイス。
前記第２ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）である、請求項１５に記載のデバイス。
前記アンカーセグメントが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）と混和性である物質又は両方からなる群から選択される、請求項１５に記載のデバイス。
構造要素を含むブレンドを備える埋込み型医療デバイスであって、
前記構造要素は、連続相を形成する、約６０〜約９９重量％の第１ポリマーと、
前記連続相内の不連続相を形成する、約０．２〜約５重量％の第２ポリマーと、
本質的に不連続相セグメントからなり、体温より低いＴ_ｇを有する、約１〜約４０重量％の第３ポリマーと、を有し、
前記第２ポリマーは不連続相セグメント及びアンカーセグメントを含み、前記アンカーセグメントが前記連続相の第１ポリマーと同じ又は実質的に同じ化学組成を有し、かつ、前記不連続相から前記連続相へと相分離しており、
前記第３ポリマーは分解して断片となり、少なくともそのいくつかが酸性である、埋込み型医療デバイス。
前記第２ポリマーが、体温より低いＴ_ｇを有する、請求項１９に記載のデバイス。
前記第２ポリマーが、分解して酸性の断片となる、請求項１９に記載のデバイス。
前記第１ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）である、請求項１９に記載のデバイス。
前記第２ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）コポリマーである、請求項１９に記載のデバイス。
前記アンカーセグメントが、ポリ（Ｌ−ラクチド）である、請求項１９に記載のデバイス。
前記第３ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーである、請求項１９に記載のデバイス。
埋込み型医療デバイスであって、
化学構造

を有する、約６０〜約９９重量％の第１ポリマーと、
化学構造

を有する約１〜約４０重量％の第２ポリマーとを含み、
式中、Ｚが、分解して少なくともそのいくつかが酸性である断片となる、体温より低いＴ_ｇを有するポリマーであり、
前記第１ポリマーが、連続相を形成し、
前記「Ｚ」ポリマーが、前記連続相内に不連続相を形成し、
前記第２ポリマーの「ｐ」セグメントが、部分的又は完全に前記不連続相から前記連続相へと相分離している、埋込み型医療デバイス。
前記第２ポリマーが、化学構造

を有する、請求項２６に記載の埋込み型医療デバイス。
前記埋込み型医療デバイスがステントである、請求項２６に記載のデバイス。
前記連続相が、実質的に又は実質的に結晶性である、請求項２６に記載のデバイス。
前記Ｚポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーである、請求項２６に記載のデバイス。
前記Ｚポリマーが弾力性物質である、請求項２６に記載のデバイス。
前記Ｚポリマーが、加水分解で分解することによって、親水性の断片が得られる、請求項２６に記載のデバイス。
第１ポリマーを含む連続相と、
前記連続相内の不連続相とを備える組成物であって、前記不連続相が不連続相セグメントを含む第２ポリマーを含み、
前記第２ポリマーが、前記連続相の前記第１ポリマーと同じ又は実質的に同じ化学組成を有するアンカーセグメントをさらに含み、前記アンカーセグメントの少なくとも一部が、部分的又は完全に前記不連続相から前記連続相へと相分離している組成物。
前記第１ポリマーが、生分解性ポリマーである、請求項３３に記載の組成物。
前記アンカーセグメントが、前記第１ポリマーと混和性である、請求項３３に記載の組成物。
前記第１ポリマーが、実質的又は完全にポリ（Ｌ−ラクチド）を含む、請求項３３に記載の組成物。
侵食の速いセグメントが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）コポリマーを含む、請求項３３に記載の組成物。
前記第２ポリマーが、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を含む、請求項３３に記載の組成物。
前記不連続相が、本質的に不連続相セグメントからなるポリマーをさらに含む、請求項３３に記載の組成物。
１〜４０重量％の前記構造要素が前記第２ポリマーを構成する、請求項３３に記載の組成物。
前記不連続相セグメントが、分解して酸性の断片となる、請求項３３に記載の組成物。
前記不連続相セグメントが、分解することによって、親水性の分解生成物を形成する、請求項３３に記載の組成物。
前記不連続相セグメントが、グリコリド、カプロラクトン、及びトリメチレンカーボネートのうちの２種以上のモノマーを任意の割合で重合することによって形成される、請求項３３に記載の組成物。
コポリマーを形成する方法であって、
グリコリドモノマーと、カプロラクトンモノマーと、溶媒とを混合することによって、溶液を形成するステップであって、前記グリコリド及びカプロラクトンのモノマーを前記溶液中で反応させることにより、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）を形成するステップと、
Ｌ−ラクチドモノマーを加えて、Ｌ−ラクチドモノマーを
ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）と反応させることにより、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成するステップと、
を含む方法。
コポリマーを形成する方法であって、
グリコリドモノマーと、カプロラクトンモノマーと、溶媒とを混合することにより、溶液を形成するステップであり、前記グリコリドモノマー及びカプロラクトンモノマーが前記溶液中で反応することにより、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）を形成するステップと、
Ｌ−ラクチドモノマーを加えて、Ｌ−ラクチドモノマーを前記ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）と反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成するステップと、
Ｌ−ラクチド及びグリコリドモノマーを加えて、前記Ｌ−ラクチド及びグリコリドのモノマーを反応させることによって、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を形成するステップと、
を含む方法。
Ｌ−ラクチドモノマーを、溶媒の存在下でポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）と反応させ、前記溶媒が、前記溶液を形成するために使用した溶媒と同じ又は異なる、請求項４５に記載の方法。
前記溶媒が、溶媒のブレンドである、請求項４５に記載の方法。
前記溶媒には、アルコール官能基がない、請求項４５に記載の方法。
前記溶媒が、クロロホルム、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、及びこれらの任意の割合の任意の混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
前記溶液が、ドデカノール、エタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの任意の混合物からなる群から選択される開始剤を含む、請求項４５に記載の方法。
前記溶液が、オクタン酸錫、トリフルオロメタンスルホン酸錫、及びこれらの任意の混合物からなる群から選択される触媒を含む、請求項４５に記載の方法。
コポリマーを形成する方法であって、
Ｌ−ラクチドモノマーと溶媒とを混合することによって溶液を形成し、Ｌ−ラクチドを
重合することによって、ポリ（Ｌ−ラクチド）を形成するステップと、
グリコリドモノマー及びカプロラクトンモノマーを前記ポリ（Ｌ−ラクチド）に加え、前記グリコリドモノマー及びカプロラクトンモノマーを前記ポリ（Ｌ−ラクチド）と反応させることによって、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）を形成するステップと、
を含む方法。
グリコリド及びカプロラクトンのモノマーを溶媒の存在下でポリ（Ｌ−ラクチド）と反応させ、前記溶媒が、前記溶液を形成するために使用する溶媒と同じ又は異なる、請求項５２に記載の方法。
前記溶媒が、溶媒のブレンドである、請求項５２に記載の方法。
前記溶媒には、アルコール官能基がない、請求項５２に記載の方法。
前記溶媒が、クロロホルム、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、及びこれらの任意の割合の任意の混合物からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
前記溶液が、ドデカノール、エタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの任意の混合物からなる群から選択される開始剤を含む、請求項５２に記載の方法。
前記溶液が、オクタン酸錫、トリフルオロメタンスルホン酸錫、及びこれらの任意の混合物からなる群から選択される触媒を含む、請求項５２に記載の方法。
ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）を含むコポリマー。
ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド）を含むコポリマー。
ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）−ｂ−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を含むコポリマー。