JP2009523781A5

JP2009523781A5 -

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Publication number: JP2009523781A5
Application number: JP2008550880A
Authority: JP
Filing date: 2007-01-18
Publication date: 2010-02-12

Claims

１，３−ジオキサン誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を含む、個体においてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性を調節するための医学的治療方法における使用のための組成物であって、
前記誘導体は式：

によって表され、
式中：
Ａは２つまでの二重結合を有する、３〜７個の炭素の分枝または直鎖状炭素鎖であって、好ましくは、Ａは直鎖状炭素鎖であり；
ＷはＣＯＯＨ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_３Ｈ、またはそれぞれ場合によりＣＯＯＨ、ＯＨもしくはＮＨ_２で置換されている、フェニル、１−もしくは２−ナフチル、ピリジン、フラン、２−メチルピリジンおよびジオキソランからなる群より選択される芳香族基であって、好ましくはＷはＣＯＯＨであり；
Ａｒはフェニル、または置換もしくは非置換２−ピリジン、３−ピリジン、チオフェン、フラン、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニルおよび（４−メトキシフェノキシ）−フェニルから選択される５もしくは６員の複素環式芳香族基であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、２〜６Ｃアルケニル、場合により３つまでのハロゲノ置換基を有する１〜８Ｃアルキル、ペンタフルオロフェニル、アリールもしくはアリール（１〜４Ｃ）アルキルであり、前記アリールもしくはアリール（１〜４Ｃ）アルキル置換基は、場合によりハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、分枝もしくは直鎖状（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノおよび２〜４個の炭素原子のオキサポリメチレンで置換されているか、または、ＲａおよびＲｂは、場合により１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有する２〜７個の炭素原子のポリメチレンをともに形成する、組成物。
前記炭素鎖がＣ２−Ｃ３またはＣ３−Ｃ４の間の二重結合を含む、請求項１に記載の組成物。
Ａｒが２−ＯＨまたは２−ＯＭｅ置換フェニルまたはナフチル基である、請求項１に記載の組成物。
ＲａがＨであり、Ｒｂが、それぞれ場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アミノ、Ｎ−モノアルキル、Ｎ−ジアルキル、ニトロアルキルまたはチオアルキルで置換されているフェニル、ベンジル、２−または３−または４−ピリジン、フラン、ビフェニル１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群より選択されるアリール基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
前記誘導体が、２，４−ジフェニル−１，３−ジオキサン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩であり、前記誘導体は式ＩＩ：

によって表され、
式中Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル、シアノ、メトキシおよびニトロから選択されるか、またはフェニル−Ｘ基は、場合により置換されたクロメン誘導体でもよく；ＹおよびＺは、それぞれ水素またはハロゲノである、請求項１に記載の組成物。
式ＩＩによって表される前記誘導体中のジオキサン環の２、４および５位の基がシス−相対立体化学を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
Ｘが２−フルオロ、２−クロロ、２−ブロモ、２−シアノ、２−トリフルオロメチル、３−フルオロ、３−クロロ、３−シアノ、３−ニトロ、３−メトキシ、４−クロロ、４−シアノ、４−ニトロおよび４−メトキシから選択され；Ｙが水素またはフルオロであり；Ｚが水素であり、好ましくは、Ｘが２−クロロ、３−クロロ、２−シアノ、４−シアノ、３−ニトロおよび４−ニトロから選択され；ＹおよびＺが水素である、請求項５または６に記載の組成物。
前記誘導体が４（Ｚ）−６−（２−ｏ−クロロフェニル−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項７に記載の組成物。
Ａが２つまでの二重結合を有する３〜７個の炭素の分枝または直鎖状炭素鎖であり、
ＷがＣＯＯＨ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_３Ｈ、またはそれぞれ場合によりＣＯＯＨ、ＯＨもしくはＮＨ_２で置換されているフェニル、１−もしくは２−ナフチル、ピリジン、フラン、２−メチルピリジンおよびジオキソランからなる群より選択される芳香族基であり；
Ａｒがフェニル、または置換もしくは非置換２−ピリジン、３−ピリジン、チオフェン、フラン、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニルおよび（４−メトキシフェノキシ）−フェニルから選択される５もしくは６員の複素環式芳香族基であり；
ＲａがＨであり、Ｒｂがアリール基、または場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アミノもしくはＮ−モノアルキルもしくはＮ−ジアルキルもしくはＮ−モノアリールもしくはＮ−ジアリール、ニトロ、チオアルキルもしくはオキソからなる群より選択される３つの異なる置換基で置換されている複素環である、
請求項１に記載の組成物。
Ａが１つの二重結合を有する５炭素直鎖状鎖であり、ＷがＣＯＯＨであり、Ａｒがｏ−位でＯＨまたはＯＭｅによって置換されているフェニルであり、Ｒｂが複素環、またはＯ−アリールで置換されているフェニル基であり、好ましくは、前記誘導体が、４（Ｚ）−６−（２−［４−メトキシフェノキシ−ｏ−フェニル］−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項９に記載の組成物。
前記誘導体が、４（Ｚ）−６−（２−３−［６−クロロ−４Ｈ−クロメン−４−オン］−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項９に記載の組成物。
前記誘導体が、ＰＰＡＲ−γ反応性疾患または状態の予防または治療のためであり、該疾患または状態が、インスリン抵抗性；肥満の個体における糖尿病を含む糖尿病；ＰＰＡＲ−γによって媒介される慢性炎症性障害；炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；関節炎、特に関節リウマチもしくは多発性関節炎；喘息；眼の炎症；眼乾燥疾患；皮膚障害、特に乾癬；高脂血症；または癌、特に脂肪肉腫、前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵癌、神経芽細胞腫または膀胱癌から好ましくは選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
ＰＰＡＲ媒介性疾患または状態である対象における臨床状態を治療または予防するための薬物組成物を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項において定義される組成物の使用であって、該臨床状態は、好ましくは、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病前症、高血圧および脂質異常症からなる群より選択される、使用。
１，３−ジオキサン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩であって、前記誘導体が式：

によって表され、
式中：
Ａは２つまでの二重結合を有する３〜７個の炭素の分枝または直鎖状炭素鎖であり；
ＷはＣＯＯＨ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_３Ｈ、またはそれぞれ場合によりＣＯＯＨ、ＯＨもしくはＮＨ_２で置換されているフェニル、１−もしくは２−ナフチル、ピリジン、フラン、２−メチルピリジンおよびジオキソランからなる群より選択される芳香族基であり；
Ａｒはフェニル、または置換もしくは非置換２−ピリジン、３−ピリジン、チオフェン、フラン、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニルおよび（４−メトキシフェノキシ）−フェニルから選択される５もしくは６員の複素環式芳香族基であり；
ＲａはＨであり、Ｒｂは、アリール基、または場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、アミノまたはＮ−モノアルキルもしくはＮ−ジアルキルもしくはＮ−モノアリールもしくはＮ−ジアリール、ニトロ、チオアルキルもしくはオキソからなる群より選択される３つの異なる置換基で置換されている複素環である、誘導体。
Ａが１つの二重結合を有する５炭素直鎖状鎖であり、ＷがＣＯＯＨであり、Ａｒがｏ−位でＯＨまたはＯＭｅによって置換されているフェニルであり、Ｒｂが、Ｏ−アリールで置換されている複素環またはフェニルである、請求項１４に記載の誘導体。
Ｒｂが（４−メトキシフェノキシ）−フェニルであり、好ましくは、前記誘導体が、４（Ｚ）−６−（２−［４−メトキシフェノキシ−ｏ−フェニル］−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸であるか、または、Ｒｂが６−クロロ−４Ｈ−クロメン−４−オンであり、好ましくは、前記誘導体が、４（Ｚ）−６−（２−３−［６−クロロ−４Ｈ−クロメン−４−オン］−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸である、請求項１５に記載の誘導体。
ＰＰＡＲ媒介性疾患または状態である対象における臨床状態を治療または予防するための、請求項１〜１２のいずれか一項において定義される組成物であって、該臨床状態は、好ましくは、糖尿病、癌、炎症、ＡＩＤＳ、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病前症、高血圧および脂質異常症からなる群より選択される、組成物。