JP2013060465A - Ppar調節因子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1,3−ジオキサン誘導体、ならびに糖尿病、癌、炎症、神経変性障害および感染等のPPAR調節に依存する疾患または状態の治療におけるそれらの使用が記載される。本発明はまた、PPAR−γ活性の調節に反応性のある疾患または状態、具体的には本明細書中で後述されるPPAR−γ反応性疾患または状態のいずれかの治療のための薬物の調製のための、上記で定義されるような化合物の使用に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、糖尿病、癌、炎症、神経変性障害および感染等のPPAR調節に依存する疾患または状態の治療における、2,4−ジフェニル−1,3−ジオキサンの使用を対象とする。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は、核内ホルモン受容体である。PPAR受容体は、レチノイドX受容体(RXRとして公知)とのヘテロ二量体の形態でペルオキシソーム増殖因子応答エレメント(PPRE)として公知のDNA配列の要素に結合することによって、転写を活性化する。3つのサブタイプのヒトPPARが同定および記載されている:PPAR−α、PPAR−γおよびPPAR−δ(またはNUCI)。PPAR−αは主に肝臓中で発現されるが、PPAR−δは遍在する。PPAR−γは、脂肪細胞の分化の制御に関与しており、そこで高度に発現される。これはまた、全身性の脂質恒常性において重要な役割を有する。糖尿病の治療において使用されているチアゾリジンジオンを含んで、PPARの活性を調節する多数の化合物もまた、同定されている。
ある種の4−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イルアルケノン酸誘導体は、トロンボキサン受容体アンタゴニストまたはトロンボキサンA2合成の阻害剤として記載されている。トロンボキサン受容体は、効力のある血小板の凝集因子であり、血管収縮、ならびに気管支および気管平滑筋収縮に関わってきた(例えば、特許文献1、特許文献2および特許文献3参照)。
本発明のある態様は、1,3−ジオキサン誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む、個体においてPPARの活性を調節するための方法に関し、誘導体は式:
式中:
Aは2つまでの二重結合を有する、3〜7個の炭素の分枝または直鎖状炭素鎖であり;
WはCOOH、OH、NH2、SO3H、OSO3H、またはそれぞれ場合によりCOOH、OHもしくはNH2で置換されている、フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ピリジン、フラン、2−メチルピリジンおよびジオキソランからなる群より選択される芳香族基であり;
Arはフェニル、または置換もしくは非置換2−ピリジン、3−ピリジン、チオフェン、フラン、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニルおよび(4−メトキシフェノキシ)−フェニルから選択される5もしくは6員の複素環式芳香族基であり;
RaおよびRbは、独立して、水素、2〜6Cアルケニル、場合により3つまでのハロゲノ置換基を有する1〜8Cアルキル、ペンタフルオロフェニル、アリールもしくはアリール(1〜4C)アルキルであり、前記アリールもしくはアリール(1〜4C)アルキル置換基は、場合によりハロゲノ、(1〜6C)アルキル、分枝もしくは直鎖状(1〜6C)アルコキシ、(1〜4C)アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(2〜6C)アルカノイルオキシ、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルカンスルホニル、(1〜6C)アルカノイルアミノおよび2〜4個の炭素原子のオキサポリメチレンで置換されているか、または、RaおよびRbは、場合により1または2個の(1〜4C)アルキル置換基を有する2〜7個の炭素原子のポリメチレンをともに形成する。
式中Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル、シアノ、メトキシおよびニトロから選択されるか、またはフェニル−X基は、場合により置換されたクロメン誘導体でもよく;YおよびZは、それぞれ水素またはハロゲノである。
式中:
Aは2つまでの二重結合を有する3〜7個の炭素の分枝または直鎖状炭素鎖であり;
WはCOOH、OH、NH2、SO3H、OSO3H、またはそれぞれ場合によりCOOH、OHもしくはNH2で置換されているフェニル、1−もしくは2−ナフチル、ピリジン、フラン、2−メチルピリジンおよびジオキソランからなる群より選択される芳香族基であり;
Arはフェニル、または置換もしくは非置換2−ピリジン、3−ピリジン、チオフェン、フラン、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニルおよび(4−メトキシフェノキシ)−フェニルから選択される5もしくは6員の複素環式芳香族基であり;
RaはHであり、Rbは場合によりハロゲン、OH、O−アルキル、O−アリール、アミノまたはN−モノアルキルもしくはN−ジアルキルまたはN−モノアリールもしくはN−ジアリール、ニトロ、チオアルキルまたはオキソからなる群より選択される3つの異なる置換基で置換されている、アリール基または複素環である。具体的な目的の化合物は、4(Z)−6−(2−[4−メトキシフェノキシ−o−フェニル]−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘキセン酸および4(Z)−6−(2−3−[6−クロロ−4H−クロメン−4−オン]−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘキセン酸、またはRbがビフェニルである化合物である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
1,3−ジオキサン誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を個体に投与することを含む、個体においてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性を調節するための方法であって、
前記誘導体は式:
によって表され、
式中:
Aは2つまでの二重結合を有する、3〜7個の炭素の分枝または直鎖状炭素鎖であり;
WはCOOH、OH、NH 2 、SO 3 H、OSO 3 H、またはそれぞれ場合によりCOOH、OHもしくはNH 2 で置換されている、フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ピリジン、フラン、2−メチルピリジンおよびジオキソランからなる群より選択される芳香族基であり;
Arはフェニル、または置換もしくは非置換2−ピリジン、3−ピリジン、チオフェン、フラン、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニルおよび(4−メトキシフェノキシ)−フェニルから選択される5もしくは6員の複素環式芳香族基であり;
RaおよびRbは、独立して、水素、2〜6Cアルケニル、場合により3つまでのハロゲノ置換基を有する1〜8Cアルキル、ペンタフルオロフェニル、アリールもしくはアリール(1〜4C)アルキルであり、前記アリールもしくはアリール(1〜4C)アルキル置換基は、場合によりハロゲノ、(1〜6C)アルキル、分枝もしくは直鎖状(1〜6C)アルコキシ、(1〜4C)アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(2〜6C)アルカノイルオキシ、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルカンスルホニル、(1〜6C)アルカノイルアミノおよび2〜4個の炭素原子のオキサポリメチレンで置換されているか、または、RaおよびRbは、場合により1または2個の(1〜4C)アルキル置換基を有する2〜7個の炭素原子のポリメチレンをともに形成する、方法。
(項目2)
Aが3〜7個の炭素の直鎖状炭素鎖であり、WがCOOHである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記炭素鎖がC2−C3またはC3−C4の間の二重結合を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
Arが2−OHまたは2−OMe置換フェニルまたはナフチル基である、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
RaがHであり、Rbが、それぞれ場合によりハロゲン、OH、O−アルキル、アミノ、N−モノアルキル、N−ジアルキル、ニトロアルキルまたはチオアルキルで置換されているフェニル、ベンジル、2−または3−または4−ピリジン、フラン、ビフェニル1−ナフチルおよび2−ナフチルからなる群より選択されるアリール基である、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記化合物が、2,4−ジフェニル−1,3−ジオキサン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩であり、前記誘導体は式II:
によって表され、
式中Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル、シアノ、メトキシおよびニトロから選択されるか、またはフェニル−X基は、場合により置換されたクロメン誘導体でもよく;YおよびZは、それぞれ水素またはハロゲノである、項目1に記載の方法。
(項目7)
式IIによって表される前記誘導体中のジオキサン環の2、4および5位の基がシス−相対立体化学を有する、項目5に記載の方法。
(項目8)
Xが2−フルオロ、2−クロロ、2−ブロモ、2−シアノ、2−トリフルオロメチル、3−フルオロ、3−クロロ、3−シアノ、3−ニトロ、3−メトキシ、4−クロロ、4−シアノ、4−ニトロおよび4−メトキシから選択され;Yが水素またはフルオロであり;Zが水素である、項目5または6に記載の方法。
(項目9)
Xが2−クロロ、3−クロロ、2−シアノ、4−シアノ、3−ニトロおよび4−ニトロから選択され;YおよびZが水素である、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記誘導体が4(Z)−6−(2−o−クロロフェニル−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘキセン酸またはその薬学的に許容され得る塩である、項目8に記載の方法。
(項目11)
Aが2つまでの二重結合を有する3〜7個の炭素の分枝または直鎖状炭素鎖であり、
WがCOOH、OH、NH 2 、SO 3 H、OSO 3 H、またはそれぞれ場合によりCOOH、OHもしくはNH 2 で置換されているフェニル、1−もしくは2−ナフチル、ピリジン、フラン、2−メチルピリジンおよびジオキソランからなる群より選択される芳香族基であり;
Arがフェニル、または置換もしくは非置換2−ピリジン、3−ピリジン、チオフェン、フラン、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニルおよび(4−メトキシフェノキシ)−フェニルから選択される5もしくは6員の複素環式芳香族基であり;
RaがHであり、Rbがアリール基、または場合によりハロゲン、OH、O−アルキル、O−アリール、アミノもしくはN−モノアルキルもしくはN−ジアルキルもしくはN−モノアリールもしくはN−ジアリール、ニトロ、チオアルキルもしくはオキソからなる群より選択される3つの異なる置換基で置換されている複素環である、
項目1に記載の方法。
(項目12)
Aが1つの二重結合を有する5炭素直鎖状鎖であり、WがCOOHであり、Arがo−位でOHまたはOMeによって置換されているフェニルであり、Rbが複素環、またはO−アリールで置換されているフェニル基である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記誘導体が、4(Z)−6−(2−[4−メトキシフェノキシ−o−フェニル]−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘキセン酸またはその薬学的に許容され得る塩である、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記誘導体が、4(Z)−6−(2−3−[6−クロロ−4H−クロメン−4−オン]−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘキセン酸またはその薬学的に許容され得る塩である、項目11に記載の誘導体。
(項目15)
前記誘導体が、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、アルミニウムおよびアンモニウム塩、ならびに生理学的に許容され得る陽イオンを形成する有機アミンおよび第四級塩基の塩から選択される薬学的に許容され得る塩として存在する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記方法が、PPAR−γ反応性疾患または状態の予防または治療のためである、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記疾患または状態がインスリン抵抗性である、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記疾患または状態が糖尿病である、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記疾患または状態が、肥満の個体における糖尿病である、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記疾患または状態が、PPAR−γによって媒介される慢性炎症性障害である、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記疾患または状態が炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、項目1〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記疾患または状態が関節炎、特に関節リウマチ、多発性関節炎および喘息である、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記疾患が眼の炎症または眼乾燥疾患である、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記疾患が皮膚障害、特に乾癬である、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記疾患が高脂血症である、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記疾患または状態が癌である、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記癌が脂肪肉腫、前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵癌、神経芽細胞腫または膀胱癌である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
PPAR媒介性疾患または状態である対象における臨床状態を治療または予防するために有用な薬物組成物を調製するための、項目1〜14のいずれか一項において定義される化合物の使用。
(項目29)
糖尿病、癌、炎症、AIDS、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病前症、高血圧および脂質異常症からなる群より選択される臨床状態の治療または予防のための薬物の調製のための、項目28に記載の化合物の使用。
(項目30)
1,3−ジオキサン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩であって、前記誘導体が式:
によって表され、
式中:
Aは2つまでの二重結合を有する3〜7個の炭素の分枝または直鎖状炭素鎖であり;
WはCOOH、OH、NH 2 、SO 3 H、OSO 3 H、またはそれぞれ場合によりCOOH、OHもしくはNH 2 で置換されているフェニル、1−もしくは2−ナフチル、ピリジン、フラン、2−メチルピリジンおよびジオキソランからなる群より選択される芳香族基であり;
Arはフェニル、または置換もしくは非置換2−ピリジン、3−ピリジン、チオフェン、フラン、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニルおよび(4−メトキシフェノキシ)−フェニルから選択される5もしくは6員の複素環式芳香族基であり;
RaはHであり、Rbは、アリール基、または場合によりハロゲン、OH、O−アルキル、O−アリール、アミノまたはN−モノアルキルもしくはN−ジアルキルもしくはN−モノアリールもしくはN−ジアリール、ニトロ、チオアルキルもしくはオキソからなる群より選択される3つの異なる置換基で置換されている複素環である、誘導体。
(項目31)
Aが1つの二重結合を有する5炭素直鎖状鎖であり、WがCOOHであり、Arがo−位でOHまたはOMeによって置換されているフェニルであり、Rbが、O−アリールで置換されている複素環またはフェニルである、項目30に記載の誘導体。
(項目32)
Rbが(4−メトキシフェノキシ)−フェニルである、項目31に記載の誘導体。
(項目33)
前記誘導体が、4(Z)−6−(2−[4−メトキシフェノキシ−o−フェニル]−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘキセン酸である、項目32に記載の誘導体。
(項目34)
Rbが6−クロロ−4H−クロメン−4−オンである、項目31に記載の誘導体。
(項目35)
前記誘導体が、4(Z)−6−(2−3−[6−クロロ−4H−クロメン−4−オン]−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘキセン酸である、項目34に記載の誘導体。
(項目36)
Rbがビフェニルである、項目31に記載の誘導体。
(項目37)
項目30〜項目36の誘導体の1つ以上を含む、医薬組成物。
(項目38)
さらなる医薬成分を含む、項目37に記載の医薬組成物。
一般に、本明細書中で使用される用語は、本発明の理解において薬学、生物学および化学分野の当業者が採用する、それらの標準的な定義を有する。以下の用語は、示される意味を有し、他の用語が本明細書中で提供される場合がある。
アルキル:用語「アルキル」は、一般に1〜22個の、示された数の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。例えば、「1〜8Cアルキル」または「1〜8個の炭素のアルキル」または「Alk1〜8」は、構造中に1〜8個の炭素を含む任意のアルキル基をいう。アルキルは、直鎖(すなわち直鎖状)または分枝鎖であってもよい。低級アルキルは、1〜6個の炭素のアルキルをいう。低級アルキルラジカルのそれぞれの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、sec−ブチル、tert−ブチル、sec−アミル、tert−ペンチル、2−エチルブチル、2,3−ジメチルブチル等が挙げられる。高級アルキルは、7つ以上の炭素のアルキルをいう。これらのものとしては、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ドデシル、n−テトラデシル、n−ヘキサデシル、n−オクタデシル、n−エイコシル等とともに、それらの分枝のバリエーションが挙げられる。3〜7個の炭素の直鎖状炭素鎖は鎖長をいい、枝上にあるいかなる炭素も含まない。ラジカルは、場合により置換されていてもよい。
本発明は、部分的に、ある種の化合物が少なくとも1つのPPARサブタイプ、例えばPPARγまたはPPARβ/δの活性を調節することができるという発見に基づく。この発見は、かかるPPARの機能によって媒介されるヒト等の哺乳動物における状態または疾患を治療するための、これらの化合物の使用につながる。
式中:
Aは、場合により1または2個の二重結合を含む(それぞれはシスでもトランスでもよい)、3〜7個の炭素の分枝または直鎖状炭素鎖であり、
Wは、COOH、OH、NH2、SO3H、OSO3H、場合により例えばCOOH、OHまたはNH2で置換されている、フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ピリジン、フラン、2−メチルピリジン等の、しかしこれらに限定されない芳香族基;または2位を通して連結された1,3ジオキソラン基であり、
Arは、フェニル、または2−ピリジン、3−ピリジン、チオフェン、フラン、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニルおよび(4−メトキシフェノキシ)−フェニル等の、しかしこれらに限定されない5または6員の複素環式芳香族基であり、フェニルおよびナフチル部分は場合により、オルト、メタおよび/もしくはパラ位でOHまたはOMeで置換されているが、好ましくは、置換されている場合、オルト位においてOHまたはOMeで一置換されており、
RaおよびRbは、独立して、水素、2〜6Cアルケニル、場合により3つまでのハロゲノ置換基を有する1〜8Cアルキル、ペンタフルオロフェニル、アリールもしくはアリール(1〜4C)アルキルであり、その最後の2つは場合によりハロゲノ、(1〜6C)アルキル、分枝もしくは直鎖状(1〜6C)アルコキシ、(1〜4C)アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(2〜6C)アルカノイルオキシ、(1〜6C)アルキルチオ、(1〜6C)アルカンスルホニル、(1〜6C)アルカノイルアミノおよび2〜4個の炭素原子のオキサポリメチレンから選択される5つまでの置換基を有するか、またはRaおよびRbは、場合により1または2個の(1〜4C)アルキル置換基を有する、2〜7個の炭素原子のポリメチレンをともに形成する。
式中Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル、シアノ、メトキシおよびニトロから選択されるか、またはフェニル−X基は、場合により置換されたクロメン誘導体であってもよく;YおよびZは、個々に、水素またはハロゲノである。
PPARの活性を調節することができる化合物(本明細書中でPPARリガンドとも呼ばれる)は、3つの別個のクラス:完全アゴニスト、部分アゴニスト/部分アンタゴニストに、および完全アンタゴニストに分類することができる。アゴニストおよびアンタゴニストは、それらの結合親和性、指示能力/EC50/IC50値、および飽和レベルの化合物の存在下で得られる活性のレベル、すなわち有効性によって、特徴付けられる。部分アゴニスト/部分アンタゴニストはまた、その結合親和性、および有効性によって特徴付けられる。部分アゴニスト/部分アンタゴニストは、同族のPPARを完全に活性化することができず、競合的様式で受容体由来の完全アゴニストを置換することができ、それによって、トランス活性化のレベルを減少させる。完全および部分アゴニストは、さらに、補助因子の異なる補体を補充することができ、所定のPPARサブタイプに対する補充された補助因子の性質は、所定のアゴニストによって活性化された遺伝子のパターンに大いに影響を及ぼす。
270、1354−1357)、TIF2(GRIP−2、Chakravartiら、1996年、Nature、383、99−103)、SRA(Lanzら、1999年、Cell、97、17−27)、AIB−1(Anzickら、1997年、Science、277、965−968)、TRAP220/DRIP205(すなわち、PBP、Zhuら、1997年、J.Biol.Chem.272、25500−25506、Rachezら、1999年、Nature、398、824−828)、PGC−1(Puigserverら、1998年、Cell 92、829−839)、PRIP(Zhuら、2000年、J Biol Chem 275、13510−13516)、PGC−2(Castilloら、1999年、Embo J、18、3676−3687)、ARA70(Heinleinら、1999年、J Biol Chem 274、16147−16152)、RIP140(Treuterら、1998年、Mol Endocrinol 12、864−881)等のいくつかの補助因子は、それらの転写活性を増強するが、SMRT(Lavinskyら、1998年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95、2920−2925)およびN−CoR(Dowellら、J Biol Chem 274、15901−15907)は、それを抑制する。また、PPARγ補助因子ファミリーのメンバー(例えば、160−kDaタンパク質(SRC−1/TIF2/AIB−1)、CBP/p300またはTRAP220/DRIP205)は、PPARγと直接相互作用し、リガンド依存的様式で核内受容体トランス活性化機能を促進して、用いられるリガンドによって異なり得る生物学的作用または副作用につながることが、示されている(Adamsら、1997年、J.Clin.Invest.、100、3149−3153)。Koderaら、(2000年、J
Biol Chem.、275、33201−33204)は、PPARγと公知の補助因子との間の相互作用が、異なるクラスのPPARγリガンド(天然および合成)によって同じ程度に誘導されるかどうかを調べ、PPARγおよび補助因子複合体の全体的な構造が、関与するリガンドによって異なり、異なる生物学的作用を示す特定の組の標的遺伝子プロモーターの活性化を生じる場合があると結論付けた。
本発明は、上述の化合物を投与することを含む、臨床状態の治療の方法、ならびに臨床状態の治療のための薬物の調製のための前記化合物の使用に関する。
−胴の外周によって測定される中心性/腹部肥満(男性で102cmより大きく、女性で94cmより大きい)
−150mg/dL(1.69mmol/L)以上の空腹時トリグリセリド
−HDLコレステロール[男性−40mg/dL未満(1.04mmol/L)、女性−50mg/dL(1.29mmol/L)未満]
−130/85mmHg以上の血圧
−110mg/dL(6.1mmol/L)以上の空腹時血糖
インスリン抵抗性はまた、脂質生成に対して負の効果を有し、血流中のVLDL(超低密度リポタンパク質)、LDL(低密度リポタンパク質)、およびトリグリセリドレベルの増大ならびにHDL(高密度リポタンパク質)の減少に寄与する。これは、動脈における脂肪の斑の沈着につながる場合があり、これは、経時的に、アテローム性動脈硬化症につながる場合がある。したがって、本発明による臨床状態は、家族性高脂血症等の高脂血症である場合がある。好ましくは、高脂血症は、高コレステロール血症および/または高グリセリド血症によって特徴付けられる。臨床状態はまた、脂質異常症および糖尿病性脂質異常症を含む。本明細書中に含まれる化合物はまた、血清トリグリセリドレベルを低下させるため、またはHDLの血漿レベルを上昇させるために利用することができる。
i.肥満および糖尿病を患っている、または
ii.糖尿病を得る危険性があり、肥満になりつつある、または
iii.肥満を患っており、糖尿病を得る危険性がある、または
iv.糖尿病を患っており、肥満になる危険性がある
個体に投与することによる、肥満および糖尿病の同時の治療および/または予防に関する。
本発明の化合物および組成物に従って、当業者に理解されるように、本明細書中に記載されている化合物の1つ以上を、選択された投与の経路に依存して、種々の形態で哺乳動物に投与してもよい。本発明の組成物は、経口または非経口で投与してもよく、後者の経路は、静脈内および皮下投与を含む。非経口投与は、選択された期間にわたる持続点滴によるものであってもよい。
4−(Z)−6−(2−o−クロロフェニル−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘキセン酸の合成
この実施例は、スキーム2に従って、本明細書中でDPDとも呼ばれる、4−(Z)−6−(2−o−クロロフェニル−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン−シス−5−イル)ヘキセン酸の合成を説明する(表II中のSN1)。
シス−およびトランスラセミメトキシ−パラコン酸から全トランス−2−メトキシパラコン酸への転換(2−4):1020gのメトキシパラコン酸を、1729mLの濃硫酸および2570mLの水の混合物に添加した。混合物を室温で18時間撹拌させた。33:64のシス/トランス比が得られた。次いで、混合物を2.5時間、60℃に加熱した。11:89のシス/トランス比が得られた(HPLCによる分析)。次いで、混合物を室温に冷却させ、続いてろ過した。固体物質を酢酸エチル中に再び溶解させ、水および塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。6:94のシス/トランス比が得られた。固体物質を熱いトルエンから再結晶化させた。得られた結晶物質を、40℃で48時間、真空中で乾燥させた。
ラセミジオールの、ラセミアセトニドへの転換(2−10):26g(88mmol)の精製ジオールを、260mLのジメトキシプロパンおよび26mgのp−TsOHと混合した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌させた。3滴のトリエチルアミンを添加し、混合物を蒸発させた。残りの残渣に150mLのヘキサンを添加し、混合物を一晩撹拌した。固体をろ過して除き、乾燥させて25g(75mmol)のラセミアセトニドを生じた。
ラセミアセトニドの脱メチル化(2−12):16.7gのエタンチオールを、375mLのDMPU中の21.5gのNaHの混合物に添加することによって、水素化ナトリウムおよびエタンチオールの懸濁液を調製した。懸濁液を80℃に加熱し、周囲温度まで冷却させた。
スキーム3:表I(および表II)に記載されているPPAR調節因子のための合成経路
PPAR調節因子2(SN2、表II)の合成
この実施例は、スキーム3に従う、PPAR調節因子2(SN2、表II)の合成を説明する。実施例1に記載されているような100mg(0.31mmol)の量のラセミアセトニド(6−[4−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イル]−ヘキス−4−エノン酸)2−12を、1mLのトルエンおよび10mgのp−トルエンスルホン酸と混合した。混合物に、2当量(0.62mmol、108mg)の2,3−ジクロロベンズアルデヒドを添加した。混合物を24時間撹拌し、窒素流を用いて蒸発させた。メタノール(1)/DCM(19)を用いて、粗反応混合物をシリカゲルカラムで精製した。純粋な画分をTLCによって同定し、集め、蒸発させ、HPLCおよび質量分析よって分析した。
実施例3
PPAR調節因子6(SN6、表II)の合成
この実施例は、スキーム3に従う、PPAR調節因子6(SN6、表II)の合成を説明する。100mg(0.31mmol)の量のラセミアセトニドを、1mLのトルエンおよび10mgのp−トルエンスルホン酸と混合した。混合物に、2当量(0.62mmol、70mg)のシクロヘキサノンを添加した。混合物を24時間撹拌し、窒素流を用いて蒸発させた。メタノール(1)/DCM(19)を用いて、粗反応混合物をシリカゲルカラムで精製した。純粋な画分をTLCによって同定し、集め、蒸発させ、HPLCおよび質量分析によって分析した。
実施例4
PPAR調節因子8(SN8、表II)の合成
この実施例は、スキーム3に従う、PPAR調節因子8(SN8、表II)の合成を説明する。
本明細書中で、下記で言及される生物学的アッセイは、スピロ−ピペリジン環上に依然として存在するBoc−保護基を含む反応生成物で行った。
PPAR調節因子9(SN9、表II)の合成
この実施例は、スキーム3に従う、PPAR調節因子9(SN9、表II)の合成を説明する。
実施例6
PPAR調節因子11(SN11、表II)の合成
この実施例は、スキーム3に従う、PPAR調節因子11(SN11、表II)の合成を説明する。
実施例7
PPAR調節因子13(SN13、表II)の合成
この実施例は、スキーム3に従う、PPAR調節因子13(SN13、表II)の合成を説明する。
実施例8
PPAR調節因子19(SN19、表II)の合成
この実施例は、スキーム3に従う、PPAR調節因子19(SN19、表II)の合成を説明する。
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ネガティブモード):[M−H]−=427.2
実施例9
PPAR調節因子14(SN14、表II)の合成 この実施例は、スキーム3に従う、スキーム3に従う、PPAR調節因子14(SN14、表II)の合成を説明する。
PPAR調節因子15(SN15、表II)の合成
この実施例は、スキーム3に従う、PPAR調節因子15(SN15、表II)の合成を説明する。スキーム−2、実施例1の化合物2−12(100mg、0.31mmol)を、THF(5mL)中に溶解させ、触媒量のpTsOH(5mg)を室温で添加した。反応混合物を室温で8時間撹拌し続けた。2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンズアルデヒド(158mg、0.62mmol)を反応塊に添加し、もう1回触媒量のpTsOHを添加した。反応条件をさらに24時間維持した。反応の完了後に、乾燥したEt3Nを添加して、pH=7に調節した。真空下で溶媒を除去し、得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物15を得た。
PPAR調節因子23(SN23、表II)の合成
この実施例は、スキーム4に従う、PPAR調節因子23(SN23、表II)の合成を説明する。
アセトニドの脱メチル化 1.91mLの量のエタンチオール(25.83mmol)を、50mLのDMPUと混合した。51.7mmolの量のNaH(2.06gの、油中の60%分散)を添加し、混合物を30分間80℃に加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。7.5mLのDMPU中の1.5gのアセトニド(4.3mmol)の溶液を添加し、混合物を125℃で2時間撹拌した。粗混合物を氷水に注ぎ、2×50mLのDCMで抽出した。水相を2N HClで酸性化し、次いで、EtOAcで抽出し、最後に塩水で洗浄した。有機相を蒸発させて、1.6gのヒドロキシ−アセトニドを生じた。
実施例11
PPAR調節因子17(SN17、表II)の合成
この実施例は、スキーム4に従う、PPAR調節因子17(SN17、表II)の合成を説明する。
PPAR調節因子34(SN34、表II)の合成
この実施例は、PPAR調節因子34(SN34、表II)の合成を説明する。
PPAR調節因子25(SN25、表II)の合成
この実施例は、表IIのPPAR調節因子25の合成を説明する。
上述の化合物HPLC純度は79.2%であり、分取HPLCによってこれをさらに精製して、純粋な化合物(98%純度、15mg)を得た。
PPAR調節因子37(SN37、表II)の合成
この実施例は、スキーム5に従う、表IIのPPAR調節因子37の合成を説明する。
乾燥THF(100mL)中の14.34gのマグネシウムエトキシド(0.13モル)の懸濁液に、10.5gのマロン酸水素エチル1 5−2(0.08モル)を添加し、90分間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥THF(25mL)中の2−メトキシベンゾイルクロライド2(14.59g:0.085モル)の溶液を、反応温度が5℃を超えない速度で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、2日間放置した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、反応混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油として生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc:95:5)によって精製して、生成物(4.33g、25%収率)を生じた。生成物をスペクトルデータによって確認した。
温度が10℃を超えない速度で、冷却した、乾燥THF(15mL)中の水素化ホウ素リチウム(0.83g、0.038モル)の懸濁液に、冷却した、乾燥THF(25mL)中のアルキル化ケトエステル4 5−4(2.5g、0.0095モル)の溶液を添加した。撹拌を室温で4〜5時間継続し、反応の進行をTLCによってモニタリングした。2N HClの添加によって反応混合物をpH2に酸性化し、水を反応混合物に添加し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、ジオール5 5−7(2g、94%収率)のシスおよびトランス反応混合物を生じ、精製なしで次の工程に進んだ。HPLC:シス77.318%、反応時間20.244分、トランス:22.682%、反応時間22.337分(HPLC条件は、クロマトグラムに関して言及される)。
ジオール5−7(2g、0.009モル)、2,2−ジメチルプロパン(15mL、0.12モル)、触媒量のpTSA(10mg)の溶液を、室温で4〜5時間撹拌し、反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物をEt3Nで中和した。過剰なDMPを真空下で除去し、油状のシス−トランス混合物をカラムクロマトグラフィーによって分離して、6b 5−10(0.925g、収率40%)を得た。
永続的な青色が生じるまで、O3を−78℃で乾燥DCM(10mL)中のアセトニド5−10(0.93g、0.004モル)の溶液に通過させた。青色が消えるまで、反応混合物を0℃で撹拌した。DCM(5mL)中のTPP(1.1g、0.0043モル)の溶液を、無色の溶液に0℃で添加し、反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物の進行をTLCによってモニタリングした。溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド7(0.5g、収率54%)を生じた。
乾燥アセトニトリル(50mL)中の6−ブロモヘキセン酸(3g、0.0512モル)およびトリフェニルホスフィン4.8g、0.018モル)の溶液を20〜24時間還流し、過剰な溶媒を減圧下で除去して、無色の油を得て、これを乾燥ベンゼンで粉末状にし、乾燥ベンゼンおよびエーテルの連続(3回ずつ)で洗浄した。洗浄手順の間に、減圧下で乾燥する結晶化した物質から、白色の微結晶性粉末としてウィティッヒ塩が提供された(3.6g、55%収率)。
乾燥THF(5mL)中の水素化ナトリウムの溶液(60%、0.364g、0.0152モル)を、撹拌された、乾燥THF(10mL)中のウィティッヒ塩8 5−12(0.95g、0.002モル)の懸濁液に、0℃で、N2雰囲気下で添加した。混合物を30分間撹拌した。次いで、アルデヒド7 5−11の溶液(0.5g、0.0019モル)を添加した。反応を、撹拌しながら36時間継続させた。反応の完了後に、水を添加し、溶媒を減圧下で除去した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、5%HCLでpH2まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機性抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた油をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル−75:25)によって精製して、ウィティッヒ生成物9 5−13(0.2g、35%収率)を得た。
PPAR調節因子36(SN36、表II)の合成
この実施例は、表IIのPPAR調節因子36(2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジオキサン−5−イル−カルボン酸)(5−15)の合成(メトキシ基の脱保護)を説明する:
エタンチオール(0.13g、0.00203モル)を、0℃、N2雰囲気下で、撹拌された、DMPU(5mL)中の水素化ナトリウム(60%、1g、0.004167モル)の懸濁液に添加した。30分後に、DMPU中の化合物5−13(0.00055モル)の溶液を添加した。混合物を120℃で2〜3時間加熱し、冷却し、氷水に注ぎ、水性混合物をDCMで洗浄した。5%HClで水層をpH5まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機性抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた油をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル−75:25)によって精製して、ウィティッヒ生成物5−15(0.6g、66%収率)を得た。
PPAR調節因子35(SN35、表II)の合成
この実施例は、表IIのPPAR調節因子35([2,4,5−シス]−2−o−クロロフェニル−4−o−メトキシフェニル−1,3−ジオキサン5−イル)オクテン酸−(スキーム5の5−20)の合成を説明する。
PPAR調節因子38(SN38、表II)の合成
この実施例は、表IIのPPAR調節因子38([2,4,5,−シス]−2−o−クロロフェニル−4−o−メトキシフェニル−1,3−ジオキサン5−イル)オクタン酸(5−21)の合成を説明する:
5mLの乾燥酢酸エチル中のオレフィン化合物5−13(150mg、0.414mmol)の溶液に、10モル%の10%Pd−C(44mg)を注意深く添加した。反応混合物をH2雰囲気下で1.5〜2時間撹拌させた。反応が完了した後に、混合物をセライトおよびケーキ(Pd−C)を通してろ過し、乾燥酢酸エチル(2×5mL)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残りの液体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc:80:20)に供して、生成物5−21(SN38)(80mg、53.03%収率)を得た。
(実施例18)
この実施例は、表IIfのPPAR調節因子24([2,4,5−シス]−2−o−クロロフェニル−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン5−イル)オクテン酸(5−17)の合成を説明する。
実施例19
PPAR調節因子31(SN31、表II)の合成
この実施例は、表IIのPPAR調節因子31([2,4,5−シス]−2−o−クロロフェニル−4−o−ヒドロキシフェニル−1,3−ジオキサン5−イル)オクタン酸の合成を説明する。(5−19)
3mLの乾燥酢酸エチル中のオレフィン5−15(60mg、0.172mmol)の溶液に、10モル%(19mg、0.0172mmol)の10%Pd−Cを添加した。反応混合物をH2雰囲気下で8時間撹拌させた。反応が完了した後に、セライトおよびケーキ(Pd−C)を通して混合物をろ過し、乾燥酢酸エチル(2×5mL)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残りの液体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc:80:20)に供して、生成物5−18(40mg、66.29%収率)を得た。
スキーム6
PPAR調節因子32(SN32、表II)の合成
この実施例は、表IIのPPAR調節因子32の合成を説明する。
HPLC純度:92.48%(カラム:水 ノバパック3.9×300mm、移動相:70%CH3CN+30%酢酸アンモニウムバッファー、RT:2.472)。
HPLC純度:97.84%(カラム:水 ノバパック3.9×300mm、移動相:70%CH3CN+30%酢酸アンモニウムバッファー(0.05%AcOH、RT:7.428)。
PPARγトランス活性化アッセイ
細胞培養物、プラスミドおよびトランスフェクション
この実施例は、PPARγ調節活性を判定するためのトランス活性化アッセイの例である。
PPARδトランス活性化アッセイ
この実施例は、PPARδ調節活性を判定するためのトランス活性化アッセイを説明する。
PPARαトランス活性化アッセイ
この実施例は、PPARα調節活性を判定するためのトランス活性化アッセイを説明する。
RXRトランス活性化アッセイ
この実施例は、レチノイン酸X受容体トランス活性化アッセイを説明する。
脂肪細胞分化アッセイ
この実施例は、脂肪細胞分化を判定するためのアッセイを説明する。化合物を、それらが脂肪細胞分化を誘導するかどうかを調べるため、およびそれらが脂肪細胞分化を阻害するかどうかを調べるために、試験する。
MEFを、7.5%AmniomaxサプリメントC−100(Gibco)、7.5%ウシ胎仔血清(FBS)、2mMグルタミン、62.5μg/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを補充したAmnioMax基本培地(Gibco)(増殖培地)中で増殖させた。コンフルエンスで、MEFを、DMSO中に溶解させた1μMのデキサメタゾン(Sigma)0.5mMのイソブチルメチルキサンチン(Sigma)、5μg/mlのインスリン(Sigma)および10μMの試験化合物を添加した増殖培地中、またはDMSO単独の中で、分化に誘導した。続いて、培地に48時間ごとに、5μg/mlのインスリンおよびリガンドを補充した増殖培地またはDMSOを新たに供給した。
上述のように培養された細胞を、Oil Red染色のために使用する。PBS中でディッシュを洗浄し、細胞を3.7%パラホルムアルデヒド中で1時間固定し、(Hansenら1999年)に記載されているようにoil red Oで染色した。0.5gのOil Red O(Sigma)を100mlのイソプロパノール中に溶解させることによって、Oil Red O溶液ストック溶液を調製する。ストック溶液を水で希釈し(6:4)、続いてろ過することによって、Oil red O希釈標準溶液を調製する。
部分アゴニスト対完全アゴニストの同定
この実施例は、部分PPARアゴニストを判定するためのアッセイを説明し、これは医薬品として特に望ましい。
部分PPARγアゴニストリガンド置換アッセイ
以下のように、PPARγリガンド結合ポケットへの結合の分析のために、Invitrogen POLARSCREEN PPAR競合アッセイを用いて、部分PPARγアゴニストを同定するためのさらなるアッセイを行う。
1.20μLの2X試験化合物をキュベットに分注する
2.20μlの2XPPAR−LBD/Fluormone Green Complexを添加して混合する
3.暗黒中で2時間インキュベートする
4.蛍光偏光度を測定する
5.対照として、ロシグリタゾン(アバンディア)を使用する
AVANDIAと比較したDPDでの結果を図6に示す。
グルコース取り込みアッセイ
この実施例は、PPARγアゴニストとして同定された化合物が、PPARγアゴニストに期待される、細胞アッセイにおける生理学的効果、特にグルコース取り込みに対する効果も生じることを説明する。グルコース取り込みアッセイは、インスリン抵抗性の治療のための化合物の適合性を確立するために重要である。
トロンボキサン受容体活性
この実施例は、物質1の両方の鏡像異性体がPPARアゴニスト活性を有するが、一方のみがトロンボキサン受容体アンタゴニストとして作用することを実証する。
カラム:250×4.6mm Chiralpak AD−H5 □m
移動相:80/20/0.1 n−ヘプタン/エタノール/トリフルオロ酢酸
流速:1ml/分
検出:230nmでのUV
温度:25C
試料を80/20 n−ヘプタン/エタノール中に溶解させた。
癌細胞増殖の阻害
この実施例は、癌細胞の増殖に対するDPDの抗増殖性効果を実証し、癌の治療のための、本明細書中に記載されている類似体の有用性を説明する。
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